Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Hårcellsleukemi

15.1

Bakgrund och orsaker

Klassisk hårcellsleukemi (HCLc) och hårcellsleukemivariant (HCLv) är olika B-cellssjukdomar som måste särskiljas. HCLc har typiskt leukopeni, med neutropeni och monocytopeni, benmärgsfibros som kan innebära dåligt utbyte vid benmärgsaspiration, starkt uttryck av CD25, och BRAF V600E-mutation, vilka bör ingå i diagnostiken. Den diagnostiska flödespanelen bör även innehålla CD11c, CD103, CD123 och CD200. Annexin är starkt uttryckt i immunfärgning men måste kombineras med en B-cellsmarkör. BRAF-mutation kan också påvisas med immunhistokemi, men antikroppen är kostsam. HCLc har typiskt muterad IGHV. Både HCLc och HCLv har håriga celler (eg. cytoplasmautskott), CD20-positivitet och splenomegali, men HCLv har lymfocytos, lättaspirerad märg, CD25-negativitet och BRAF vildtyp, och är en form av spleniskt lymfom. Det finns även en atypisk form av HCLc som är BRAF-negativ, har IgHV4‑34, starkt uttryck av CD25 och omuterad IGHV samt dålig prognos. HCLc kan i framtiden komma att definieras som klonal B-cellssjukdom med BRAF V600E, analogt med kronisk myeloisk leukemi, och variantformerna istället benämnas på annat sätt (S. H. Swerdlow et al., 2016).

15.1.1

Tabell för att särskilja HCLc och HCLv (Thompson et al., 2017)

Kännetecken

HCLc

HCLv

Blodbild

Pancytopeni. Monocytopeni. Få cirkulerande tumörceller.

Ofta leukocytos. Sällan neutropeni. Ingen monocytopeni.

Morfologi

Nukleoler saknas/ej iögonfallande

Prominenta nukleoler

Löslig IL2-receptor

Förhöjd

Normal

Benmärgsaspiration

Ofta dry tap pga fibros

Lättaspirerat

Immunfenotyp

CD19++, CD20++, CD22++, CD11c++. CD25+, CD103+, CD123+, CD200+, FMC7+

Samma förutom CD200- och vanligen CD25- och CD123-

Immunhistokemi

DBA.44+, Annexin A1+, BRAF V600E+

BRAF V600E-

Immunocytokemi

TRAP+

TRAP-

Genetik

De flesta har IGHV somatisk hypermutering. Nästan alltid BRAF V600E+

Saknar ofta somatisk hypermutation. Många har MAP2K1-mutation. Vildtyp BRAF.

 

15.2

Behandlingsindikationer

Progressiv sjukdom med cytopenier (Hb<100 g/L, TPK<100/nL eller neutrofila <1/nL), återkommande eller allvarliga infektioner, progressiv symptomatisk splenomegali. För patienter med asymptomatisk cytopeni i nivå med ovanstående gränser kan det finnas skäl till aktiv expektans, då vissa patienter kan bibehålla detta stabilt under många år utan terapi.

Asymptomatiska patienter och utan oroande blodbild följs med regelbunden provtagning och kontroll (initialt var 3-6:e månad).

De flesta patienter med nydiagnosticerad HCL behöver behandling; det är sällsynt med accidentellt upptäckt HCL.

15.3

Klassisk hårcellsleukemi

HCLc har typiskt pancytopeni, särskilt monocytopeni samt benmärgsfibros som kan innebära dåligt utbyte vid benmärgsaspiration (”dry tap”). Lymfocytos är ovanligt. Cellerna har starkt uttryck av CD25 och BRAF V600E-mutation. Positivitet föreligger också för CD20, CD11c, CD103, CD200 och annexin. HCLc är ett lågmalignt lymfom med drygt 30 nya pat/år i Sverige. Medianåldern vid diagnos är drygt 60 år. Sjukdomen är 4-5 gånger vanligare bland män än kvinnor. Relativa överlevnaden med modern behandling är inte skild från normalbefolkningen.

15.3.1

Primärbehandling

Rekommendation

  • Kladribin (CdA, Litak, Leustatin) rekommenderas till icke-gravida: 0,14 mg/kg/dag, alternativt 10 mg/dag, 5 dagar i rad som subkutan injektion (+++)

Gravida:

  • Interferon, se 15.3.2

Viktigt är att primärt avgöra om det föreligger aktiv infektion, som i så fall bör behandlas innan kladribin ges. En svår infektion som inte bedöms kunna förbättras utan att man får kontroll på sjukdomen, kan göra att kladribin ändå ges. Ett alternativ är då att starta behandling med vemurafenib för att senare ge kladribin. Efter kladribinbehandling normaliseras trombocyter efter 2-4 veckor, neutrofila granulocyter efter 4 till 8 veckor, och erytrocyter efter 2 till 6 månader. Att trombocyttal efter normalisering återgår till nivåer kring 100 är vanligt och inte uttryck för recidiv. GCSF påverkar inte neutrofil-återhämtning. Herpes simplex-profylax bör ges, medan PCP-profylax kan övervägas. Kladribin ger en initialt förvärrad immunsuppression, och neutropen feber under veckorna efter behandling förekommer hos 1/3. Bestrålade blodprodukter rekommenderas halvåret efter kladribinbehandling. I studier har tillägg av rituximab visats öka andelen med MRD-negativitet, men data på responsduration och långtidsöverlevnad saknas (+). Behandlingseffekt följes med blodstatus. Benmärgsprov ska inte göras tidigare än 4-6 månader efter primärbehandling, och är inte nödvändigt hos patienter med normaliserat blodstatus, då resultatet endast påverkar prognosen men inte handläggningen (Grever et al., 2017; Robak et al., 2015).

Om tveksam respons ses efter primärbehandling kan kladribinbehandling, tidigast 6 månader efter primärbehandlingen, upprepas i samma dosering med tillägg av rituximab, i enlighet med beskrivningen för behandling av tidiga recidiv nedan.

15.3.2

Behandling till gravida

I dessa fall får man ge annan behandling än kladribin. Alfa-interferon, rituximab och vemurafenib har givits till gravida utan kända komplikationer. Gravida patienter med indikation för behandling rekommenderas interferon (IFN)-α. De flesta studierna är gjorda på 1980-90-talen, men idag finns inga skäl att inte använda pegylerat IFN-α (för dosering, se 15.3.3.3). När patienten är förlöst kan man överväga att ge kladribin.

15.3.3

Behandlingskrävande första återfall/progress

Recidiv behöver inte behandlas om de är asymptomatiska och utan cytopenier.

15.3.3.1

Symtomatiskt recidiv >5 år efter primärbehandling

Rekommendation

  • Kladribin upprepas.
15.3.3.2

Symtomatiskt recidiv 1-5 år efter primärbehandling

Rekommendation

  • Rituximab 375 mg/m2v en gång i veckan 4 veckor i rad samt kladribin 0,14 mg/kg (eller 10 mg) s.c., 5 dagar i rad, alternativt en gång i veckan 4-6 veckor i rad: dvs. samtidigt med varje rituximabdos (++). Rituximab i.v. kan bytas till 1400 mg s.c. efter den första dosen.
15.3.3.3

15.3.3.3 Refraktär sjukdom eller recidiv <1 år efter primärbehandling

Ovanligt och svårbehandlat. Föreligger initialt respons på primärterapi med efterföljande sjukdomsprogress, eller är det primär sjukdomssvikt? Hur var toxiciteten efter primärterapin?

Rekommendation

  • Rituximab 375 mg/m2v en gång i veckan 4 veckor i rad samt kladribin 0,14 mg/kg (eller 10 mg) s.c., 5 dagar i rad, alternativt en gång i veckan 4-6 veckor i rad: dvs. samtidigt med varje rituximabdos (++). Rituximab i.v. kan bytas till 1400 mg s.c. efter den första dosen eller
  • IFN-α: Pegasys 180 μg s.c. en gång per vecka till tydlig respons, varefter övergång till varannan vecka kan prövas eller
  • Splenektomi vid cytopeni med tydlig splenomegali utan stort benmärgsengagemang eller
  • Vemurafenib (se nedan för dosering)
15.3.4

Multipla återfall

Det finns många alternativ, men bortsett från IFN saknar de formell indikation:

Kladribin med tillägg av rituximab (som beskrivs ovan) om recidiven kommer glest (mer än 2‑3 år emellan), men beror också på märgfunktion. Det är ovanligt att patientens märg tolererar mer än totalt 4 kurer kladribin. Vid bristande märgfunktion kan licenspreparatet pentostatin 4 mg/m2 i.v. varannan vecka tills blodvärden har nästintill normaliserats och mjälten inte längre är palpabel vara att föredra.

IFN-α, för dosering se ovan.

Splenektomi kan vara indicerad för patienter med tydlig mjältförstoring och cytopeni, särskilt vid låggradig benmärgsinfiltration.

R-bendamustin som vid follikulärt lymfom.

Vemurafenib, eventuellt kombinerat med rituximab. Vemurafenib är registrerat för metastaserande melanom, men inte för HCLc, men ger väldokumenterat hög svarsfrekvens och snabb förbättring av cytopeni utan den övergående immunsuppression som kladribin medför. Är därför starkt rekommenderat vid kritisk infektion. De flesta studier har avslutat behandling efter 16 veckor, och responsdurationen är betydligt kortare än efter övriga rekommenderade terapier. Hudbiverkningar inklusive hudcancer är vanligt, och patienten bör ha kontakt med dermatolog. Standarddoseringen av vemurafenib är 480 mg x 2, men låg dos vemurafenib (240 mg x 2 per dag) är oftast tillräckligt. Långtidsbehandling är inte att rekommendera då data saknas. Andra BRAF-hämmare har prövats sporadiskt, t ex dabrafenib, men systematiska studier saknas.

Obinituzumab har med viss framgång använts istället för rituximab vid recidivbehandling, systematiska studier pågår.

Ibrutinib har prövats i mindre studier, men resultaten är sämre vid HCLv än vid KLL. Toleransen är god, med samma biverkningsspektrum som vid KLL, men effekten kommer mycket sent, ofta efter mer än ett år, och lämpar sig således enbart vid långdragna men måttliga symptom av annars refraktär sjukdom.

Trametinib (mitogen-activated protein kinase enzyme [MEK]-hämmare) påverkar signalvägen efter BRAF, och mindre studier pågår med påvisad effekt. Kombinationsbehandlingar med BRAF-hämmare studeras.

Moxetumomab pasudotox, ett CD22-riktat immunotoxin, har dokumenterat god effekt på tungt behandlade relapserande HCLc, särskilt i benmärgen. Patienter från den första studien har nu varit i remission i 12-18 år. Responserna har varit sämre i fall med splenektomi och lymfadenopati; om splenomegali föreligger bör splenektomi genomföras före moxetumomab pasudotox. Kända biverkningar är hemolys och kapillärläckagesyndrom, där det sistnämnda kan förebyggas med oralt vätskeintag var 2-3:e timme under hela behandlingen (40 μg/kg i.v. på 30 min dag 1, 3 och 5 i 28-dagarscykler, max 6 cykler eller till MRD-negativ CR.) Läkemedlet är godkänt i USA och via AstraZenecas EAP (early access program) kan det ordnas om pat uppfyller kriterier (HCL med minst två tidigare systemiska behandlingar där purinanalog måste ha ingått) ((Kreitman et al., 2018)).

Allogen stamcellstransplantation kan övervägas för tungt behandlade patienter med multipla recidiv och refraktära mot purinanaloger och rituximab, systematiska data saknas.

Inga data föreligger för venetoclax vid refraktär HCLc (Grever et al., 2017).

15.4

Hårcellsleukemivariant samt IGHV4-34-uttryckande hårcellsleukemi

HCLv är mycket sällsynt (5-8 nya fall per år i Sverige), och ses mest hos äldre män, där cytopeniproblematiken är mindre, men med betydligt sämre prognos. Systematiska studier saknas. Det är viktigt att skilja HCLv mot HCLc eftersom behandlingen skiljer sig. Övergångsformer mellan HCLv och spleniskt marginalzonslymfom förekommer. Lymfomcellerna har drag av prolymfocyter och är håriga. HCLv är positivt för CD11c och CD103 men negativ för annexin, CD25, CD123 och CD200. HCLv liknar HCLc i mjälten, men HCLv har inte fibros i benmärgen. BRAF mutation finns inte.

Även IGHV4-34-uttryckande HCL saknar BRAF-mutation men är CD25-positiv. Prognosen är dålig.

Kladribin monoterapi ger endast kortvarig tumörreduktion utan egentlig klinisk nytta (Matutes et al., 2015; Robak et al., 2015; Thompson et al., 2017).

15.4.1

Primärbehandling

Rekommendation

  • Rituximab 375 mg/m2v en gång i veckan 4 veckor i rad samt kladribin 0,14 mg/kg (eller 10 mg) s.c., 5 dagar i rad, alternativt en gång i veckan 4-6 veckor i rad: dvs. samtidigt med varje rituximabdos (++). Rituximab i.v. kan bytas till 1400 mg s.c. efter den första dosen.

Kladribin ensamt har suboptimal effekt. Upprepade behandlingar var tredje månad alternativt underhållsbehandling med rituximab kan vara motiverat för bättre tumörkontroll (+). Vid uttalad splenomegali kan splenektomi vara av värde för såväl förbättrad diagnostik som klinisk nytta (Matutes et al., 2015; Robak et al., 2015).

15.4.2

Recidivbehandling

Rekommendation

  • R-Bendamustin som vid follikulärt lymfom.

Vid fortsatta recidiv eller refraktäritet kan alemtuzumab övervägas, liksom trametinib (Andritsos et al., 2018) och moxetumomab pasudotox samt allogen eller autolog stamcellstransplantation.

15.5

Transformation av hårcellsleukemi

Liksom vid kronisk lymfatisk leukemi kan transformation vid HCL benämnas Richters syndrom. Det är ytterst sällsynt, åtminstone i HLCc, och behandlas i enlighet med kapitel 17.

15.6

Responskriterier för hårcellsleukemi

Komplett remission: Inga hårceller i benmärg eller blod. Normalstor mjälte och perifera blodvärden.

Partiell remission: Minst 50 % minskning av förstorad mjälte och hårceller i benmärg och < 5 % cirkulerande hårceller ("Consensus resolution: proposed criteria for evaluation of response to treatment in hairy cell leukemia," 1987).

Nästa kapitel
16 Responskriterier