Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Follikulärt lymfom

9.1

Bakgrund och orsaker

Follikulärt lymfom är det vanligaste indolenta nodala lymfomet, och utgör omkring 15 % av alla lymfom. Den högsta incidensen finns i Nordamerika och Västeuropa (Harris et al., 2008). I Sverige insjuknar ungefär 250 nya patienter varje år (Junlen et al., 2015). Sjukdomen är ovanligare i övriga delar av världen och i Nordamerika drabbas vita dubbelt så ofta som svarta eller asiatiska amerikaner (Morton et al., 2006). I Sverige är medianåldern vid diagnos 65 år men patienter i alla åldrar insjuknar (Junlen et al., 2015). Till skillnad från övriga lymfom drabbar follikulärt lymfom lika ofta kvinnor som män (Junlen et al., 2015; Nabhan et al., 2014). 

Sjukdomen stadieindelas liksom de flesta andra lymfom i enlighet med det system som föreslogs vid Ann Arbor-konferensen 1971 (Carbone et al., 1971). Vid diagnos uppvisar majoriteten både perifert och centralt lymfkörtelengagemang och ungefär två tredjedelar Ann Arbor stadium III eller IV ("A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project," 1997; Junlen et al., 2015). Benmärgsengagemang vid diagnos ses hos ungefär 40 procent av patienterna ("A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project," 1997; Wahlin, Yri, et al., 2012). I sällsynta fall finns follikulärt lymfom primärt i extranodal vävnad såsom hud, tolvfingertarm, äggstockar, bröst och testiklar (Harris et al., 2008). 

Eftersom indolent follikulärt lymfom (WHO-grad 1, 2 och 3A) anses obotligt (Harris et al., 2008), behandlas patienter med spridd sjukdom endast om sjukdomen ger symtom eller växer. Sjukdomen är nyckfull och karaktäriseras av goda behandlingssvar och upprepade återfall, samtidigt som vissa patienter aldrig behöver behandlas. Den individuella överlevnaden efter diagnos är mycket varierande: från mindre än ett år till mer än 40 år. Emellertid har den genomsnittliga överlevnaden kraftigt förbättrats sedan rituximab infördes i primärbehandlingen. 

Under 1990-talet var medianöverlevnadstiden nio år efter diagnos (Johnson et al., 1995). I dag går inte medianöverlevnadstid att beräkna, men sedan 2003 är tioårsöverlevnaden respektive den relativa tioårsöverlevnaden för svenska patienter följande:

  • yngre än 50 år: 90 % och 92 % 
  • 50–59 år: 78 % och 83 %
  • 60–69 år: 68 % och 78 %
  • 70 år och äldre: 32 % och 64 % 
  • Totalt: 59 % och 76 % (Junlen et al., 2015). 

Liksom vid övriga lymfom ses en ökad risk för follikulärt lymfom hos människor med autoimmuna sjukdomar, nära släktskap till andra lymfompatienter och lösningsmedelsutsatta yrken (Ekstrom Smedby et al., 2008; Linet et al., 2014). I motsats till de flesta andra lymfom uppvisar rökare något ökad risk (Morton, Hartge, et al., 2005). Patienter med follikulärt lymfom har också högre risk att utveckla andra cancerformer (Morton et al., 2010). Ingen av dessa statistiska associationer har praktisk klinisk betydelse, men rökare anmodas till rökstopp. Immunsuppression p.g.a. HIV eller njurtransplantation ökar inte risken för follikulärt lymfom (Vajdic et al., 2010).

En kromosomal translokation i en pre-B-cell i benmärgen förmodas vara det första steget i utvecklingen mot follikulärt lymfom: translokation t(14;18)(q32;q21) innebär överuttryck av det anti-apoptotiska proteinet BCL 2 vilket skyddar cellen mot apoptos (Bentley et al., 2005). Denna premaligna cell utvecklas normalt och migrerar till ett germinalcentrum (follikelcentrum) i en lymfkörtel. Bara var fjärde normal B-cell överlever antigensselektionen i germinalcentrumet, men cellen med t(14;18) svarar sämre på apoptossignaler, vilket innebär en långsam ackumulering av långlivade t(14;18)+ B-celler (de Jong, 2005). Ett fåtal B-celler med t(14;18) kan påvisas hos mer än hälften av alla friska vuxna (Dolken et al., 2008). Den premaligna cellens elakartade omvandling till ett manifest follikulärt lymfom sker således ytterst sällan (och förmodas kunna inträffa årtionden efter uppkomsten av den premaligna cellen) och äger rum i germinalcentrumet, varvid en t(14;18)+ B-cell förvärvar ytterligare karyotypi- eller punktmutationer (Bende et al., 2007; de Jong, 2005; Hoglund et al., 2004). Den follikulära lymfomcellen behåller flera egenskaper från den normala germinalcentrum-B-cellen, såsom class switch och somatisk hypermutering (Bahler et al., 1992; Bende et al., 2007) samt fortsatt kommunikation och beroende av närliggande T-celler och follikulära dendritiska celler (FDC) (Scott et al., 2014). 

9.2

Kliniska prognosfaktorer

Rekommendation

Både FLIPI och FLIPI-2 bör noteras vid diagnos och vid återfall.

9.2.1

FLIPI

Follicular Lympoma International Prognostic Index (FLIPI) från 2004 identifierade ett antal oberoende kliniska variabler som förutsade överlevnaden hos patienter med follikulärt lymfom. Indexet grundar sig på patienter som insjuknat mellan 1985 och 1992 (Solal-Celigny et al., 2004).

Fem ogynnsamma faktorer valdes ut:

  1. Ålder > 60 år
  2. Stadium III–IV
  3. Hb < 120 g/L
  4. Antal engagerade lymfkörtelstationer > 4
  5. LD > övre referensområdesgränsen


Lymfkörtelstationerna beskrivs i figuren nedan.

FLIPI delade upp populationen i tre lika stora grupper med stor skillnad i tioårsöverlevnad: lågrisk (0–1 faktorer) 71 %, mellanrisk (2 faktorer) 51 % och högrisk (3–5 faktorer) 36 % (Solal-Celigny et al., 2004). Det har visat sig att FLIPI även fungerar väl när det använts efter introduktionen av rituximab samt vid återfall (Buske et al., 2006).

FLIPI utgick från överlevnad hos patienter med follikulärt lymfom som insjuknat långt före introduktionen av rituximab och där vissa tillämpliga mått, t.ex. β2-mikroglobulin och storleken på den största enskilda tumörmanifestationen, valdes bort, delvis för att underlag saknades på för många patienter.

Lymfkörtelstationer enligt FLIPI

Lymfkörtelstationer enligt FLIPI. Som exempel är pre-aurikulära och supraklavikulära lymfkörtlar på samma sida inom samma station. Armvecken och knävecken utgör separata lymfkörtelstationer vilket inte framgår av bilden, men av texten längst ned. Vid bilateralt engagemang av lymfknutor så räknas detta som två stationer.

9.2.2

FLIPI-2

En ny prognostisk utvärdering på rituximabbehandlade patienter utmynnade i FLIPI-2 (Federico et al., 2009), som innefattade följande fem negativa variabler med progressionsfri överlevnad (PFS) som utvärderingsmått:

  1. Ålder > 60 år
  2. Benmärgsengagemang
  3. Hb < 120 g/L
  4. Längsta diametern på största tumörmanifestationen > 6 cm
  5. β2-mikroglobulin > övre referensområdesgränsen


Det urspungliga FLIPI används i mycket större omfattning än FLIPI-2 även om jämförelser visat att FLIPI-2 är väl så bra för förutsäga både PFS och total överlevnad (Federico et al., 2009). FLIPI-2 torde dessutom vara lättare att använda för dagligt kliniskt bruk eftersom det använder ett enda röntgenmått i stället för antal engagerade lymfkörtelstationer (Press et al., 2013).

9.2.3

Övrigt prognostiskt

Patienter som uppvisar komplett remission (CR) har längre PFS än de som enbart går i partiell remission (PR) (Solal-Celigny et al., 2010).

Ett arbete som jämför FLIPI och FLIPI-2 lyfter fram att LD och β2‑mikroglobulin låter sig användas i en mycket enkel modell med förekomst av 0, 1 eller 2 av dessa värden ovan referensområdesgränsen. β2‑mikroglobulin tillverkas i alla kärnförande celler och stabiliserar den tertiära strukturen i MHC klass I-molekylen och har därmed en central immunologisk roll. β2‑mikroglobulin spelar även en roll för maligna cellers överlevnad och proliferation. Tillsats av antikroppar mot β2-mikroglobulin kan framkalla apoptos i flera olika typer av lymfom (Nomura et al., 2014), vilket gör molekylens relevans i FLIPI2 mera rimlig.

POD24 (progression of disease inom 24 månader efter primärbehandling) verkar vara en valid surrogatmarkör för långtidsöverlevnad (både OS och PFS), både efter R-kemo och R, ((Casulo et al., 2019; Lockmer et al., 2018)) men är formellt ingen prognosfaktor.

9.2.4

Prognosfaktorer som inte är i bruk

Behandlingsutfall efter cytostatikabehandling mätt med PET/CT har rapporterats vara en bättre prognostisk markör än enbart CT för PFS och överlevnad (Trotman et al., 2011).

Lägre nivåer av vitamin D har sammankopplats med sämre överlevnad vid aggressiva lymfom (Drake et al., 2010). Även vid follikulärt lymfom har ett sådant samband visats. I en studie på såväl franska som amerikanska patienter var vitamin D lika starkt förknippat med behandlingsutfallet som någon av faktorerna i FLIPI (Kelly et al., 2015).

Många prognostiska biomarkörer härrör från icke-maligna celler i immunsystemet. Den omedelbara föregångaren till follikulärt lymfom är en germinalcentrum-B-cell (follikelcenter-B cell). Lymfomcellen behåller vissa av den premaligna cellens normala egenskaper, t.ex. en germinalcentrum-B-cellsfenotyp (CD10, CD20, CD79a, CD19 eller CD23 men inte CD5) samt ett kvarvarande beroende av den immunologiska mikromiljön. Både germinalcentrum-B-celler och follikulärt lymfom-cellers överlevnad gynnas av monocyter, follikulära hjälpar-T-celler (Schmitter et al., 1997; Umetsu et al., 1990) och mesenkymala celler, särskilt follikulära dendritiska celler (Lindhout et al., 1993; Petrasch et al., 1992). Lymfomcellerna motverkas av cytotoxiska T-celler (Ame-Thomas et al., 2007) via olika signalvägar, t.ex. CD40-ligand, IL-4, IFN-γ och IL-15 (Ame-Thomas et al., 2007; Epron et al., 2012; Pangault et al., 2010). 

Vid analys av tumörvävnad har flera av dessa immunceller associerats med prognos. God prognos korrelerar med ett högt antal cytotoxiska (Wahlin et al., 2010; Wahlin et al., 2007), FOXP3-positiva (Carreras et al., 2006; Lee et al., 2006; Wahlin et al., 2010) och PD 1 positiva (Carreras et al., 2009; Wahlin et al., 2010) T-celler i mikromiljön. Sämre prognos korrelerar med högre antal makrofager (Farinha et al., 2005; Wahlin et al., 2010) och hjälpar-T-celler (Glas et al., 2007; Wahlin et al., 2010). Dessa studier har gjorts med olika metoder och på patienter med olika behandling varför de inte kan utgöra underlag för behandlings¬rekommendationer, i synnerhet som de flesta vävnadsproverna kom från tiden före rituximab. Dessutom är det uppenbart att det är det follikulära lymfomet självt som driver sin mikromiljö (Wahlin, Sander, et al., 2012). Ett exempel på detta är TNFRSF14, en gen som ofta är muterad i lymfomcellerna (18 46 %) och en ogynnsam prognostisk faktor. Den kodar för ett transmembranprotein som både kan inhibera och stimulera T-celler (Kridel et al., 2012), vilket ger en inblick i sjukdomens behov av och förmåga att manipulera sin mikromiljö.

Hos patienter som behandlas med monoklonala antikroppar har man inte sett att överlevnaden påverkas av mikromiljöns makrofager (Canioni et al., 2008) eller T-celler (Wahlin et al., 2011). Således kan man anta att de ovanstående immuncellerna kan påverka tiden från sjukdomsuppkomst till behandlingsbehov, men att de har liten prediktiv betydelse vid modern terapi. Det finns också vissa tecken på att egenskaper i patientens normala immunsystem, utanför mikromiljön, har betydelse vid rituximabinnehållande behandling. Efter rituximab finns ett samband mellan bättre sjukdomsfri överlevnad och höga blodnivåer av lymfocyter (Behl et al., 2007) liksom av cytotoxiska T- och hjälpar-T-celler (Wahlin et al., 2011), och samtidigt ett samband mellan sämre sjukdomsfri överlevnad och höga nivåer av IL-2R och cytokinerna, IL 1RA, IL-12 och CXCL9 (Mir et al., 2015). 

Det är osäkert huruvida medfödda polymorfismer i gener för Fc-receptorer (med vilka immunceller hittar rituximab som bundits vid CD20-positiva celler) har prognostisk betydelse vid rituximabbehandling (Ghesquieres et al., 2012; Persky et al., 2012). I de nordiska rituximab-interferon-prövningarna korrelerade högre grad av follikulärt lymfom (i skalan 1, 2 och 3A) till bättre behandlingssvar och sjukdomsfri överlevnad (Wahlin et al., 2014).

Det enskilt största hotet mot patientens liv och hälsa är transformation till aggressivt B cellslymfom, vilket drabbar cirka 20–30 % av patienterna under de första tio åren (årlig risk 2 3 %) (Al-Tourah et al., 2008; Ban-Hoefen et al., 2013; Link et al., 2013; Montoto et al., 2007; Villa et al., 2013). Det finns inga etablerade prediktorer för transformation. Risken har rapporterats öka med högt stadium (Al-Tourah et al., 2008; Montoto et al., 2007), LD (Montoto et al., 2007), FLIPI (Montoto et al., 2007), ålder (Montoto et al., 2007), bulkig och extranodal sjukdom (Conconi et al., 2012) och vaksam expektans (Link et al., 2013; Montoto et al., 2007). I en annan studie rapporterades dock att vaksam expektans minskade risken för transformation (Conconi et al., 2012). I ytterligare en annan studie minskades risken av tidig behandling med singel-rituximab (Link et al., 2013). 

Ett flertal subsignaturer i NF-kB pathway har associerats till transformation (Brodtkorb et al., 2014), liksom olika T celler (Farinha et al., 2010; Glas et al., 2007) samt förlust av FDC-nätverk (Shiozawa et al., 2003) i den immunologiska mikromiljön. Potentiella biomarkörer identifieras hela tiden (Lossos et al., 2011). Translokation av MYC liksom mutationer i TP53 och BCL-2 är starkt kopplade till transformation per se, och i de fall då dessa genetiska skador föreligger redan före transformationen uppfattas de som starkt prognostiskt negativa (Aukema et al., 2011; Christie et al., 2008; Correia et al., 2015; Davies et al., 2007; Lo Coco et al., 1993; O'Shea et al., 2008).

9.3

Speciella former

9.3.1

Primärt kutant follikelcenterlymfom

Detta lymfom, som också har de äldre benämningarna ”Crostis lymfom” och ”dorsalt retikulohistiocytom”, är ett B-cellslymfom med neoplastiska folliklar som oftast presenterar sig som ljusröda tumörer utan sår, på skalpen och ryggsidan av bålen. Även om primärt kutant follikelcenterlymfom är det vanligaste primärt kutana B-cellslymfomet är det betydligt mer sällsynt än follikulärt lymfom. Sjukdomen är en egen entitet och sorterar inte under follikulärt lymfom enligt WHO (Willemze et al., 2008).

Follikulära lymfom kan också sitta enbart i huden och man bör skilja dessa (liksom diffust storcelligt B-cellslymfom av bentyp) från primärt kutana follikelcenterlymfom. Förutom den kliniska bilden särskiljer sig primärt kutana follikelcenterlymfom genom att de immunhistokemiskt oftast är BCL‑2-negativa.
För utredning och behandling se nationellt vårdprogram för hudlymfom.

9.3.2

Primärt duodenalt follikulärt lymfom

Liksom andra follikulära lymfom är duodenalt follikulärt lymfom positivt för BCL-2 och t(14;18) (Schmatz et al., 2011). Mikroskopiskt finns inga stora olikheter jämfört med andra follikulära lymfom, och det klassas inte som en egen entitet av WHO. Tillståndet är sällsynt och den kliniska erfarenheten av det är störst i länder med gastroskopiska screening-program för ventrikelcancer (således är ungefär 50 % av alla rapporterade fall japanska). Det talar för att primärt duodenalt follikulärt lymfom är ytterst stillsamt (endast 15 % av patienterna har symtom vid diagnos i Japan) (Yamamoto et al., 2010). I andra länder där gastroskopi utförts på annan indikation är självklart andelen symtomatiska patienter betydligt högre (78 %) (Yamamoto et al., 2010). 

Primärt duodenalt follikulärt lymfom är nästan alltid (93 %) begränsat till tarmslemhinnan. Dödligheten och fallen av progression i primärt duodenalt follikulärt lymfom är ytterst ringa. Man har aldrig lyckats påvisa någon överlevnadsvinst med att behandla lokaliserad sjukdom (varken med cytostatika, antikroppar eller lokal strålning), även om sjukdomen svarar på samma behandling som ges vid follikulärt lymfom (Damaj et al., 2003; Schmatz et al., 2011; Yamamoto et al., 2010). Rekommendationen är därför vaksam exspektans; sjukdomen bör endast behandlas om den ger symtom eller tydligt progredierar. 

En mindre andel av patienterna med primärt duodenalt follikulärt lymfom uppvisar en klinisk bild som vid övriga follikulära lymfom, med progression, återfallsbenägenhet och transformation.

9.3.3

Follikulärt lymfom in situ (intrafollikulär neoplasi)

Förstadier till follikulärt lymfom finns beskrivna, då man i vävnad funnit en enstaka follikel med follikulärt lymfom men inget lymfom i det övriga preparatet. Om lymfomutredningen är negativ (radiologi och benmärg) krävs ingen ytterligare åtgärd.

9.3.4

Follikulärt lymfom grad 3B

Follikulärt lymfom grad 3B definieras av solida centroblastförband (> 15 intrafollikulära centroblaster i sjok utan mellanliggande centrocyter). Det är ett aggressivt men botbart B‑cellslymfom och handläggs som ett aggressivt B‑cellslymfom, inte som en indolent sjukdom (Wahlin, Yri, et al., 2012).

9.4

Primärbehandling

För utformning av enskilda regimer hänvisas till nationella regimbiblioteket.

Överväg om det finns någon klinisk prövning för patienten.

9.4.1

Behandlingsindikationer

Rekommendation

Förekomst av någon behandlingsindikation enligt nedan bör indicera behandling. Om man ändå väljer exspektans bör patienten följas mycket tätt. Organpåverkan är en absolut behandlingsindikation som kräver prompt åtgärd. Vid övriga indikationer finns ett visst tidsmässigt utrymme för terapistart.

Behandlingsindikationer:

  • Symtomgivande sjukdom
  • Cytopeni(er)
  • Leukemiserat lymfom
  • Massiv eller symtomgivande splenomegali
  • Annan organpåverkan
  • Bulkig sjukdom (> 6 cm enligt FLIPI-2) eller stor sjukdomsbörda
  • Kontinuerlig eller snabb progress

I litteraturen finns flera publicerade kriterier för behandling. De mest använda kommer från Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaire (GELF-kriterierna).

GELF-kriterierna anger följande behandlingsindikationer för follikulära lymfom:

  • bulk > 7 cm
  • ≥3 engagerade lymfkörtelstationer med vardera lymfkörtelförstoring om ≥ 3 cm
  • förekomst av B-symtom
  • betydande mjältförstoring eller cytopenier i blodet (LPK < 1.0/nl eller trombocyter < 100/nl)
  • pleuravätska eller ascites
  • leukemiserat lymfom > 5/nl
  • lymfomorsakat försämrat WHO-status ≥ 1 (Brice et al., 1997).
9.4.2

Lokaliserad sjukdom (stadium I och begränsat stadium II)

Rekommendation

Strålbehandling, 24 Gy (2 Gy x 12 fraktioner) (++++).

För patienter med lokaliserad sjukdom, traditionellt stadium I och II som kan inkluderas i ett strålfält, ges strålbehandling i botande syfte. En randomiserad studie har visat att 24 Gy (2 Gy x 12)) är lika verksamt som 40 Gy (2 Gy x 20) avseende behandlingssvar och progress inom behandlingsområdet. (Lowry et al., 2012). Eftersom follikulärt lymfom kan vara ytterst strålkänsligt har även 24 Gy (2 Gy x 12) jämförts med 4 Gy (2 Gy x 2). Lågdos strålbehandling (2 Gy x 2) är en effektiv behandling, men den högre stråldosen gav bättre lokal kontroll och en längre remission varför denna dosen bör användas vid lokaliserad sjukdom. Som palliation är dock 2 Gy x 2 en utmärkt och enkel behandling som också kan upprepas. (Hoskin et al., 2014).

Exspektans kan inte rekommenderas, då en retrospektiv amerikansk studie visat bättre överlevnad hos strålbehandlade patienter (Pugh et al., 2010). Man räknar med att ungefär hälften av patienterna med begränsad sjukdom botas med lokal strålningbehandling. (Jacobson et al., 2012). Det finns dock en studie som kan motivera användandet av vaksam exspektans när det är indicerat, t.ex. vid graviditet. Den visade goda resultat av enbart kirurgi för patienter med stadium I. Notera att PET/CT bör göras för att verifiera att det verkligen rör sig om begränsad utbredning innan man beslutar om strålning.

Om strålbehandling: Eftersom strålbehandlingen ges som enda behandling och inte i kombination med cytostatika kan man överväga en något större clinical target volume (CTV) för att även täcka in eventuell mikroskopisk sjukdom. Detta innebär att även normalstora körtlar i närheten av gross tumor volume (GTV) inkluderas i CTV.

9.4.3

Spridd sjukdom (II–IV) utan behandlingsindikation

Rekommendation

Vaksam exspektans (++++).

Vaksam exspektans innebär regelbundna kliniska kontroller av patienten samt att patienten hör av sig om symtom uppstår.

I litteraturen finns inget som tyder på att patienter som saknar behandlingsindikation skulle ha en överlevnadsvinst av tidig behandlingsstart. Alltså kan man med fördel avvakta med behandling tills en behandlingsindikation uppträder. Det finns randomiserade studier både före (Ardeshna et al., 2003) och efter (Ardeshna et al., 2014) införandet av rituximab som inte visar någon överlevnadsfördel av att behandla asymtomatiska patienter med spridd sjukdom. En av studierna visade dessutom att 40 % av alla patienter över 70 år som vid diagnos saknade behandlingsindikation aldrig behövde någon behandling utan att de dog av andra orsaker än sitt lymfom. Spontan remission ses också hos upp till 20 % av patienterna som följs med vaksam exspektans (Horning et al., 1984).

9.4.4

Primärbehandling av spridd sjukdom med behandlingsindikation

Rekommendation

  • Singel-rituximab, 4 veckovisa infusioner och vid behandlingssvar (minor response eller bättre) ytterligare 4 infusioner, 12 veckor efter start (+++) eller
  • R-bendamustin x 6 (++++) eller
  • R-CHOP-21 x 6 (++++), följt av rituximabunderhåll varannan månad i 12 doser (+++)
  • Vid aggressiv klinik eller organpåverkan som kräver prompt tumörreduktion bör R-kemo ges (R-bendamustin eller R-CHOP).
  • Stamcellsskörd kan övervägas i första remission för yngre patienter med högrisk FLIPI.

Trots att det finns flera väl genomförda randomiserade studier för tidigare obehandlade patienter med behandlingsindikation råder det ingen samsyn om förstahandsvalet.

I Sverige ges ofta behandling med enbart rituximab, i syfte att helt undvika cytostatika. I en nordisk studie var 33 % av patienterna fortfarande i remission efter i median fem års uppföljning; för patienter som uppvisade gott behandlingssvar redan efter 4 infusioner var siffran 42 % (Kimby et al., 2015). Liknande goda resultat efter singel-rituximab har publicerats av den schweiziska SAKK-gruppen (Martinelli et al., 2010). Ungefär 70 % av patienterna uppvisar minst partiell remission (PR) efter singel-rituximab. En samlad uppföljning efter 10 år av patienter som initialt fått antikroppar utan cytostatika visade en jämförbar överlevnad med PRIMA-studien och 38 % av patienter med follikulärt lymfom hade ännu inte fått någon kemoterapi (Lockmer et al., 2018).

För patienter som inte svarar på singel-rituximab kan man invänta ett sent svar (se också rituximab-refraktäritet, nedan).

R-bendamustin ger en kort total behandlingstid. I en randomiserad studie med R-bendamustin utan underhållsbehandling med rituximab hade patienterna efter en mediantid på drygt sju års ännu inte nått snittiden till nästa behandling. R-bendamustin var överlägset R-CHOP i en studie (Rummel et al., 2013) och likvärdigt i en annan (Flinn et al., 2014). R-bendamustin har annan toxicitet än R-CHOP (ej håravfall, mindre hjärttoxicitet men oftare djupare benmärgsstamcellsskada). Standarddosen för Bendamustin är 90 mg/m2 dagligen i två dagar men kan till sköra patienter reduceras till 70 mg/m2.

R-CHOP är överlägset CHOP utan rituximab (Hiddemann et al., 2005). Progressionsfri överlevnad (PFS) kan förlängas efter behandling med R-CHOP genom underhållsbehandling med rituximab varannan månad. Median PFS är 10,5 år hos de som fick underhållsbehandling och 4,1 år hos dem som inte fick det. Rituximab-underhåll kan således ges efter R-CHOP även om ingen skillnad i totalöverlevnad ses (80 % efter 10 år i båda armarna) (Salles et al., 2017).

Det finns ingen evidens för att ge rituximab-underhåll efter R-bendamustin.

Efter singel-rituximab är återbehandling med rituximab vid tidigt återfall lika framgångsrik som underhållsbehandling med rituximab, varför underhållsbehandling inte rekommenderas i dessa fall (Kahl et al., 2014).

Vid aggressivare klinik eller organpåverkan som kräver snabb tumörreduktion är singel-rituximab tveksamt. I stället rekommenderas R-bendamustin eftersom man därmed sparar antracyklinutrymmet för behandling vid en eventuell framtida transformation. Hos patienter med sjukdom som ter sig kliniskt aggressiv bör transformation misstänkas. Här kan PET/CT ge vägledning för biopsi (Noy et al., 2009). Vid misstanke om transformation som inte kan verifieras rekommenderas R-CHOP. Lenalidomid kombinerat med rituximab (R2) har visat sig ha bättre PFS än enbart rituximab i bl a en nordisk-schweizisk studie ((Zucca et al., 2019)) och i RELEVANCE-studien ((Morschhauser et al., 2018)) verkade R2 i en annan dosering likvärdigt med R-CHOP och R-Benda. Dock har R2 inte givit bättre OS än R eller R-kemo. 

R-CVP rekommenderas inte, eftersom studier där patienter får R-CVP visar sämre progressionsfri och allmän överlevnad än studier där patienter får singel-rituximab (Kimby et al., 2015; Marcus et al., 2005; Martinelli et al., 2010), även om direkta jämförelser saknas.

Gallium-studien (Hiddemann et al., 2018; Vidal et al., 2009) visade bättre PFS för obinutuzumab-kemo än R-kemo (kemoterapi var bendamustin, CHOP eller CVP) följt av 2 års underhållsbehandling med respektive antikropp. I studien framkom oväntade problem med fatal toxicitet, särskilt infektioner, under underhållsfasen, i synnerhet hos patienter som erhållit bendamustin. Därför rekommenderas fortfarande inte antikroppsbehandling efter bendamustin. Studien visade ingen skillnad mellan antikropparna i totalöverlevnad eller respons efter induktionsbehandling. Därför rekommenderas i dagsläget rituximab som CD20-antikropp i primärbehandling.

Metabolt CR vid PET efter R-kemo är en stark prediktor för längre PFS, varför patienter som ej uppvisar metabolt CR efter R-kemo eventuellt kan bli föremål för ytterligare behandling. Ny biopsi kan övervägas (Trotman et al., 2014). 

Patienter med endast PR (eller ej metabol CR enligt PET) efter R-kemo kan bli föremål för ytterligare behandling.

9.5

Återfall/progress

Ett återfall bör verifieras med ny biopsi för att utesluta transformation till aggressivt lymfom. Biopsin bör tas från den snabbast växande körteln. Ny stadieindelning ska göras. Asymtomatiska återfall kan följas med vaksam exspektans. Överväg om det finn någon klinisk prövning för patienten.

9.5.1

Lokalt symtomgivande återfall/progress

Rekommendation

Strålbehandling, 4 Gy (2 Gy x 2 fraktioner), alternativt 24 Gy (2 Gy x 12 fraktioner).

Vid lokaliserade, symtomgivande återfall har strålbehandling goda resultat (Haas et al., 2003). Även vid generellt återfall men endast en eller få symtomgivande lokal/-er, kan strålbehandling väljas, då oftast i den låga doseringen.

9.5.2

Behandlingskrävande återfall/progress inom 2 år efter rituximab utan cytostatika

9.5.2.1

Tidigt återfall, inom 2 år efter primärt singel-rituximab

Rekommendation

  • CD20ak-bendamustin x 6 (++)
  • CD20ak-CHOP-21 x 6 (++)
  • CD20ak-lenalidomid (+++)
  • Om god respons efter CD20ak-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++).
  • Om tillväxten/återfallet kommer inom 6 månader efter avslutad primär singel-rituximab föreligger rituximab-refraktäritet (se 9.7) och obinutzumab bör ges istället för rituximab enligt 9.5.4 (dock är autolog SCT ej indicerad för tidiga recidiv efter singel-rituximab).

R-bendamustin rekommenderas i första hand, härlett från Rummels studie vid primärbehandling (Rummel et al., 2013). Det saknas data för rituximab-underhåll efter bendamustin i återfallssituationen.

Efter R-CHOP bör underhållsbehandling med rituximab ges (van Oers et al., 2010). Randomiserade studier har visat bättre progressionsfri överlevnad efter tillägg av R-underhåll. I en meta-analys har man också sett en överlevnadsvinst (Vidal et al., 2009), något som efter 10 år ej ännu setts i den randomiserade PRIMA-studien. Den regim som rekommenderas för rituximab-underhåll efter återfallsbehandling är en dos var 3:e månad i 2 år (8 doser). Observera att regimen skiljer sig från rituximab-underhåll efter primärbehandling där rekommendationen är behandling varannan månad (12 doser).

AUGMENT-studien ((Leonard et al., 2019)) har god PFS och OS för rituximab-lenalidomid i recidivsituationen. För dosering hänvisas till publikationen.

Om återfallet kommer inom 6 månader efter avslutad primär- eller underhållsbehandling betraktas sjukdomen som rituximab-refraktär, och obinutuzumab skall då användas istället för rituximab (se 9.7).

9.5.3

Behandlingskrävande återfall/progress mer än 2 år efter rituximab utan cytostatika

9.5.3.1

Utan aggressiv klinik

Rekommendation

Rituximab-lenalidomid (++++)

Singel-rituximab (+)

R-bendamustin (++)

AUGMENT-studien ((Leonard et al., 2019)) har visat bättre PFS och OS för rituximab-lenalidomid (R2) än rituximab, vilket innebär att R2 enligt AUGMENT rekommenderas i första hand, särskilt om recidivet kommer tidigare snarare än sent; i samma situation kan även R-bendamustin övervägas. En betydande andel patienter med follikulära lymfom får mycket långa remissioner efter singel-rituximab-behandling. Denna behandling kan då upprepas enligt samma regim som vid primärbehandlingen.

9.5.3.2

Med aggressiv klinik

Rekommendation

R-bendamustin x 6 (++)

alternativt R-CHOP-21 x 6 (++)

Om god respons efter R-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++)

Rituximab-lenalidomid (++++)

För kommentarer se 9.5.2.1.

9.5.4

Behandlingskrävande återfall/progress inom 2 år efter första linjens R-kemo

Rekommendation

  • CD20ak-CHOP-21 om R-bendamustin i första linjen
  • CD20ak-bendamustin om R-CHOP i första linjen (+++)
  • CD20ak-lenalidomid (++++)
  • Vid metabol CR, autolog SCT till biologiskt kapabla patienter (++), övriga patienter med minst PR bör få CD20ak-underhållsbehandling i 2 år (++++), dock finns inte data för R‑underhåll efter R-bendamustin.
  • Om sjukdomen är CD20+ men rituximab-refraktär (se separat rubrik 9.7) bör CD20ak vara obinutuzumab, övriga patienter rituximab.
  • Transformation bör uteslutas med ny biopsi, särskilt vid progress < 6 månader efter avslutad primär R-kemo.

Obinutuzumab i kombination med bendamustin till rituximab-refraktära har visat överlevnadsvinst jämfört med enbart bendamustin (Sehn et al., 2016), och härlett från denna studie rekommenderas därför också tillägg av obinutuzumab till CHOP. AUGMENT-studien ((Leonard et al., 2019)) har visat god OS och PFS med lenalidomid-tillägg till antikropp. Särskilt för äldre kan därför CD20ak och lenalidomid rekommenderas vid tidig svikt på R-kemo.

Ny biopsi, för att verifiera viabel tumör eller transformation, är särskilt viktig vid progression under eller strax efter R-kemo, vid dåligt metabolt svar (PET/CT) eller ej uppnådd PR (CT) efter första linjens R-kemo.

Underhållsbehandlingen ges i 2 år, var 3:e månad med rituximab eller varannan månad med obinutuzumab (Sehn et al., 2016; van Oers et al., 2010). I återfallssituationen ges underhållsbehandling också efter obinutuzumab-bendamustin eftersom dessa patienter med recidiverande sjukdom har dokumenterad överlevnadsvinst med underhåll med obinutuzumab (Sehn et al., 2016). R-bendamustin med efterföljande R-underhåll är en extrapolering från GADOLIN ((Sehn et al., 2016)) samt EORTC ((van Oers et al., 2010)) och R-underhåll efter R-Bendamustin har sålunda sämre evidens.

För diskussion angående autolog SCT, se kapitel 18.

9.5.5

Behandlingskrävande återfall/progress mer än 2 år efter första linjens R-kemo

Rekommendation

  • Vid stillsam klinik och låg FLIPI kan singel-rituximab övervägas.
  • CD20ak-CHOP-21 om R-bendamustin i första linjen
  • CD20ak-bendamustin om R-CHOP i första linjen (+++)
  • CD20ak-lenalidomid (++++)
  • Hos patienter med respons, CD20ak-underhållsbehandling i 2 år (++++), dock finns inte data för R-underhåll efter R-bendamustin.
  • Om sjukdomen är CD20+ men rituximab-refraktär (se separat rubrik 9.7) bör CD20ak vara obinutuzumab, övriga patienter kan ges rituximab.
  • Ny biopsi rekommenderas.
  • Överväg stamcellsskörd om remission uppnås.
  • Autolog SCT kan övervägas för patienter med aggressiv klinik som uppnår metabol remission.
9.6

Behandling vid upprepade återfall och palliation

Överväg om det finns lämplig klinisk prövning.

Singel-rituximab kan övervägas vid stillsam klinik.

Extern strålbehandling mot symtomgivande lokaler kan övervägas vid behandlingskrävande stillsamt återfall samt för symtomkontroll (2 Gy x 2 eller 2 Gy x 12).

Remissionssyftande kombinationsbehandling med ny regim (t ex CD20ak kombinerad med Bendamustin, CHO(E)P, lenalidomid, IME, DHAP, DHAO/DHAX, IKE, GDP eller GemOx) och, om remission uppnås, konsolidera med autolog SCT (för indikationer, se avsnitt 18.2.1).

Idelalisib bör övervägas till patienter som fått återfall efter minst 2 linjer och som inte förväntas tolerera remissionssyftande immunokemoterapi (Cheah et al., 2016).

Allogen SCT bör starkt övervägas vid recidiv efter autolog SCT, liksom vid cytostatikrefraktär sjukdom (för indikationer, se avsnitt 18.3.1).

Förutom tidigare nämnda regimer finns andra, t.ex. R-gemcitabin, R-klorambucil, och, i en ännu mer palliativ situation, peroralt cyklofosfamid, trofosfamid eller klorambucil. Många cytostatikaregimer kan vara aktiva vid follikulära lymfom och kan erbjuda patienten god palliation som tillägg till annan palliativ behandling.

9.7

Rituximab-refraktäritet

Rituximab-refraktäritet definieras som återfall eller progress inom 6 månader efter senaste rituximabdos eller sämre än partiell remission efter rituximabinnehållande behandling. 

Vid rituximab-refraktär sjukdom har rituximab mycket tveksamt värde. För patienter som är aktuella för bendamustin har kombinationen obinutuzumab-bendamustin visat sig förbättra progressionsfri överlevnad mer än ett år jämfört med singel-bendamustin. För rituximab-refraktär CD20+ sjukdom rekommenderas därför tillägg med obinutuzumab.

9.8

Rituximab-biverkningar

9.8.1

Sen neutropeni (LON)

Efter kombinationsbehandling med rituximab och cytostatika förekommer ibland sen neutropeni ”late onset neutropenia” (LON). LON (neutrofiler < 1,0/nl) har diagnosticerats hos 10–20 % av alla behandlade patienter. Mediantiden för debut av LON är 3 månader (1–6 månader) efter avslutad behandling.

LON är oftast ofarligt och spontant övergående (Ardeshna et al., 2014). Om grav neutropeni uppträder (<0,2/nl) rekommenderas enstaka doser med G-CSF (+).

9.8.2

Rituximab-inducerade interstitiella lungförändringar (R-ILD)

Enstaka fall av interstitiella lungförändringar har rapporterats i samband med rituximab. Om progredierande andfåddhet uppstår utan infektion/lungembolism bör behandlingen med rituximab avbrytas och högdos steroider ges (Horning et al., 1984) (+).

9.8.3

Progressiv multifokal encefalopati (PML)

Enstaka fall av PML, utlöst av JC-virus, har setts och är förenat med mycket hög dödlighet.

Nästa kapitel
10 Marginalzonslymfom – översikt