Patologi

Klassificeringen och till dels benämningen av follikulära lymfom skiljer sig åt mellan de båda klassifikationer som publicerades 2022; ICC 2022 306fcf70-151f-475d-9f80-8b258b4d8e43148544374687 och WHO 2022 e6603b65-d336-487c-aec5-4961917078fa158544374687. Eftersom det föreligger två konkurrerande klassifikationer sker diagnostiken tills vidare enligt WHO 2016.

Gradering av follikulära lymfom sker enligt WHO 2016 och baseras på centroblasträkning och angivande av follikularitet (andelen vävnad med follikulärt och diffust växtsätt) i material från kirurgisk biopsi. Mellannålsbiopsi och cytologiskt material är inte tillräckligt för gradering och bedömning av follikularitet. Graderingen ska baseras på antalet centroblaster/high power field (hpf). Räkningen av centroblaster ska ske i minst 10 folliklar.

*Follikulärt lymfom grad 3B uppfattas som en annan sjukdom än follikulärt lymfom grad 1–3A och hänförs ofta till aggressiva lymfom.

Follikularitet anges i procent:

• follikulärt: > 75 %
• diffust follikulärt: 25–75 %
• fokalt follikulärt: < 25 %
• diffust: 0 %.

För att diagnosen diffust follikulärt lymfom ska sättas krävs att materialet är av tillräcklig omfattning och att genotyp/fenotyp är typisk för follikulärt lymfom. Om det förekommer diffusa områden (oavsett områdets storlek) som endast eller huvudsakligen består av centroblaster så ska lesionen diagnostiseras som DLBCL.

Follikulärt lymfom kan transformera eller progrediera till annat lymfom, vanligen till DLBCL eller till oklassificerbart storcelligt lymfom intermediärt mellan DLBCL och Burkittlymfom. Fall med både BCL-2- och MYC-translokationer (dubbelhit) har ett speciellt aggressivt förlopp. Vid transformation bör analyser göras för MYC-translokation, TP53-mutation (eller IHC avseende p53) samt Ki-67.

Benmärgsengagemang uppvisar vanligen en paratrabekulär lokalisation bestående av små centrocyter, men utan follikelformationer.

Positiva: CD19, CD20, CD22, CD79a, Bcl-2+ (oftast, men kan saknas i grad 3), BCL6 (i folliklar men kan saknas interfollikulärt), CD10 (i folliklar men kan saknas interfollikulärt), CD23+/-.

Negativa: CD5, CD43 (vanligen), cyklin D1.

I diffusa partier saknas CD21+/CD23+ follikulära dendritiska celler.

Primärt kutant follikelcentercellslymfom saknar oftast Bcl-2-uttryck.

Det förekommer rearrangerade och hypermuterade Ig-gener samt pågående mutationer, t(14;18) finns i 90 % av de follikulära lymfomen i grad 1–2, och oftast i grad 3A. I grad 3B finns en riklig förekomst av andra kromosomala förändringar.

Vid transformation till DLBCL ses mutationer i TP53 eller p16INK4a, eller Myc-translokation. BCL6-mutationer förekommer i 40 % av fallen.

16

Klassificering av marginalzonslymfom skiljer sig åt mellan de båda klassifikationer som publicerades 2022;ICC 2022 306fcf70-151f-475d-9f80-8b258b4d8e43148544774687 och WHO 2022 e6603b65-d336-487c-aec5-4961917078fa158544774687 . Eftersom det föreligger två konkurrerande klassifikationer sker diagnostiken tills vidare enligt WHO 2016.

Morfologiskt ses i mjälten en infiltration av små till medelstora lymfocyter i både den röda och vita pulpan, med ett typiskt mönster av en central mörk zon av cytoplasmafattiga lymfocyter omgiven av en blekare marginalzon där lymfocyterna har rikligare cytoplasma. SMZL har ingen specifik immunfenotyp men cellerna är typiskt positiva för CD20, CD79a och BCL2 samt vanligen för IgM och IgD. Cellerna är negativa för CD10 och BCL6, CD5, CD23, BCL6 och cyklin D1 samt för LEF1, annexin A1 och CD43. Differentialdiagnostiken mellan SMZL och andra indolenta CD5-negativa lymfom är utmanande för patologen om inte mjältvävnad finns att tillgå. När lymfomcellerna återfinns i blodet har de vanligen små villi som kan underlätta diagnostiken. I benmärgen är infiltrationen ofta intrasinusoidal. En grupp av SMZL är CD5+ och karaktäriseras av lymfocytos och diffus infiltration i benmärgen.

SMZL saknar specifika translokationer. 30 % av SMZL har en heterozygot deletion i 7q. Mutationer in NOTCH2 (25-30 % av fallen) och KLF2 (10-40 % av fallen) är inte specifika för SMZL 228f7229-9666-41c3-80b0-50ea15037326168544774687.

Liknar morfologiskt lymfknutor involverade av MALT lymfom eller spleniska lymfom men saknar extranodal (borträknat benmärg) och splenisk sjukdom. D.v.s. om patienten har MALT lymfom eller spleniskt lymfom och lymfom i lymfknutor ska man i första hand misstänka spridning av MALT lymfom eller spleniskt lymfom.

Lymfknutor engagerade av NMZL har infiltration i marginalzoner runt folliklar som expanderar in i intrafollikulära områden och kan uppvisa follikulär kolonisering. Cellerna har marginalzonsutseende (centrocyt-lika, monocytoida B-celler), plasmaceller, fåtaliga större celler. Plasmacelldifferentieringen kan vara uttalad. I benmärgen ses interstitiellt, nodulärt eller paratrabekulär distribution och mer sällan intrasinusoidal infiltration.

Immunhistokemiskt är cellerna positiva för CD20, CD79a och kan vara positiva för CD43. CD23 uttrycks i c:a 30 % av fallen, CD5 är positivt i 15 %. Cyclin D1 är negativt och vanligtvis även CD10 och BCL6.

Genetiskt ses ibland trisomi 3 och ibland trisomi 18, ingen av dessa aberrationer är dock specifika. MYD88 L265P mutation är sällsynt men har beskrivits 228f7229-9666-41c3-80b0-50ea15037326168544874687.

De neoplastiska cellerna finns i marginalzonen i anslutning till reaktiva B-cellsfolliklar och sprider sig intrafollikulärt och även till folliklarna (follikulär kolonisering. I epitelial vävnad infiltrerar de neoplastiska cellerna epitelet och bildar lymfoepiteliala lesioner. Cellerna har ett heterogent utseende med centrocytlika celler, monocytoida, cytoplasmarika celler och spridda immunoblaster och centroblastlika celler. I vissa fall ses markant plasmacellsdifferentiering. Amyloid-depositioner kan förekomma. Spridning till lymfknutor kan förekomma. Cellerna är positiva för CD20, CD79a, ofta för CD43. Vanligtvis är CD5, CD10 och CD23 negativa. BCL6 är negativt.

Genetiskt ses ofta trisomi 3 och ibland trisomi 18, ingen av dessa aberrationer är dock specifika för MALT lymfom. Ett flertal translokationer har beskrivits och varierar i frekvens i olika primära sjukdomslokaler. Gastriska och intestinala fall med t(11;18)(q21;q21) har beskrivits vara resistenta mot H. pylori eradication. MYD88 L265P mutation har beskrivits i 6-9 % av fallen 228f7229-9666-41c3-80b0-50ea15037326168544974687.

Diagnosen sker bäst i benmärgsbiopsi då cellerna är svåra att aspirera ut pga retikulinfibros. I benmärgen finns ett interstiellt eller diffus infiltrat av små, cytoplasmarika lymfocyter som ligger på visst avstånd från varandra. I utstryk ses håriga lymfocyter. I vissa fall är benmärgen hypocellulär vilket kan misstas som aplastisk anemi. Cellerna är positiva för CD20, CD22, CD11c, CD103, CD25, CD123, CD200, TBX21, Annexin A1 (specifik för HCL) och TRAP och kan vara svagt positiva för cyclin D1. CD10 är positivt i 10-20 % av fallen och CD5 i 0-2 %.

Klassisk hårcellsleukemi har BRAF V600E mutation. BRAF V600E negativa fall karaktäriseras av IGHV4-34 användning och har MAP2K1 mutationer.

Flera varianter finns. Klassificeringen och benämningen av dessa skiljer sig åt mellan de båda klassifikationer som publicerades 2022; ICC 2022 c4ee0ec5-2d4d-4dcc-b569-224d0fd11172148545174687 och WHO 2022 e7370c6d-60d0-4bf9-9230-ee12d37ebb3d158545174687. Eftersom det föreligger två konkurrerande klassifikationer sker diagnostiken tills vidare enligt WHO 2016.

1. Spleniskt lymfom med diffust engagemang av mjältens röda pulpa (SDRPL) växer diffust i mjältens röda pulpa och i benmärgens sinusoider och engagerar även perifert blod. Cellerna är små Blymfocyter med villösa cytoplasmatiska utskott. Diagnosen är svår att fastställa utan tillgång till splenektomipreparat. Immunhistokemiskt är cellerna positiva för CD20, DBA44 (CD72) och IgG. IgD, Annexin A1, CD25, CD5, CD103, CD123, CD11c, CD10, CD23 och cyclin D1 är negativa.
   Genetisk analys har visat CCND3 mutationer i en del fall. Mutationer i NOTCH1, MAP2K1 och TP53 har associerats med sämre prognos.
2. Hårcellsleukemivariant (HCL-v). Skiljer sig från HCL genom att debutera med leukocytos och normala monocyter. Cellerna är större än vid HCL, uppvisar nukleoler och kan ha ett blastiskt utseende. Immunfenotypen liknar HCL men CD25, Annexin A1, TRAP, CD200 och CD123 saknas.
   Mutationer i MAP2K1 har beskrivits. BRAF V600E mutation saknas.