Prevention och diagnostik

Av de som opereras på misstanke om polyp finner man en förekomst av malignitet eller premaligna tillstånd i ca 3–4 % (Cairns et al., 2012). Storleken på polypen är den viktigaste prediktiva variabeln för malignitet (K. F. Lee et al., 2004). I en studie där man följde 1 558 patienter med gallblåsepolyper var risken för malignitet 24 gånger större om polypen var ≥10 mm (Park et al., 2009) jämfört med polyper <10 mm. Andra faktorer talande för malignitet är ålder> 50 år, primär skleroserande kolangit, symtom samt solitära och bredbasiga polyper (S. R. Shin et al., 2009). I ett flertal studier rekommenderas kolecystektomi om storleken på gallblåsepolypen överstiger 10 mm. Vid gallblåsepolyper hos en patient med PSC rekommenderas operation (se kapitel 5.1.2.3 Gallblåsepolyp och PSC).

De flesta accidentellt upptäckta gallblåsepolyper är <10 mm och följs ofta upp med förnyade ultraljudsundersökningar, om inte indikation för kolecystektomi föreligger. Det finns idag inte en standardiserad surveillance av gallblåsepolyper, utan uppföljningen styrs ofta av lokala rutiner. I en nyligen publicerad översikt (Wiles et al., 2014) diskuteras tillväxthastighet och risk för malignitetsutveckling i gallblåsepolyper. Vid genomgång av litteraturen kan aktuell evidens inte säkerställa korrelationen mellan tillväxthastighet och malignitetsutveckling och inte heller rekommendera ett standardiserat uppföljningsprogram. Däremot visar en studie från England, där 467 patienter med gallblåsepolyp följdes upp med surveillance eller kirurgi (uppföljningstid i median 39 månader), att alla som hade malign eller premalign histologi hade haft en storleksprogression av gallblåsepolypen (Cairns et al., 2012), dock har man inte kunnat visa att tillväxthastighet är en signifikant prediktor för neoplasi (S. R. Shin et al., 2009).

Det saknas tydliga riktlinjer för uppföljning av gallblåsepolyper och evidensläget är lågt när det gäller handläggning av gallblåsepolyper framför allt i storleksordningen 5–10 mm. Trots detta kan man inte utesluta risken för malignitetsutveckling.

I september 2017 publicerades europeiska riktlinjer gällande handläggning och uppföljning av gallblåsepolyper (Wiles et al., 2017). Man rekommenderar kolecystektomi vid gallblåsepolyper ≥ 10 mm. För mindre polyper innefattar rekommendationerna en utökad uppföljning jämfört med våra svenska riktlinjer, men vårdprogramgruppen rekommenderar att vår behandlingsalgoritm skall kvarstå.

Figur 6. Rekommenderad handläggning av accidentellt upptäckt gallblåsepolyp.

Primär skleroserande kolangit (PSC) innebär inflammatoriska förändringar och skleros i gallgångar intra och eller extrahepatiskt. En klart ökad risk finns för att utveckla gallgångscancer, med en årlig incidens på 0,5–1,5 % och en kumulativ livstidsrisk på 5–20 % (Alkhawaldeh et al., 2011; Charatcharoenwitthaya et al., 2008; Ekbom et al., 1993). 

Indikation för surveillance kan föreligga för att följa sjukdomen, dess progress, och behov av intervention. I Sverige genomförs för närvarande en studie vid PSC som studerar värdet av årlig MR, också för att bedöma dess möjlighet att upptäcka tidigt gallgångscancer. Surveillance av PSC-patienter för tidig gallgångscancer-upptäckt, vilket möjliggör kurativ behandling, rekommenderas idag av internationell expertis (Bjornsson el al., 1999; Sangfelt et al., 2014). Prospektiva studier som bevisar bättre överlevnad till följd av tidig upptäckt av tumör saknas dock. Den pågående svenska studien är därför av vikt.

Eftersom gallgångscancer tidigt i förloppet sällan ger upphov till en avgränsad tumör bör gallgångscancer alltid misstänkas hos en PSC-patient som utvecklar en dominant striktur (DS) med ikterus, buksmärtor och viktnedgång. Ikterus och buksmärtor utgör emellertid en del av PSC-sjukdomens naturalförlopp utan bakomliggande GALLGÅNGSCANCER, varför surveillance inte enbart kan baseras på kliniska symtom och lab. Många centra tillämpar en strategi med årliga kontroller med MRCP/MRT och CA 19-9 (Razumilava et al., 2011). DS definieras vid ERCP som antigen en stenos på mindre än 1.5 mm vid ductus koledokus/hepaticus communis eller en stenos på mindre än 1.0 mm vid de första generationsgrenarna (dvshöger eller vänster gallgång) (Stiehl et al., 2002) ses hos 36–56 % av PSC-patienterna någon gång under sjukdomsförloppet (Bjornsson et al., 2004; Gotthardt et al., 2010), som i majoriteten av fallen är benigna (Tischendorf et al., 2006). Någon motsvarande definition av DS på MRT finns inte i dagsläget. Det finns dock några radiologiska tecken som bör väcka misstankar om malignitet och följaktligen utredas vidare med ERCP med borstcytologi och eventuellt intraduktala biopsier (Razumilava et al., 2011). Dessa fynd är närvaro av en striktur som orsakar prestenotisk dilatation som är mera prominent jämfört med de övriga strikturerna och/eller fördröjd utsöndring av hepatobiliärt kontrastmedel i gallgångarna och/eller har tydligt progredierat jämfört med föregående undersökningar.

Patienter med PSC har en ökad risk för förekomst av malignitet i gallblåsepolyper. Därför rekommenderas regelbunden undersökning av gallblåsan och att kolecystektomi genomförs om det finns gallblåsepolyper, oavsett storlek efter diskussion på MDK.  

Den radiologiska differentialdiagnostiken mellan benigna och maligna strukturer vid PSC utgör en stor utmaning. I en retrospektiv genomgång visade sig MRCP, ERCP och DT vara likvärdiga för gallgångscancer-diagnostik. Sensitiviteten, specificiteten och den diagnostiska träffsäkerheten för MRCP låg på 76–78 % (Charatcharoenwitthaya et al., 2008). Tillägg av MRT ökade sensitiviteten till 89 % med oförändrad specificitet och diagnostisk träffsäkerhet. UL är billigt och har god tillgänglighet, men har en lägre sensitivitet än MRCP (Alkhawaldeh et al., 2011). Användningen av DT som surveillancemetod begränsas av den joniserande strålningen.

I två nyligen publicerade studier har FDG-PET visat sig kunna detektera gallgångscancer hos PSC-patienter med hög sensitivitet och specificitet (Alkhawaldeh et al., 2011; Sangfelt et al., 2014). Den låga tillgängligheten och strålexpositionen vid upprepade undersökningar gör att metoden inte bör användas som surveillancemetod, men den utgör ett komplement till övrig utredning när denna är inkonklusiv.

CA 19-9 är den mest studerade serummarkören för gallgångscancer vid PSC. CA 19-9 stiger emellertid även vid benigna tillstånd i lever-gallvägarna, t.ex. vid akut bakteriell kolangit, kolestas och cirros, och vid extrahepatisk malignitet. Cirka 5–10 % av befolkningen saknar det så kallade Lewis-antigenet och därmed förmågan att uttrycka CA 19-9.

Beroende på studiepopulationen och vald cut off-nivå varierar sensitiviteten och specificiteten mellan 38–89 % och 50–98 % i olika studier. Högre cut off-nivåer har inte konsekvent visat sig öka den diagnostiska säkerheten för gallgångscancer (Bjornsson et al., 1999; Buffet et al., 1996; Chalasani et al., 2000; Lindberg et al., 2002; Nichols et al., 1993; Ramage et al., 1995; Siqueira et al., 2002).

Hur förekomsten av malignitetsmisstäntkt atypi eller polysomi i borstprov ska handläggas på en patient med PSC, är en kontroversiell fråga. I Sverige, med relativt god tillgång till donatorer, förespråkas transplantation efter konfirmation (Boberg et al., 2006; Sangfelt et al., 2014) se kapitel 5.2.2 Borstcytologi.

Koledokuscystor är kongenitala. Incidensen är 1/100 000–150 000 i västvärlden, men de är vanligare i Sydostasien (Soares et al., 2014). Symtom som leder till upptäckt är vanligen gallvägssymtom och buksmärta hos vuxna, och ikterus och palpabel förändring hos barn (Huang et al.,2010; Tsai et al., 2008).

Gallgångsmalignitet ses hos 10–30 % av alla vuxna personer med koledokuscystor (Jan et al., 2002; Song et al., 1999; Stain et al., 1995). Vanligast är gallgångscancer, men även gallblåsecancer förekommer.

Den vanligaste klassificeringen baseras på cystornas utseende och lokal (figur 1), där typ I och typ IV har högst risk för malignifiering, medan typ II, III och V har låg risk (Bismuth et al., 1999).

Figur 7. Klassificering av koledokuscystor, bild från Soares et al.[1]

Koledokuscystor avbildas bäst med kolangiografi via ERCP eller PTC, men även MRCP ger god avbildning och har fördelen av att vara noninvasiv.

Koledokuscystor, fr.a. typ IV, som upptäcks hos foster eller nyfödda är associerade med ökad risk för tidig leverfibrosutveckling. Denna risk minskar om tidig excision av koledokuscystan utförs, varför detta rekommenderas (Fumino et al., 2013; Suita et al., 1999). I en studie av 42 barn under 16 år som opererats för koledokuscystor sågs ingen malignitetsutveckling (medeluppföljningstid 8,9 år) (Huang et al., 2010).

Hos personer med koledokuscystor typ I och typ IV bör hela koledokus och gallblåsan excideras och en Roux-en-Y-hepatikojejunostomi utföras (Narayanan et al., 2013; Soares et al., 2014).

Om operation är indicerat av symtomlindrande skäl hos personer med koledokuscystor typ II kan divertikelektomi övervägas medan papillotomi kan vara tillräckligt för att behandla koledokuscystor typ III. Någon surveillance av dessa patienter är inte nödvändig.

Symtomatiska koledokuscystor typ V (Carolis sjukdom) behandlas med leverresektion vid unilobärt engagemang eller transplantation vid bilobärt (Mabrut et al., 2013). Asymtomatisk bilobär sjukdom behöver emellertid inte opereras utan istället bli föremål för surveillance (Soares et al., 2014).

Prognosen efter resektion av koledokuscystor är mycket god (> 90 % 5- årsöverlevnad) (Ono et al., 2010) men en ökad risk för gallgångsmalignitet kvarstår mer än15 år postoperativt (Soares et al., 2014). Långtidsuppföljning med bilddiagnostik (kapitel 5 Prevention och diagnostik) och leverfunktionsprov rekommenderas därför (Soares et al., 2014).

I takt med att choledochuscystor (fr a Todani typ 1 och 4) alltmer uppmärksammats som premaligna tillstånd i gallträdet har fokus också riktats mot sk pankreatiko-biliär maljunction (PBM). I studier från Japan har man kunnat visa att så gott som alla choledochuscystor av Todani typ 1 och 4 har PBM (Ishibashi et al., 2017). PBM har definierats som en kongenital utvecklingsanomali med onormal fusion mellan gall- och pankreasgång, vilket leder till en ovanligt lång ”common channel” och ofta en ovanligt rät vinkel mellan gall- och pankreasgång där dessa sammanlöper intrapankreatiskt (Kamisawa et al., 2006). Konsekvensen av detta kan vara att sfinkter Oddi inte blockerar möjligheten till reflux av pankreassaft till gallträdet (och vice versa). En ofta framförd hypotes är att sådan reflux är carcinogen (Morine et al., 2013). Det som på senare tid tilldragit sig ökat intresse är observationen att PBM kan föreligga utan samtidig förekomst av choledochuscysta och att detta tillstånd på samma sätt är förenat med en ökad cancerrisk (Sai et al., 2006). Dessa observationer har gjorts i fr a Japan och om situationen är likartad i västvärlden är ännu oklart. Det återstår också att klart definiera PBM och utifrån nuvarande kunskapsläge är det svårt att utforma riktlinjer angående t ex förebyggande kirurgi i form av gallvägsresektion och cholecystektomi. Kännedom om tillståndet och ökad vaksamhet föreslås tillsvidare.

Radiologin har en avgörande roll för såväl diagnos, stadieindelning och resektabilitetsbedömning, som tidig detektion hos patienter med hög risk att utveckla gallvägscancer. Beträffande diagnosen och stadieindelningen/resektabilitetsbedömningen vore det optimala om en radiologisk modalitet samtidigt kunde tillföra all den relevanta informationen, vilket dock inte alltid är möjligt.

Tillgängliga metoder är ultraljud (med eller utan intravenöst kontrastmedel), kontrastmedelsförstärkt datortomografi (DT) liksom magnetisk resonanstomografi/magnetisk resonanskolangiopankreatikografi (MRT/MRCP) och fluorodeoxyglukos-positronemissionstomografi (FDG-PET) med eller utan DT (FDG-PET/DT).

Baserat på morfologi klassificeras gallgångcancer i

1. tumörbildande (eng. massforming)
2. periduktal infiltrativ
3. intraduktal växande (Yamasaki, 2003).

De flesta av de intrahepatiska gallgångscancrarna tillhör den tumörbildande typen, medan de perihilära tillhör den periduktala infiltrativa typen (Sempoux et al., 2011). Viss överlappning finns mellan de ovan nämnda typerna. Det är ytterst avgörande för såväl en korrekt diagnos som stadieindelningen eller resektabilitetsbedömningen av den perihilära gallgångscancern att bildtagningen – oavsett modalitet – utförs före en eventuell gallvägsavlastning.

Gallgångscancer av tumörbildande typ uppvisar vid både DT och MRT perifer kontrastmedelsuppladdning i sen artärfas och progressivt ökande kontrastmedelsuppladdning mot förändringens centrala omfång i de senare vaskulära faserna. Detta avspeglar förändringens arkitektur: viabel tumör belägen perifert och fibröst stroma centralt (Asayama et al., 2006; B. I. Choi et al., 2004; Han et al., 2002). Indragning av leverkapseln, proximal gallvägsdilatation och metastaser i det övriga parenkymet kan föreligga. Små förändringar som saknar centralt fibröst stroma eller nekros uppvisar ofta homogen arteriell kontrastuppladdning och kan likna hepatocellulär cancer (HCC), speciellt hos patienter med cirros (S. A. Kim et al., 2011; S. J. Kim et al., 2007); hos dessa patienter är avsaknad av washout talande för gallgångscancer snarare än HCC (Rimola et al., 2009). På ultraljud identifieras den tumörbildande typen som en homogen tumör med oregelbunden hypoekogen periferi (Chung et al., 2009).

Periduktal infiltrativ typ växer – oavsett lokalisation – längs med gallgångsväggen. Denna blir progressivt förtjockad och så småningom tillkommer lumenminskning i denna nivå som leder till uppströms gallgångsvidgning (J. H. Lim, 2003). Vid DT och MRT uppvisar förändringen kontrastmedelsuppladdning i högre grad än det omgivande parenkymet (N. R. Kim et al., 2008). Vid ultraljud ses förändringen som antingen en liten tumör eller en diffus väggförtjockning av gallgången med eller utan uppströms gallgångsvidgning (Chung et al., 2009).

Den intraduktalt växande typen identifieras som en polypös eller papillär tumör inom en vidgad gallgång, oftast som malignifiering av en intraduktal papillär neoplasi (IPN) av gallgångarna. På DT ses det en vidgning av gallgångarna med eller utan tillkomst av polypös eller papillär tumör, vilken uppvisar högre attenuering än omkring gallvätska vid icke-kontrastmedelsförstärkta bilder och något lägre dito än omgivande leverparenkym vid kontrastmedelsförstärkta bilder, sannolikt p.g.a. avsaknad av fibröst stroma (J. W. Lee et al., 2000). Förändringar som utvecklas multifokalt kan likna multipla konkrement (H. Kim et al., 2011; J. E. Kim et al., 2010); därför är det viktigt att jämföra bilder före och efter kontrastmedelstillförsel (J. H. Lim et al., 2000). Jämfört med de övriga två typerna, är de intraduktalt växande tumörerna oftare multifokala och utan associerad atrofi av motsvarande leversegment (J. H. Lim et al., 2000). Ifall den intraduktalt växande typen producerar stora mängder av mucin så blir hela gallträdet vidgat p.g.a. nedsatt gallavflöde och de segmentella/lobära gallgångarna blir då disproportionerligt mycket vidgade (J. H. Lim et al., 2004).

Stadieindelningen enligt TNM utgår ifrån den lokalisationsmässiga klassificeringen. För såväl intrahepatisk som perihilär gallgångscancer kan både DT och MRT/MRCP ge värdefull information om tumörens lokala (intra- och extrahepatiska) utbredning, kärlengagemang samt lymfkörtel- och fjärrmetastasering (Ayuso et al., 2013). Dessutom är förekomst av multipla metastaser en avgörande faktor för stadieindelningen av den intrahepatiska typen; för detta är MRT lever efter tillförsel av hepatobiliärt kontrastmedel mycket värdefull (Y. Kang et al., 2012). Tumör-relaterade parametrar som generellt omöjliggör resektion är avancerad lokalutbredning, kärlengagemang samt lymfkörtel- eller fjärrmetastaser.

Beträffande stadieindelningen av perihilär gallgångscancer, visade en metaanalys från 2012 att DT hade en träffsäkerhet på 86 % för att bedöma det longitudinella tumörengagemanget, medan sensitiviteten/specificiteten för att bedöma engagemanget av vena porta, arteria hepatica och lymfkörtlarna var 89/92 %, 83/93 %, och 61/88 %. Således är DT en relativt pålitlig metod för bedömning av både det longitudinella tumörengagemanget och det vaskulära engagemanget men har låg känslighet för lymfkörtelstatus. Kvaliteten hos de inkluderade studierna – bedömd enligt det dedicerade instrumentet QUADAS (Whiting et al., 2003) – var måttlig, konkluderar författarna av denna metaanalys.

Beträffande stadieindelningen av intrahepatisk gallgångscancer, anges i European Association of the Study of Liver´s 2014 riktlinjer för diagnos och behandling, att DT och MRT/MRCP har visat sig ha den högsta vetenskapliga evidensen (A) och är således starkt rekommenderad (Yamasaki, 2003) för att bedöma både den lokala tumörutbredningen och tillkomsten av lymfkörtel- och fjärrmetastasering (Bridgewater et al., 2014). Den metodologi som har använts för denna evidensgradering är dock oklar varför rekommendationen bedöms som högst osäker.

FDG-PET/DT har en rapporterad specificitet på 80 % för att detektera lymfkörtel- och fjärrmetastaser, men har begränsad användbarhet för att bedöma den lokala utbredningen och resektabiliteten (Fritscher-Ravens et al., 2001; Li et al., 2008; Reinhardt et al., 2005).

Patologiska tillstånd som ökar risken för att patienter utvecklar gallgångcancer innefattar gallgångsstensjuka, primär skleroserande kolangit (PSC), gallgångsparasitos, gallgångscystor, PBM m.m. (Joo et al., 2013). Surveillance av dessa patienter ökar potentiellt chansen för tidig upptäckt av gallgångscancer (Yachimski et al., 2008). Dessa tillstånd kan dock likna eller dölja cancerförändringarna, vilket ytterligare försvårar diagnostiken.

Hos PSC-patienter är tillkomsten av cancer svårt att detektera. MRCP avbildar enbart lumenförändringar och med tanke på att signifikanta strikturer förekommer även enbart p.g.a. inflammation så kan kontrastmedelsförstärkta DT- och MRT-bilder vara behjälpliga (Charatcharoenwitthaya et al., 2008; Morris-Stiff et al., 2008). Fynd som kan tala för tillkomsten av cancer är oregelbunden väggförtjockning, snabbt påkommen eller markant gallgångsvidgning och segmentell/lobär atrofi (Elsayes et al., 2006; Vitellas et al., 2000).

Hos patienter med gallgångsstensjuka som utvecklar gallgångscancer ses det – utöver de ovan beskrivna radiologiska tecknen till gallblåsecancer – segmentell/lobär atrofi eller lumenminskning/strikturering av motsvarande gren av vena porta. MRT-fynd som talar för cancer är oskarpt avgränsad eller tunn perifer kontrastuppladdning och hög signalintensitet vid T2-viktade bilder, medan fynd som talar för benigna förändringar (abscess eller pseudotumör) är måltavla-liknande kontrastuppladdning, multilobulerat utseende (eng. cluster appearence), perifokal hög signalintensitet vid T2-viktade bilder och multifokal utbredning (Eun et al., 2012).

Morfologimässigt finns de följande tre typerna av gallblåsecancer:

1. tumöromvandling av gallblåsebädden,
2. diffus/fokal gallblåseväggförtjockning, och
3. intraluminal polypös förändring

Där (i) är den vanligaste, (iii) den ovanligaste tumörtypen, och (ii) den svåraste att diagnostisera (Levy et al., 2001). Det senare beror på att ett flertal benigna sjukdomar (t.ex. akut/kronisk kolecystit, adenomyomatös, hepatit och sammanfallen lumen) är vanligare och kan simulera eller till och med maskera gallblåsecancer.

Ultraljud används vanligtvis som förstahandsmetod för att bedöma gallblåsepatologi och kan lätt diagnostisera avancerade tumörer, men har begränsningar för att upptäcka tidiga tumörer och stadieindela (Furlan et al., 2008). Diskontinuerlig eller diffus väggförtjockning, väggförkalkningar, intraluminalt buktande eller väggadherent tumör samt oskarp avgränsning gentemot leverparenkymet är alla fynd relaterade till gallblåsecancer (Pandey et al., 2000).

Med DT kan man få en bättre bedömning av gallblåsevägg-förtjockningen, speciellt när några delar av gallblåsan inte kan tillräckligt avbildas med ultraljud (p.g.a. habitus, skymmande tarmgaser m.m.). Markant väggförtjockning (> 10 mm) i kombination med oregelbunden konfiguration eller tydlig asymmetri talar för tumör (Levy et al., 2001). Sensitivitet för att detektera gallblåsecancer har rapporterats vara upp till 90 %, speciellt för detektion av tumörer tillhörande stadiet T2 eller högre (Yoshimitsu et al., 2002). Tumörerna brukar vara lågattenuerande före och uppvisar uppladdning efter intravenös tillförsel av kontrastmedel; gallblåsebädden kan vara helt tumöromvandlad med oskarp avgränsning eller gallblåsan kan identifieras med asymmetrisk väggförtjockning eller innehållande en intraluminalt buktande tumör.

På MRT är gallblåsecancer iso- eller hypointens på T1-viktade och lätt hyperintens på T2-viktade bilder samt uppvisar likadant kontrastuppladdningsmönster som vid DT (Furlan et al., 2008). Benigna tillstånd som kan simulera gallblåsecancer (t.ex. adenomyomatös och xantho-granulomatös kolecystit) kan lättare urskiljas på MRT (T2- respektivt T1-viktade in/opposed-phase bilderna).

Både riktade DT- och MRT-undersökningar är värdefulla för bedömningen av överväxt på gallgångar, kärl och övriga intilliggande strukturer samt för lymfkörtel- och fjärrmetastaser, vilka är avgörande faktorer inför eventuell kirurgi.

Ökat FDG-upptag i gallblåseregionen indikerar en malign process, men är ett ospecifikt tecken eftersom flera andra maligna tillstånd i området också kan uppvisa detta (Corvera et al., 2008). Dessutom kan även benigna inflammatoriska tillstånd uppvisa ett ökat FDG-upptag. FDG-PET är värdefullt för att upptäcka lymfkörtel- och fjärrmetastaser och således modifiera stadieindelningen (Rodriguez-Fernandez et al., 2006).

Vid dominant striktur eller radiologisk misstanke om gallgångsmalignitet ingår cytologisk diagnostik i utredningen. Cytologisk undersökning med borstning vid PSC har en sensitivitet på < 50 % av fallen (Trikudanathan et al., 2014). Vid mer riktad borstning av en malign stenos vid ERCP/PTC kan högre sensitivitet påräknas, men en negativ cytologi utesluter inte malignitet.

Cytologiskt prov tas med borste. Rekommendationer kan inte ges avseende fabrikat. Borsten placeras i gallgången och ska med ett stadigt läge föras flera gånger (5 har föreslagits) genom stenosen (de Bellis et al., 2003). Är stenosen så pass långsträckt att hela stenosen inte nås med en borstning så ska en andra borste placeras mer proximalt och ta prov på samma sätt, dock för separata analyser.

Borsten avlägsnas i stängd position genom arbetskanalen av duodenoskopet. Konventionella utstryk görs inte, utan vätskebaserad cytologi bör användas. Flera olika burkar för vätskebaserad cytologi finns på marknaden, beroende på vilket system som används på patologen. Efter provtagning ska borsten skakas ordentligt i avsedd burk innehållande vätskebaserat fixativ, minst 10 gånger medurs. Om det finns fragment på borsten får man skrapa bort det och lägga i samma burk. Borsten kasseras därefter.

Fördelen och syftet med vätskebaserad cytologi är att använda så många celler som möjligt för cytomorfologisk analys och om det behövs FISH-analys för aneuploidi. Dessutom finns inga speciella krav vid transport (is eller akut transport behövs inte).

Fixerade prov ger en bättre morfologisk bild för cytologisk bedömning. Galla skadar cellerna tydligt om provet inte blir fixerat.

Det vätskebaserade provet som kommer till laboratoriet hanteras initialt i ett automatiserat system som producerar cytologiska glas, vilka färgas med Papanicolaou-färgning.

I första hand tillvaratas celler för cytologi. Resultatet av FISH-analys bör vara en del av det cytologiska utlåtandet. Cytopatologen bör bestämma om materialet kan användas för FISH-analys i cellfattiga och starkt inflammerade material. Användning av cellblock-metodiken (paraffinkloss som utgörs av cytologiskt material) kan bidra till diagnosen, den differentiella diagnosen och metodutvecklingarna med hjälp av immunhistokemiska och molekylärpatologiska analyser.

Ett cytologiskt internationellt klassifikationssystem finns (Adler et al., 2014; Brugge et al., 2014; Kurtycz et al., 2014; Layfield et al., 2014; Layfield, Ehya, et al., 2014; Pitman et al., 2014; Pitman & Layfield, 2014). För gallvägar rekommenderas ett modifierat 5-gradigt system, se tabell/kapitel 5.2.2.5 Cytologiska diagnostiska kategorier.

Cytopatologisk diagnostik kräver tillgång till kliniska uppgifter som bidrar eller påverkar diagnosen. Inflammatoriska eller infektiösa förändringar (speciellt vid PSC), och förekomst av stent kan skapa fällor vid den morfologiska undersökningen (Stewart et al., 2001).

Atypins gradering är baserad på cytomorfologiska atypikriterier för körteldifferentierade neoplasier. Dessa är ökad cellularitet och överlagrade kärnor, polaritetsstörning, förstorade kärnor med storlek och formvariationer, oregelbundna kärnmembran, förtjockade kärnmembran, atypiska nukleoler, kromatinklumpar och hyperkromasi, dissociationstendens i de atypiska cellerna (Selvaggi, 2004).

Cytologiska förändringar klassas enligt kategorierna (I–V) i tabell/kapitel 5.2.2.5 Cytologiska diagnostiska kategorier. Diagnostiska kriterier bör ges tillsammans med deskriptiva diagnoser. Utlåtandet bör vara tydligt och klart avseende vilken kategori som provet tillhör (I–V). Benigna reaktiva cellförändringar bör kategoriseras som kategori II. Om cytopatologen är osäker på om cellförändringarna är reaktiva eller neoplastiska bör fallet kategoriseras som oklar atypi (III). Att diagnostisera en låggradig biliär intraepitelial neoplasi (BilIN-I) vid cytologisk undersökning är omöjligt eller svårt, i så fall kan det kategoriseras som oklar atypi (kategori III). Höggradiga biliära intraepiteliala neoplasier (BilIN2-3) kan inte skiljas från invasiva adenocancrar i en cytologisk undersökning.

Cytolog kodar cellförändringar, med angivande av lokal (T-kod) tex lever eller gallblåsa, och dels en bedömning av cellförändringarnas svårighetsgrad  (M-kod).

Tabell 1. Cytologisk kodning för tumörlokalisation (T) och vävnadsbedömning (M).

FISH-analys bidrar till ökad sensitivitet och specificitet av de cytologiska materialen och kan vara informativ även vid benign cytologi (Boldorini et al., 2015; Khan et al., 2012; Layfield, Ehya, et al., 2014). Denna analys utförs på cytologiska glas av vätskebaserad cytologi eller på snittet från ett cellblock. Det kan även utföras på färgade/arkiverade glas om det behövs. UroVysion® Bladder Cancer Kit (UroVysion; Abbott Molecular, IL) nyttjar fluorescensmärkta DNA-prober, för att detektera polysomi av kromosomerna 3, 7, 17, och förlust av tumörsuppressorgenen CDKN2A (tidigare kallad p16) lokaliserad på den långa armen av kromosom 9 (9p21).

De bedömningskriterier som gäller för FISH-analys med UroVysion är att analysen talar för cancer om fem eller fler celler visar polysomi. Polysomi av provet är definierat när cellen visar extra kromosomer av två eller fler kromosomer, inkluderande kromosom 3, 7, 17 eller av lokuset 9p21 (CDKN2A) inom samma cell (Halling et al., 2000; Sokolova et al., 2000) eller deletion av ena eller båda kopiorna av CDKN2A i minst 10 celler (Gonda et al., 2012).

Via peroralt endoskop kan kolangioskopi utföras. Instrumenten skiljer sig beträffande tjocklek, känslighet och diagnostisk räckvidd. Med nyare instrument ges möjlighet till biopsitagning och i vissa fall behandling, t.ex. blodstillning eller polypektomi.

Kolangioskopi med SpyGlass eller Mother-Baby-instrument har visat lovande resultat vad gäller inspektion och behandlingsmöjligheter (de Bellis et al., 2003), men det kan vara svårt att få ett stabilt läge. Direkt kolangioskopi med ultratunna gastroskop har visat sig ge bättre bildkvalitet. Dessa har större arbetskanaler vilket ger bättre diagnostiska möjligheter (Moon & Choi, 2013; Moon et al., 2013). Moderna instrument är utrustade med bildförstärkning som NBI eller konfokal lasermikroskopi som kan göra det möjligt att skilja mellan inflammatoriska och maligna förändringar (Monga et al., 2011).

Riktad biopsitagning kan hjälpa till i diagnostiken (Kawakami et al., 2009). En visuell inspektion av suspekta stenoseringar i avgränsning av skleroserande kolangit/stenproblematik eller misstanke om malignitet (Kawakami et al., 2009) kan i enstaka fall tillföra patientnytta (Itoi et al., 2013; Monga et al., 2011; Sugiyama et al., 2012; Wani et al., 2013).

Kolangioskopi bör göras på specialistcentra med tillräcklig volym och efter diskussion på regional multidisciplinär konferens (MDK). Antalet personer som genomför dessa undersökningar ska vara begränsat för att upprätthålla en god reproducerbarhet och kvalitet.

Om patienten inte är i operabelt tillstånd eller har en irresektabel sjukdom erbjuds palliativ avlastning om tillståndet medger det. Gallvägarna dräneras då genom att en stent eller kateter placeras genom det obstruerade området. Detta kan åstadkommas med endoskopisk eller perkutan teknik. Inför avlastningen ges antibiotikaprofylax för att minska risken för kolangit.

Med endoskopisk teknik (endoskopisk retrograd kolangiopankreatikografi, ERCP) kan stent av plast (endoprotes) eller metall placeras för dränering av galla till duodenum (inre dränage).

Med perkutan teknik (perkutan transhepatisk kolangiografi, PTC) kan en metallstent placeras för inre dränage eller plastkateter för yttre dränage (PTC-kateter).

Avlastning med PTC kan medföra en högre frekvens lyckad dränering jämfört med ERCP, framför allt vid Bismuth III–IV-tumörer (Paik et al., 2009). PTC-metoden kan uppfattas som mer invasiv, då en transhepatisk kanal skapas iatrogent. Vid hilustumörer finns flera studier som talar för att PTC är att föredra framför endoskopisk avlastning (Kawakami et al., 2011; Kloek et al., 2010; Ratti et al., 2013), men generellt sett är PTC-metoden behäftad med mer komplikationer jämfört med endoskopiskt avlastande teknik (Speer et al., 1987).

Gallvägsavlastning hos patient med hilustumör bör ske på en enhet med stor erfarenhet, eftersom ett misslyckat ingrepp kan leda till svåra komplikationer. Val av avlastningsmetod ska ske efter gemensam bedömning av interventionsradiologer och endoskopister.

5.3.1.1 Inre och yttre dränage

Fördelarna med inre dränage är att gallan rinner ner i tarmen och patienten inte behöver ha något som sticker ut ur kroppen och kräver skötsel och kontroller. Nackdelarna är att stenten kan ockluderas av högviskös galla med débris eller av tumöröverväxt med påföljande kolangit.

Fördelarna med yttre dränage är att det kan hållas öppet med regelbunden genomspolning, och vid ocklusion kan det bytas över ledare utan att patienten behöver sövas. Nackdelarna är obehag eller smärta i hud/bukvägg och att galläckage kan inträffa kring dränaget (Born et al., 1998).

Att avlasta gallvägarna inför en planerad operation är kontroversiellt (Fang et al., 2012; Khan et al., 2012; Sewnath et al., 2002). I flera retrospektiva studier har man inte sett någon skillnad i postoperativ mortalitet (Fang et al., 2012; Farges et al., 2013) medan andra rapporter har visat ökad morbiditet hos patienter med preoperativ avlastning jämfört med dem som opererades direkt (Fang et al., 2012).

Hos patienter med kolangit (Khan et al., 2012; Rerknimitr et al., 2013) eller där utvidgad leverresektion planeras (Khan et al., 2012; Nagino et al., 2008) kan preoperativ avlastning dock vara en förutsättning för kurativt syftande kirurgi eller palliativ cytostatikabehandling. Genom att återställa gallflödet till tarmen förbättras leverfunktionen vilket motverkar uppkomst av lever- och njursvikt. Dessutom förbättras koagulation och nutritionsstatus, allmäntillståndet kan stärkas och en många gånger mycket besvärande klåda kan förbättras eller försvinna.

Mindre retrospektiva studier visar förbättrade möjligheter till resektion (Yu et al., 2013) och minskad postoperativ morbiditet (Ratti et al., 2013) hos patienter med preoperativ avlastning både med (Yu et al., 2013) och utan (Ratti et al., 2013) återförande av galla till tarmen.

I de fall då preoperativ avlastning är indicerad ska man eftersträva att placera dränaget i den del av levern som ska sparas (future liver remnant, FLR)(Nagino et al., 2008; Ratti et al., 2013).

Avlastning med PTC-teknik kan innebära risk för implantations-metastaser (Gerhards et al., 2000; Kawakami et al., 2011). Även om denna risk är liten så är prognosen dålig för dem som drabbas (M. J. Kang et al., 2013; Takahashi et al., 2010). Andra PTC relaterade komplikationer är hemobili, portavenstrombos, galläckage och fistulering. Fördelar med ERCP som metod för gallvägsavlastning är att det är en mindre invasiv metod än PTC.

Gallvägsdränering kan göras med plaststent (PS) via ERCP eller med självexpanderande metallstent (SEMS) via ERCP eller PTC. PS är billigare, kan repositioneras och vid behov bytas över ledare. SEMS är dyrare att köpa in, men står öppna längre (Prachayakul et al., 2013; Raju et al., 2011; Sangchan et al., 2012; Soderlund et al., 2006) och kräver därmed lägre frekvens reintervention vilket kan göra dem mer kostnadseffektiva (Raju et al., 2011).

SEMS kan vara täckta partiellt eller helt, med polyuretan eller silikon (mer gallbeständigt) eller otäckta, dvs. med öppna metallmaskor. Otäckta SEMS kan ockluderas av tumörinväxt (Kullman et al., 2010) medan täckta SEMS lättare migrerar (Kullman et al., 2010) och kan täcka över sidogångar med påföljande kolangit (Khan et al., 2012). Otäckta SEMS är permanenta medan täckta SEMS går att ta ut. En metaanalys av 5 randomiserade multicenterstudier inkluderande 781 patienter visade att heltäckta självexpanderande metallstentar hade signifikant längre öppetstående samt längre stentöverlevnad jämfört med otäckta SEMS (Kawakami et al., 2009).

SEMS som placeras i hilus är vanligen otäckta för att inte ockludera sidogångarna. De går således inte att repositionera och risk finns för tumörinväxt. Även vid benign diagnos sker en hyperplasi av vävnad som kan blockera stenten. Detta gör reintervention besvärlig då både den ursprungliga stenosen och den ockluderade stenten måste passeras.

Många menar att om överlevnadstiden uppskattas till mer än 3–4 månader så är SEMS att rekommendera (Khan et al., 2012). SEMS med en diameter på 10 mm är lämpliga (Dahlstrand et al., 2009; Khan et al., 2012; Lawson et al., 2012).

Vid hilustumör påverkas ofta flera konfluerande gallgångar, beroende på gallvägsanatomi och tumörens Bismuthklass. Icke avlastade gallgångar kan ge upphov till kolangit vilket gör en mer omfattande dränering önskvärd.

I en randomiserad studie uppnåddes dock mer effektiv dränering med unilateral stentning än med bilateral (De Palma et al., 2001). Emellertid visar en retrospektiv studie längre överlevnad hos patienter med lyckad bilateral stentning men ökad grad av kolangit, och kortare överlevnad hos patienter med misslyckad bilateral stentning (W. H. Chang et al.,1998).

Dränering av minst 50 % av levervolymen förefaller adekvat (Hintze et al., 2001; Rerknimitr et al., 2013). Detta kräver många gånger mer än en stent.

Vid unilateral stentning bör man ha i åtanke att höger leverlob vanligtvis är större än vänster. Delar av levern kan emellertid vara atrofiska och tumörbördan kan reducera den funktionella volymen levervävnad, varför preinterventionell kartläggning med MRCP är värdefull. Denna ger, förutom resektabilitetsbedömning, god vägledning (Bismuthklassifikation, varianter av gallvägsanatomi) för optimal avlastning och möjlighet att planera vilket segment som ska dräneras (Harewood et al., 2002; Hintze et al., 2001).

Fotodynamisk terapi (PDT) och Radiofrekvensablation (RFA), har i små studier använts för tumörbehandling lokalt med viss framgång (de Jong, Hong, et al., 2011; Deoliveira et al., 2011; Jarnagin et al., 2001; Koh et al., 2013). För närvarande används inte dessa tekniker i rutinsjukvård.