Follikulärt lymfom
Bakgrund och orsaker
Follikulärt lymfom är det vanligaste indolenta nodala lymfomet, och utgör omkring 15 % av alla lymfom. Den högsta incidensen finns i Nordamerika och Västeuropa 17. I Sverige insjuknar drygt 250 nya patienter varje år 18. Sjukdomen är ovanligare i övriga delar av världen och i Nordamerika drabbas vita dubbelt så ofta som svarta eller asiatiska amerikaner 19. I Sverige är medianåldern vid diagnos 65 år men patienter i alla åldrar insjuknar 18. Till skillnad från övriga lymfom drabbar follikulärt lymfom lika ofta kvinnor som män 1820.
Sjukdomen stadieindelas liksom de flesta andra lymfom i enlighet med det system som föreslogs vid Ann Arbor-konferensen 1971 7. Vid diagnos uppvisar majoriteten både perifert och centralt lymfkörtelengagemang och ungefär två tredjedelar Ann Arbor stadium III eller IV 1821. Benmärgsengagemang vid diagnos ses hos ungefär 40 procent av patienterna 2122. I sällsynta fall finns follikulärt lymfom primärt i extranodal vävnad såsom hud, tolvfingertarm, äggstockar, bröst och testiklar 17.
Eftersom indolent follikulärt lymfom (WHO-grad 1, 2 och 3A) anses obotligt 17, behandlas patienter med spridd sjukdom endast om sjukdomen ger symtom eller växer. Sjukdomen är nyckfull och karaktäriseras av goda behandlingssvar och upprepade återfall, samtidigt som vissa patienter aldrig behöver behandlas. Den individuella överlevnaden efter diagnos är mycket varierande: från mindre än ett år till mer än 40 år. Emellertid har den genomsnittliga överlevnaden kraftigt förbättrats sedan rituximab infördes i primärbehandlingen.
Under 1990-talet var medianöverlevnadstiden nio år efter diagnos 23. I dag går inte medianöverlevnadstid att beräkna, men sedan 2003 är tioårsöverlevnaden respektive den relativa tioårsöverlevnaden för svenska patienter följande:
- yngre än 50 år: 90 % och 92 %
- 50–59 år: 78 % och 83 %
- 60–69 år: 68 % och 78 %
- 70 år och äldre: 32 % och 64 %
- Totalt: 59 % och 76 % 18.
Liksom vid övriga lymfom ses en ökad risk för follikulärt lymfom hos människor med autoimmuna sjukdomar, nära släktskap till andra lymfompatienter och lösningsmedelsutsatta yrken 2425. I motsats till de flesta andra lymfom uppvisar rökare något ökad risk 26. Patienter med follikulärt lymfom har också högre risk att utveckla andra cancerformer 27. Ingen av dessa statistiska associationer har praktisk klinisk betydelse, men rökare anmodas till rökstopp. Immunsuppression p.g.a. HIV eller njurtransplantation ökar inte risken för follikulärt lymfom 28.
En kromosomal translokation i en pre-B-cell i benmärgen förmodas vara det första steget i utvecklingen mot follikulärt lymfom: translokation t(14;18)(q32;q21) innebär överuttryck av det anti-apoptotiska proteinet BCL2 vilket skyddar cellen mot apoptos 29. Denna premaligna cell utvecklas normalt och migrerar till ett germinalcentrum (follikelcentrum) i en lymfkörtel. Bara var fjärde normal B-cell överlever antigensselektionen i germinalcentrumet, men cellen med t(14;18) svarar sämre på apoptossignaler, vilket innebär en långsam ackumulering av långlivade t(14;18)+ B-celler 30. Ett fåtal B-celler med t(14;18) kan påvisas hos mer än hälften av alla friska vuxna 31. Den premaligna cellens elakartade omvandling till ett manifest follikulärt lymfom sker således ytterst sällan (och förmodas kunna inträffa årtionden efter uppkomsten av den premaligna cellen) och äger rum i germinalcentrumet, varvid en t(14;18)+ B-cell förvärvar ytterligare karyotypi- eller punktmutationer 303233. Den follikulära lymfomcellen behåller flera egenskaper från den normala germinalcentrum-B-cellen, såsom class switch och somatisk hypermutering 3334 samt fortsatt kommunikation och beroende av närliggande T-celler och follikulära dendritiska celler (FDC) 35.
Kliniska prognosfaktorer
Rekommendation
Både FLIPI och FLIPI-2 bör noteras vid diagnos och vid återfall.
FLIPI
Follicular Lympoma International Prognostic Index (FLIPI) från 2004 identifierade ett antal oberoende kliniska variabler som förutsade överlevnaden hos patienter med follikulärt lymfom. Indexet grundar sig på patienter som insjuknat mellan 1985 och 1992 8.
Fem ogynnsamma faktorer valdes ut:
- Ålder > 60 år
- Stadium III–IV
- Hb < 120 g/L
- Antal engagerade lymfkörtelstationer > 4
- LD > övre referensområdesgränsen
Lymfkörtelstationerna beskrivs i figuren nedan.
FLIPI delade upp populationen i tre lika stora grupper med stor skillnad i tioårsöverlevnad: lågrisk (0–1 faktorer) 71 %, mellanrisk (2 faktorer) 51 % och högrisk (3–5 faktorer) 36 % 8. Det har visat sig att FLIPI även fungerar väl när det använts efter introduktionen av rituximab samt vid återfall 36.
FLIPI utgick från överlevnad hos patienter med follikulärt lymfom som insjuknat långt före introduktionen av rituximab och där vissa tillämpliga mått, t.ex. β2-mikroglobulin och storleken på den största enskilda tumörmanifestationen, valdes bort, delvis för att underlag saknades på för många patienter.
Lymfkörtelstationer enligt FLIPI
Lymfkörtelstationer enligt FLIPI. Som exempel är pre-aurikulära och supraklavikulära lymfkörtlar på samma sida inom samma station. Armvecken och knävecken utgör separata lymfkörtelstationer vilket inte framgår av bilden, men av texten längst ned. Vid bilateralt engagemang av lymfknutor så räknas detta som två stationer.
FLIPI-2
En ny prognostisk utvärdering på rituximabbehandlade patienter utmynnade i FLIPI-2 9, som innefattade följande fem negativa variabler med progressionsfri överlevnad (PFS) som utvärderingsmått:
- Ålder > 60 år
- Benmärgsengagemang
- Hb < 120 g/L
- Längsta diametern på största tumörmanifestationen > 6 cm
- β2-mikroglobulin > övre referensområdesgränsen
Det urspungliga FLIPI används i mycket större omfattning än FLIPI-2 även om jämförelser visat att FLIPI-2 är väl så bra för förutsäga både PFS och total överlevnad 9. FLIPI-2 torde dessutom vara lättare att använda för dagligt kliniskt bruk eftersom det använder ett enda röntgenmått i stället för antal engagerade lymfkörtelstationer 37.
PRIMA-PI eller β2-mikroglobulin samt LD
Prima-PI togs fram från PRIMA-studien i vilken man kunde visa att patienter med β2-mikroglobulin > 3 mg/l före behandling hade dålig PFS efter R-kemo + R-underhåll 38. Också vid R-singelbehandling är β2-mikroglobulin kopplat till sämre svar och kortare PFS 39. Man måste beakta att högt β2-mikroglobulin också ses vid dålig njurfunktion, vilket kan påverka tolkningen av PFS-kurvor. Ett LD ≥ 1,5 x övre normalgränsen är också kopplat till dålig respons vid singel-rituximab 40. Dessutom har högt LD associerats till stor risk för tidigt återfall efter R-bendamustin 41.
POD24 och EFS24
POD24 (progression of disease inom 24 månader efter start av primärbehandling) samt EFS24 (event-free survival 24 månader efter start av primärbehandling) verkar vara en valid surrogatmarkör för långtidsöverlevnad (både OS och PFS), både efter R-kemo och R, 4243 men är formellt ingen prognosfaktor.
Övrigt prognostiskt
Patienter som uppvisar komplett remission (CR) har längre PFS än de som enbart går i partiell remission (PR) 44.
Ett arbete som jämför FLIPI och FLIPI-2 lyfter fram att LD och β2mikroglobulin låter sig användas i en mycket enkel modell med förekomst av 0, 1 eller 2 av dessa värden ovan referensområdesgränsen. β2mikroglobulin tillverkas i alla kärnförande celler och stabiliserar den tertiära strukturen i MHC klass I-molekylen och har därmed en central immunologisk roll. β2mikroglobulin spelar även en roll för maligna cellers överlevnad och proliferation. Tillsats av antikroppar mot β2-mikroglobulin kan framkalla apoptos i flera olika typer av lymfom 45, vilket gör molekylens relevans i FLIPI2 mera rimlig.
Prognosfaktorer som inte är i bruk
Behandlingsutfall efter cytostatikabehandling mätt med PET/CT har rapporterats vara en bättre prognostisk markör än enbart CT för PFS och överlevnad 46.
Lägre nivåer av vitamin D har sammankopplats med sämre överlevnad vid aggressiva lymfom 47. Även vid follikulärt lymfom har ett sådant samband visats. I en studie på såväl franska som amerikanska patienter var vitamin D lika starkt förknippat med behandlingsutfallet som någon av faktorerna i FLIPI 48.
Många prognostiska biomarkörer härrör från icke-maligna celler i immunsystemet. Den omedelbara föregångaren till follikulärt lymfom är en germinalcentrum-B-cell (follikelcenter-Bcell). Lymfomcellen behåller vissa av den premaligna cellens normala egenskaper, t.ex. en germinalcentrum-B-cellsfenotyp (CD10, CD20, CD79a, CD19 eller CD23 men inte CD5) samt ett kvarvarande beroende av den immunologiska mikromiljön. Både germinalcentrum-B-celler och follikulärt lymfom-cellers överlevnad gynnas av monocyter, follikulära hjälpar-T-celler 4950 och mesenkymala celler, särskilt follikulära dendritiska celler 5152. Lymfomcellerna motverkas av cytotoxiska T-celler 53 via olika signalvägar, t.ex. CD40-ligand, IL-4, IFN-γ och IL-15 535455.
Vid analys av tumörvävnad har flera av dessa immunceller associerats med prognos. God prognos korrelerar med ett högt antal cytotoxiska 5657, FOXP3-positiva 575859 och PD1positiva 5760 T-celler i mikromiljön. Sämre prognos korrelerar med högre antal makrofager 5761 och hjälpar-T-celler 5762. Dessa studier har gjorts med olika metoder och på patienter med olika behandling varför de inte kan utgöra underlag för behandlingsrekommendationer, i synnerhet som de flesta vävnadsproverna kom från tiden före rituximab. Dessutom är det uppenbart att det är det follikulära lymfomet självt som driver sin mikromiljö 63. Ett exempel på detta är TNFRSF14, en gen som ofta är muterad i lymfomcellerna (18–46 %) och en ogynnsam prognostisk faktor. Den kodar för ett transmembranprotein som både kan inhibera och stimulera T-celler 64, vilket ger en inblick i sjukdomens behov av och förmåga att manipulera sin mikromiljö.
Hos patienter som behandlas med monoklonala antikroppar har man inte sett att överlevnaden påverkas av mikromiljöns makrofager 65 eller T-celler 66. Således kan man anta att de ovanstående immuncellerna kan påverka tiden från sjukdomsuppkomst till behandlingsbehov, men att de har liten prediktiv betydelse vid modern terapi. Det finns också vissa tecken på att egenskaper i patientens normala immunsystem, utanför mikromiljön, har betydelse vid rituximabinnehållande behandling. Efter rituximab finns ett samband mellan bättre sjukdomsfri överlevnad och höga blodnivåer av lymfocyter 67 liksom av cytotoxiska T- och hjälpar-T-celler 66, och samtidigt ett samband mellan sämre sjukdomsfri överlevnad och höga nivåer av IL-2R och cytokinerna, IL1RA, IL-12 och CXCL9 68.
Det är osäkert huruvida medfödda polymorfismer i gener för Fc-receptorer (med vilka immunceller hittar rituximab som bundits vid CD20-positiva celler) har prognostisk betydelse vid rituximabbehandling 6970. I de nordiska rituximab-interferon-prövningarna korrelerade högre grad av follikulärt lymfom (i skalan 1, 2 och 3A) till bättre behandlingssvar och sjukdomsfri överlevnad 71.
Det enskilt största hotet mot patientens liv och hälsa är transformation till aggressivt Bcellslymfom, vilket drabbar cirka 20–30 % av patienterna under de första tio åren (årlig risk 2–3 %) 1172737475. Det finns inga etablerade prediktorer för transformation. Risken har rapporterats öka med högt stadium 1172, LD 72, FLIPI 72, ålder 72, bulkig och extranodal sjukdom 76 och vaksam expektans 7275. I en annan studie rapporterades dock att vaksam expektans minskade risken för transformation 76. I ytterligare en annan studie minskades risken av tidig behandling med singel-rituximab 75.
Ett flertal subsignaturer i NF-kB pathway har associerats till transformation 77, liksom olika Tceller 6278 samt förlust av FDC-nätverk 79 i den immunologiska mikromiljön. Potentiella biomarkörer identifieras hela tiden 80. Translokation av MYC liksom mutationer i TP53 och BCL-2 är starkt kopplade till transformation per se, och i de fall då dessa genetiska skador föreligger redan före transformationen uppfattas de som starkt prognostiskt negativa 818283848586.
Speciella former
Primärt kutant follikelcenterlymfom
Detta lymfom, som också har de äldre benämningarna ”Crostis lymfom” och ”dorsalt retikulohistiocytom”, är ett B-cellslymfom med neoplastiska folliklar som oftast presenterar sig som ljusröda tumörer utan sår, på skalpen och ryggsidan av bålen. Även om primärt kutant follikelcenterlymfom är det vanligaste primärt kutana B-cellslymfomet är det betydligt mer sällsynt än follikulärt lymfom. Sjukdomen är en egen entitet och sorterar inte under follikulärt lymfom enligt WHO 87.
Follikulära lymfom kan också sitta enbart i huden och man bör skilja dessa (liksom diffust storcelligt B-cellslymfom av bentyp) från primärt kutana follikelcenterlymfom. Förutom den kliniska bilden särskiljer sig primärt kutana follikelcenterlymfom genom att de immunhistokemiskt oftast är BCL2-negativa.
För utredning och behandling se Nationellt vårdprogram för hudlymfom.
Primärt duodenalt follikulärt lymfom
Liksom andra follikulära lymfom är duodenalt follikulärt lymfom positivt för BCL-2 och t(14;18) 88. Mikroskopiskt finns inga stora olikheter jämfört med andra follikulära lymfom, och det klassas inte som en egen entitet av WHO. Tillståndet är sällsynt och den kliniska erfarenheten av det är störst i länder med gastroskopiska screening-program för ventrikelcancer (således är ungefär 50 % av alla rapporterade fall japanska). Det talar för att primärt duodenalt follikulärt lymfom är ytterst stillsamt (endast 15 % av patienterna har symtom vid diagnos i Japan) 89. I andra länder där gastroskopi utförts på annan indikation är självklart andelen symtomatiska patienter betydligt högre (78 %) 89.
Primärt duodenalt follikulärt lymfom är nästan alltid (93 %) begränsat till tarmslemhinnan. Dödligheten och fallen av progression i primärt duodenalt follikulärt lymfom är ytterst ringa. Man har aldrig lyckats påvisa någon överlevnadsvinst med att behandla lokaliserad sjukdom (varken med cytostatika, antikroppar eller lokal strålning), även om sjukdomen svarar på samma behandling som ges vid follikulärt lymfom 888990. Rekommendationen är därför vaksam exspektans; sjukdomen bör endast behandlas om den ger symtom eller tydligt progredierar.
En mindre andel av patienterna med primärt duodenalt follikulärt lymfom uppvisar en klinisk bild som vid övriga follikulära lymfom, med progression, återfallsbenägenhet och transformation.
Follikulärt lymfom in situ (intrafollikulär neoplasi)
Förstadier till follikulärt lymfom finns beskrivna, då man i vävnad funnit en enstaka follikel med follikulärt lymfom men inget lymfom i det övriga preparatet. Om lymfomutredningen är negativ (radiologi och benmärg) krävs ingen ytterligare åtgärd.
Follikulärt lymfom grad 3B
Follikulärt lymfom grad 3B definieras av solida centroblastförband (> 15 intrafollikulära centroblaster i sjok utan mellanliggande centrocyter). Det är ett aggressivt men botbart Bcellslymfom och handläggs som ett aggressivt Bcellslymfom, inte som en indolent sjukdom. Detsamma gäller fall som är en blandning av grad 3B och annat aggressivt B-cellslymfom 22.
Primärbehandling
För utformning av enskilda regimer hänvisas till nationella regimbiblioteket.91
Överväg om det finns någon klinisk prövning för patienten.
Behandlingsindikationer
Rekommendation
Förekomst av någon behandlingsindikation enligt nedan bör indicera behandling. Om man ändå väljer exspektans bör patienten följas mycket tätt. Organpåverkan är en absolut behandlingsindikation som kräver prompt åtgärd. Vid övriga indikationer finns ett visst tidsmässigt utrymme för terapistart.
Behandlingsindikationer:
- Symtomgivande sjukdom
- Cytopeni(er)
- Leukemiserat lymfom
- Massiv eller symtomgivande splenomegali
- Annan organpåverkan
- Bulkig sjukdom (> 6 cm enligt FLIPI-2) eller stor sjukdomsbörda
- Kontinuerlig eller snabb progress
I litteraturen finns flera publicerade kriterier för behandling. De mest använda kommer från Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaire (GELF-kriterierna).
GELF-kriterierna anger följande behandlingsindikationer för follikulära lymfom:
- bulk > 7 cm
- ≥ 3 engagerade lymfkörtelstationer med vardera lymfkörtelförstoring om ≥ 3 cm
- förekomst av B-symtom
- betydande mjältförstoring eller cytopenier i blodet (LPK < 1.0/nl eller trombocyter < 100/nl)
- pleuravätska eller ascites
- leukemiserat lymfom > 5/nl
- lymfomorsakat försämrat WHO-status ≥ 1 92.
Primärbehandling av lokaliserad sjukdom (stadium I och begränsat stadium II)
Rekommendation
Strålbehandling, 24 Gy (2 Gy x 12 fraktioner) (++++)
För patienter med lokaliserad sjukdom, traditionellt stadium I och II som kan inkluderas i ett strålfält, ges strålbehandling i botande syfte. Notera att PET/CT bör göras för att verifiera att det verkligen rör sig om begränsad utbredning innan man beslutar om strålning.
En randomiserad studie har visat att 24 Gy (2 Gy x 12) är lika verksamt som 40 Gy (2 Gy x 20) avseende behandlingssvar och progress inom behandlingsområdet. 93. Eftersom follikulärt lymfom kan vara ytterst strålkänsligt har även 24 Gy (2 Gy x 12) jämförts med 4 Gy (2 Gy x 2). Lågdos strålbehandling (2 Gy x 2) är en effektiv behandling, men den högre stråldosen gav bättre lokal kontroll och en längre remission varför denna dosen bör användas vid lokaliserad sjukdom. Som palliation är dock 2 Gy x 2 en utmärkt och enkel behandling som också kan upprepas. 94.
Exspektans kan inte rekommenderas, då en retrospektiv amerikansk studie visat bättre överlevnad hos strålbehandlade patienter 95. Man räknar med att ungefär hälften av patienterna med begränsad sjukdom botas med lokal strålningbehandling. 96. Det finns dock en studie som kan motivera användandet av vaksam exspektans när det är indicerat, t.ex. vid graviditet. Den visade goda resultat av enbart kirurgi för patienter med stadium I.
Om strålbehandling: Eftersom strålbehandlingen ges som enda behandling och inte i kombination med cytostatika kan man överväga en något större clinical target volume (CTV) för att även täcka in eventuell mikroskopisk sjukdom. Detta innebär att även normalstora körtlar i närheten av gross tumor volume (GTV) inkluderas i CTV.
Spridd sjukdom (II–IV) utan behandlingsindikation
Rekommendation
Vaksam exspektans (++++)
Vaksam exspektans innebär regelbundna kliniska kontroller av patienten samt att patienten hör av sig om symtom uppstår.
I litteraturen finns inget som tyder på att patienter som saknar behandlingsindikation skulle ha en överlevnadsvinst av tidig behandlingsstart. Alltså kan man med fördel avvakta med behandling tills en behandlingsindikation uppträder. Det finns randomiserade studier både före 97 och efter 98 införandet av rituximab som inte visar någon överlevnadsfördel av att behandla asymtomatiska patienter med spridd sjukdom. En av studierna visade dessutom att 40 % av alla patienter över 70 år som vid diagnos saknade behandlingsindikation aldrig behövde någon behandling utan att de dog av andra orsaker än sitt lymfom. Spontan remission ses också hos upp till 20 % av patienterna som följs med vaksam exspektans 99.
Primärbehandling av spridd sjukdom med behandlingsindikation
Rekommendation
- Behandling i lämplig klinisk prövning eller
- Singel-rituximab, 4 veckovisa infusioner och vid behandlingssvar (minor response eller bättre) ytterligare 4 infusioner, 12 veckor efter start (+++) eller
- R-bendamustin x 6 (++++) eller
- R-CHOP-21 x 6 (++++), följt av rituximabunderhåll varannan månad i 12 doser (+++) eller
- R2 (rituximab + lenalidomid; se nedan för dosering) (++++)
- Vid aggressiv klinik eller organpåverkan som kräver prompt tumörreduktion bör R-kemo ges (R-bendamustin eller R-CHOP).
Rituximab intravenöst ges alltid som 375 mg/kvm, både ensamt och i kombination.
Trots att det finns flera väl genomförda randomiserade studier för tidigare obehandlade patienter med behandlingsindikation råder det ingen samsyn om förstahandsvalet.
I Sverige ges ofta behandling med enbart rituximab, i syfte att helt undvika cytostatika. I en nordisk studie var 33 % av patienterna fortfarande i remission efter i median fem års uppföljning; för patienter som uppvisade gott behandlingssvar redan efter 4 infusioner var siffran 42 % 100. Liknande goda resultat efter singel-rituximab har publicerats av den schweiziska SAKK-gruppen 101. Ungefär 70 % av patienterna uppvisar minst partiell remission (PR) efter singel-rituximab. En samlad uppföljning efter 10 år av patienter som initialt fått antikroppar utan cytostatika visade en jämförbar överlevnad med PRIMA-studien och 38 % av patienter med follikulärt lymfom hade ännu inte fått någon kemoterapi 42. Rituximab ges i 4 veckovisa doser och interimutvärdering bör ske c:a 8-12 veckor efter behandlingsstart, vid CR, PR eller minor response (MR) fortsätts med ytterligare 4 rituximabdoser, veckovis eller månadsvis.
För patienter som inte svarar på singel-rituximab kan man invänta ett sent svar (se också rituximab-refraktäritet, nedan).
R-bendamustin ger en kort total behandlingstid. I en randomiserad studie med R-bendamustin utan underhållsbehandling med rituximab hade patienterna efter en mediantid på drygt sju års ännu inte nått snittiden till nästa behandling. R-bendamustin var överlägset R-CHOP i en studie 102 och likvärdigt i en annan 103. R-bendamustin har annan toxicitet än R-CHOP (ej håravfall, mindre hjärttoxicitet men oftare djupare benmärgsstamcellsskada). Standarddosen för Bendamustin är 90 mg/m2 dagligen i två dagar men kan till sköra patienter reduceras till 70 mg/m2. Det finns visst stöd för att enbart ge 4 kurer R-Bendamustin till patienter som tidigt uppnår CR, vilket kanske särskilt kan övervägas till skörare patienter 104.
R-CHOP är överlägset CHOP utan rituximab 105. Progressionsfri överlevnad (PFS) kan förlängas efter behandling med R-CHOP genom underhållsbehandling med rituximab varannan månad. Median PFS är 10,5 år hos de som fick underhållsbehandling och 4,1 år hos dem som inte fick det. Rituximab-underhåll kan således ges efter R-CHOP även om ingen skillnad i totalöverlevnad ses (80 % efter 10 år i båda armarna) 106.
Det finns ingen evidens för att ge rituximab-underhåll efter R-bendamustin.
Efter singel-rituximab är återbehandling med rituximab vid tidigt återfall lika framgångsrik som underhållsbehandling med rituximab, varför underhållsbehandling inte rekommenderas i dessa fall 107.
Lenalidomid kombinerat med rituximab (R2) har visat sig ge bättre PFS än enbart rituximab i bl a den nordisk-schweiziska studien SAKK 35/10 108 och i RELEVANCE-studien 109 verkade R2 i en annan dosering likvärdigt med R-CHOP och R-Benda, även vid 6 års uppföljning 110. Dock har R2 inte givit bättre OS än R eller R-kemo. R2 kan således ges i enlighet med SAKK 35/10: rituximab 4 doser veckovis, kombinerat med lenalidomid 15 mg som startas 2 veckor före rituximab och avslutas 2 veckor efter sista rituximabdos, utvärdering efter 8-12 veckor och vid minst MR, fortsättes med en likadan behandlingsomgång. R2 kan också ges i enlighet med RELEVANCE, där behandling gavs i 28-dagarscykler med rituximab dag 1, 8, 15, 22 i cykel 1, därefter dag 1 i cykel 2-6 och därefter underhållsbehandling var 8:e vecka i 12 cykler. Lenalidomid 20 mg dag 2-22 i 6 cykler, därefter 10 mg dag 2-22 i ytterligare 12 cykler. Radiologikontroll rekommenderas före start av cykel 4 samt före start av underhållsbehandling. Lenalidomid bör dosreduceras vid njurpåverkan (10 mg vid GFR 30-60) och vid cytopenier bör man också sänka dosen (samt ge tillväxtfaktorer). Preparatet kan behövas seponeras om det ger för stora besvär. Lenalidomid är teratogent (absolut icke till gravida och fertila av båda könen måste använda preventivmedel) och trombogent (trombosprofylax rekommenderas enligt lokala rutiner med t ex NOAK, lågmolekylärt heparin eller acetylsalicylsyra). Lenalidomid ges med fördel som kvällstablett.
Vid aggressivare klinik eller organpåverkan som kräver snabb tumörreduktion är singel-rituximab tveksamt. I stället rekommenderas R-bendamustin eftersom man därmed sparar antracyklinutrymmet för behandling vid en eventuell framtida transformation. Hos patienter med sjukdom som ter sig kliniskt aggressiv bör transformation misstänkas. Här kan PET/CT ge vägledning för biopsi [4]. Vid misstanke om transformation som inte kan verifieras rekommenderas R-CHOP.
R-CVP rekommenderas inte, eftersom studier där patienter får R-CVP visar sämre progressionsfri och allmän överlevnad än studier där patienter får singel-rituximab 100101111, även om direkta jämförelser saknas.
Gallium-studien 112113 visade bättre PFS för obinutuzumab-kemo än R-kemo (kemoterapi var bendamustin, CHOP eller CVP) följt av 2 års underhållsbehandling med respektive antikropp. I studien framkom oväntade problem med fatal toxicitet, särskilt infektioner, under underhållsfasen, i synnerhet hos patienter som erhållit bendamustin. Därför rekommenderas fortfarande inte antikroppsbehandling efter bendamustin. Studien visade ingen skillnad mellan antikropparna i totalöverlevnad eller respons efter induktionsbehandling. Därför rekommenderas i dagsläget rituximab som CD20-antikropp i primärbehandling.
Metabol CR vid PET efter R-kemo är en stark prediktor för längre PFS, varför patienter som ej uppvisar metabol CR efter R-kemo eventuellt kan bli föremål för ytterligare behandling. Ny biopsi kan övervägas 5.
Patienter med endast PR (eller ej metabol CR enligt PET) efter R-kemo kan bli föremål för ytterligare behandling.
Återfall/progress
Ett återfall bör verifieras med ny biopsi för att utesluta transformation till aggressivt lymfom. Biopsin bör tas från den snabbast växande körteln. Ny stadieindelning ska göras. Asymtomatiska återfall kan följas med vaksam exspektans. Överväg om det finn någon klinisk prövning för patienten.
Lokalt symtomgivande återfall/progress
Rekommendation
Strålbehandling, 4 Gy (2 Gy x 2 fraktioner), alternativt 24 Gy (2 Gy x 12 fraktioner).
Vid lokaliserade, symtomgivande återfall har strålbehandling goda resultat 114. Även vid generellt återfall men endast en eller få symtomgivande lokal/-er, kan strålbehandling väljas, då oftast i den låga doseringen.
Behandlingskrävande återfall/progress inom 2 år efter rituximab utan cytostatika
Tidigt återfall, inom 2 år efter primärt singel-rituximab
Rekommendation
- Behandling i lämplig klinisk prövning eller
- CD20ak-bendamustin x 6 (++) eller
- CD20ak-CHOP-21 x 6 (++) eller
- CD20ak-lenalidomid (+++)
- Om god respons efter CD20ak-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++).
- Om tillväxten/återfallet kommer inom 6 månader efter avslutad primär singel-rituximab föreligger rituximab-refraktäritet (se avsnitt 10.7) och obinutzumab bör ges istället för rituximab enligt avsnitt 10.5.4 (dock är autolog SCT ej indicerad för tidiga recidiv efter singel-rituximab)
R-bendamustin rekommenderas i första hand, härlett från Rummels studie vid primärbehandling 102. Det saknas data för rituximab-underhåll efter bendamustin i återfallssituationen.
Efter R-CHOP bör underhållsbehandling med rituximab ges 115. Randomiserade studier har visat bättre progressionsfri överlevnad efter tillägg av R-underhåll. I en meta-analys har man också sett en överlevnadsvinst 112, något som efter 10 år ej ännu setts i den randomiserade PRIMA-studien. Den regim som rekommenderas för rituximab-underhåll efter återfallsbehandling är en dos var 3:e månad i 2 år (8 doser). Observera att regimen skiljer sig från rituximab-underhåll efter primärbehandling där rekommendationen är behandling varannan månad (12 doser).
AUGMENT-studien 116 har god PFS och OS för rituximab-lenalidomid i recidivsituationen. Dosering i AUGMENT var rituximab dag 1, 8, 15, 22 i cykel 1, därefter dag 1 i 11 följande cykler (på 28 dagar) och lenalidomid 20 mg dag 1-21 i alla 12 cykler. För dosreduktion och trombosprofylax, se förklaring i avsnitt 10.4.4.
Om återfallet kommer inom 6 månader efter avslutad primär- eller underhållsbehandling betraktas sjukdomen som rituximab-refraktär, och obinutuzumab skall då användas istället för rituximab (se avsnitt 10.7).
Behandlingskrävande återfall/progress mer än 2 år efter rituximab utan cytostatika
Utan aggressiv klinik
Rekommendation
- Behandling i lämplig klinisk prövning eller
- Rituximab-lenalidomid (++++) eller
- Singel-rituximab (++) eller
- R-bendamustin (++)
AUGMENT-studien 116 har visat bättre PFS och OS för rituximab-lenalidomid (R2) än rituximab, vilket innebär att R2 enligt AUGMENT rekommenderas i första hand, särskilt om recidivet kommer tidigare snarare än sent; i samma situation kan även R-bendamustin övervägas. En betydande andel patienter med follikulära lymfom får mycket långa remissioner efter singel-rituximab-behandling. Denna behandling kan då upprepas enligt samma regim som vid primärbehandlingen.
Med aggressiv klinik
Rekommendation
- Behandling i lämplig klinisk prövning eller
- R-bendamustin x 6 (++) eller
- R-CHOP-21 x 6 (++)
- Om god respons efter R-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++)
- Rituximab-lenalidomid (++++)
För kommentarer se avsnitt 10.5.2.1.
Behandlingskrävande återfall/progress inom 2 år efter första linjens R-kemo
Rekommendation
- Behandling i lämplig klinisk prövning eller
- CD20ak-CHOP-21 om R-bendamustin i första linjen eller
- CD20ak-bendamustin om R-CHOP i första linjen (+++) eller
- CD20ak-lenalidomid (++++)
- Vid metabol CR, autolog SCT till biologiskt yngre patienter (++), övriga patienter med minst PR bör få CD20ak-underhållsbehandling i 2 år (++++), dock finns inte data för Runderhåll efter R-bendamustin.
- Om sjukdomen är CD20+ men rituximab-refraktär (se separat rubrik 9.7) bör CD20ak vara obinutuzumab, övriga patienter rituximab.
- Transformation bör uteslutas med ny biopsi, särskilt vid progress < 6 månader efter avslutad primär R-kemo.
Obinutuzumab i kombination med bendamustin till rituximab-refraktära har visat överlevnadsvinst jämfört med enbart bendamustin 117, och härlett från denna studie rekommenderas därför också tillägg av obinutuzumab till CHOP. AUGMENT-studien 116 har visat god OS och PFS med lenalidomid-tillägg till antikropp. Särskilt för äldre kan därför CD20ak och lenalidomid rekommenderas vid tidig svikt på R-kemo.
Ny biopsi, för att verifiera viabel tumör eller transformation, är särskilt viktig vid progression under eller strax efter R-kemo, vid dåligt metabolt svar (PET/CT) eller ej uppnådd PR (CT) efter första linjens R-kemo.
Underhållsbehandlingen ges i 2 år, var 3:e månad med rituximab eller varannan månad med obinutuzumab 115117. I återfallssituationen ges underhållsbehandling också efter obinutuzumab-bendamustin eftersom dessa patienter med recidiverande sjukdom har dokumenterad överlevnadsvinst med underhåll med obinutuzumab 117. R-bendamustin med efterföljande R-underhåll är en extrapolering från GADOLIN 117 samt EORTC 115 och R-underhåll efter R-Bendamustin har sålunda sämre evidens.
För diskussion angående autolog SCT, se Kapitel 19 Stamcellstransplantation.
Behandlingskrävande återfall/progress mer än 2 år efter första linjens R-kemo
Rekommendation
- Behandling i lämplig klinisk prövning eller
- Vid stillsam klinik kan singel-rituximab övervägas (++) eller
- CD20ak-CHOP-21 om R-bendamustin i första linjen eller
- CD20ak-bendamustin om R-CHOP i första linjen (+++) eller
- CD20ak-lenalidomid (++++)
- Hos patienter med respons, CD20ak-underhållsbehandling i 2 år (++++), dock finns inte data för R-underhåll efter R-bendamustin.
- Om sjukdomen är CD20+ men rituximab-refraktär (se avsnitt 10.7) bör CD20ak vara obinutuzumab, övriga patienter kan ges rituximab.
- Ny biopsi rekommenderas.
- Överväg stamcellsskörd om remission uppnås.
- Autolog SCT kan övervägas för patienter med aggressiv klinik som uppnår metabol remission.
Behandling vid upprepade återfall och palliation
Överväg om det finns lämplig klinisk prövning.
Singel-rituximab kan övervägas vid stillsam klinik.
Extern strålbehandling mot symtomgivande lokaler kan övervägas vid behandlingskrävande stillsamt återfall samt för symtomkontroll (2 Gy x 2 eller 2 Gy x 12).
Remissionssyftande kombinationsbehandling med ny regim (t ex CD20ak kombinerad med Bendamustin, CHO(E)P, lenalidomid, IME, DHAP, DHAO/DHAX, IKE, GDP eller GemOx) och, om remission uppnås, konsolidera med autolog SCT (för indikationer, se avsnitt 19.2.1).
Idelalisib bör övervägas till patienter som fått återfall efter minst 2 linjer och som inte förväntas tolerera remissionssyftande immunokemoterapi 118. Erfarenhet från senare PI3K-hämmare har visat att dosreduktion verkar minska de annars vanliga biverkningarna i denna preparatklass men med kvarstående klinisk nytta. Därför är det rimligt att om man uppnår respons efter en månads behandling, fortsätta med lägre doser idelalisib än vad FASS rekommenderar. En sjundedel av kumulativ veckodos (kan t ex delas upp på tre dagar i veckan) har fungerat.
Allogen SCT bör starkt övervägas vid recidiv efter autolog SCT, liksom vid cytostatikrefraktär sjukdom (för indikationer, se avsnitt 19.3.1).
CAR-T-cellsbehandling på recidiverande eller refraktärt follikulärt lymfom har godkänts i USA samt i EU:tisagenlecleucel efter två eller flera linjer och axikabtagen-ciloleucel efter tre eller fler linjer av systemisk behandling. I skrivande stund är CAR-T-produkter inte prisförhandlade i Sverige för follikulärt lymfom, varför det inte kan rekommenderas. Det finns inga jämförande studier, men det är inte uppenbart att CAR-T-cellsbehandling skulle ge bättre PFS än autolog SCT.
Bispecifika antikroppar ligger något efter CAR-T i klinisk utveckling. I skrivande stund är ett preparat godkänt i EU men inte prisförhandlat i Sverige, och kan därför inte rekommenderas. Det finns inga jämförande studier, men som singelbehandling verkar bispecifika antikroppar ge ungefär samma PFS som CAR-T och autolog SCT.
CD19-antikroppar har använts i kombination med R2 och är under utveckling.
Förutom tidigare nämnda regimer finns andra, t.ex. R-gemcitabin, Rklorambucil, och, i en ännu mer palliativ situation, peroralt cyklofosfamid, trofosfamid eller klorambucil. Steroider kan också fungera. Många cytostatikaregimer kan vara aktiva vid follikulära lymfom och kan erbjuda patienten god palliation som tillägg till annan palliativ behandling.
Rituximab-refraktäritet
Rituximab-refraktäritet definieras som återfall eller progress inom 6 månader efter senaste rituximabdos eller sämre än partiell remission efter rituximabinnehållande behandling.
Vid rituximab-refraktär sjukdom har rituximab mycket tveksamt värde. För patienter som är aktuella för bendamustin har kombinationen obinutuzumab-bendamustin visat sig förbättra progressionsfri överlevnad mer än ett år jämfört med singel-bendamustin. För rituximab-refraktär CD20+ sjukdom rekommenderas därför tillägg med obinutuzumab.
Rituximab-biverkningar
Sen neutropeni (LON)
Efter kombinationsbehandling med rituximab och cytostatika förekommer ibland sen neutropeni ”late onset neutropenia” (LON). LON (neutrofiler < 1,0/nl) har diagnosticerats hos 10–20 % av alla behandlade patienter. Mediantiden för debut av LON är 3 månader (1–6 månader) efter avslutad behandling.
LON är oftast ofarligt och spontant övergående 98. Om grav neutropeni uppträder (<0,2/nl) rekommenderas enstaka doser med G-CSF (+).
Rituximab-inducerade interstitiella lungförändringar (R-ILD)
Enstaka fall av interstitiella lungförändringar har rapporterats i samband med rituximab. Om progredierande andfåddhet uppstår utan infektion/lungembolism bör behandlingen med rituximab avbrytas och högdos steroider ges 99 (+).
Progressiv multifokal encefalopati (PML)
Enstaka fall av PML, utlöst av JC-virus, har setts och är förenat med mycket hög dödlighet.
De immunologiska effekterna av långvarig rituximabbehandling bör också beaktas: man får inget antikroppssvar på vaccination under och flera månader efter rituximabbehandling och efter en tid inträder ofta hypogammaglobulinemi och benägenhet till luftvägsinfektioner. Allvarliga eller upprepade infektioner är ett fullgott skäl att avbryta rituximab-underhåll.