Transformation
Inledning
Kunskapen om behandlingen av transformerat indolent lymfom baseras framför allt på studier av transformerat follikulärt lymfom. Eftersom systematiska studier för övriga indolenta lymfom saknas, gäller dessa rekommendationer gälla för alla former av transformerade lymfom.
Utredning av misstänkt transformation
Rekommendation
Transformation ska misstänkas och utredas vid något av:
- snabbväxande lymfom
- tillkomst av B-symtom
- lymfomväxt i ovanliga extranodala lokaler
- påtagligt stegrat LD, β2-mikroglobulin eller kalcium
- diskordant FDG-upptag på PET.
Vid misstanke om transformation ska kirurgisk biopsi göras och PET-CT kan vägleda vid val av biopsilokal. I andra hand görs biopsi med mellannål, av den förändring som är mest sannolikt transformerad. Transformationsutredningen ska inbegripa fullständig stadieindelning innefattande benmärgsprov. Vid patologisk bedömning av transformerad sjukdom rekommenderas immunhistokemisk analys av Ki67, TP53, samt FISH för MYC-translokation (split probe).
Transformation drabbar cirka 20–30 % av patienterna med follikulärt lymfom under de första tio åren; den årliga transformationsincidensen är 2–3 % 11727475. Transformationsincidensen verkar dock ha minskat sedan rituximab infördes 198. Prognosen vid transformerat follikulärt lymfom (tFL) har historiskt varit mycket dyster med ungefär ett års medianöverlevnad (25 % femårsöverlevnad) 72. I rituximab-eran är överlevnaden bättre, med en femårsöverlevnad omkring 50 %, men fortfarande betydligt sämre än vid övriga aggressiva B-cellslymfom 7475. Den förbättring som har setts torde bero på förändringar i behandling, dels vid transformation (tillkomst av monoklonala antikroppar och autolog SCT), dels innan transformation (färre patienter som redan har fått antracykliner). Man bör lägga sig vinn om att få en adekvat transformationsbiopsi, eftersom det finns tumörspecifika egenskaper som är prediktivt viktiga. Transformationsrisken är lägre vid övriga indolenta B-cellslymfom.
Klinisk transformationsdiagnos
I sällsynta fall är det omöjligt att utföra adekvat biopsi trots klinisk uppenbar misstanke om transformation. Då får ”klinisk transformationsdiagnos” ställas, baserat på något av
- snabb stegring av LD till > 2 gånger högre än övre normalgräns
- snabb diskordant lokal lymfomväxt
- nytt engagemang av ovanliga extranodala lokaler (t. ex. lever, ben, muskel, hjärna)
- nya B-symtom
- ny hyperkalcemi
Dessa patienter har lika dålig prognos som de som diagnosticeras med biopsi 11. Därför kan sådana patienter behandlas som om de hade ett säkerställt tFL. Det är dock ett godtyckligt beslut och det finns kända fall av indolent follikulärt lymfom i CNS.
Morfologisk transformationsdiagnos och MYC/dubbelhit
Den transformerade sjukdomen är oftast diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), ibland follikulärt lymfom grad 3B. Inte alltför sällan påvisas dock annan histologi (gråzonslymfom mellan Burkitt och DLBCL eller Blymfoblastleukemi/lymfom). I extremt ovanliga fall ses transformation till histiocyt/dendritcellssarkom 17.
Translokation av MYC-genen från kromosom 8 till någon annan kromosom (split) detekteras i 21–25 % av transformationerna 199200, och är mycket vanlig i fallen med icke-DLBCL-histologi 201. MYC-translokation innebär närmast definitionsmässigt ”dubbelhit-sjukdom”, eftersom t(14;18) har nedärvts från det follikulära lymfomet. MYC-translokerad transformation medför en ogynnsam prognos och få rapporterade patienter överlever första året efter transformationen 17.
Behandling av transformation
Rekommendation
CD20-antikropp kombinerad med doxorubicininnehållande cytostatikaregim (t.ex. CHOP-14, CHOP-21, CHOEP-14, DA-EPOCH, Hyper-CVAD/MA, BFM-2004, GMALL-B-ALL/NHL 2002) och starkt övervägande av konsoliderande autolog SCT (++). Exakt behandlingsval styrs av karaktäristika hos patienten och tumören. Patienter med begränsad utbredning av transformationen bör erbjudas konsoliderande strålning.
Om en patient tidigare har fått så mycket antracykliner att den kumulativa dosen skulle överstiga en antracyklinmängd motsvarande doxorubicin 550 mg/m2, rekommenderas rituximab kombinerat med DHAP, IKE, DHAO/DHAX eller IME/IMVP-16 följt av autolog SCT för alla patienter som bedöms tåla det (++).
Överväg lämplig klinisk prövning.
Otvetydiga rekommendationer kan inte ges för behandling av tFL eftersom det saknas prospektiva studier efter införandet av rituximab. Dessa rekommendationer baseras på biologiska resonemang, retrospektiva erfarenheter samt kunskap från behandling vid icke-transformerade aggressiva lymfom.
Den vanligaste cytostatikaregimen vid transformation är sex kurer R-CHOP. För äldre patienter kan mer intensiv behandling än så inte motiveras. För yngre patienter kan det däremot vara motiverat att intensifiera behandlingen med RCHOEP, R-DA-EPOCH, R-HyperCVAD/MA eller BFM-2004. Detta motiveras av att behandlingsresultaten fortfarande, trots införandet av rituximab, är sämre vid tFL än vid DLBCL 7475. I de fall då transformationen liknar Hodgkins lymfom bör Hodgkinspecifika kurer användas.
Vid MYC-translokation/dubbelhit bör så många patienter som möjligt få RDA-EPOCH, baserat på uppmuntrande resultat vid dubbelhit i de novo aggressiva lymfom 202203. Detta kan också övervägas för patienter vars tFL överuttrycker MYC- (och BCL-2)-protein (”double expressor lymphoma”) 204.
Vid CNS-engagemang kan andra regimer övervägas, t.ex. Hyper-CVAD/MA eller BFM-2004.
Konsolidering efter antracyklin-innehållande behandling
Om remission uppnås efter antracyklin-innehållande induktionsbehandling bör autolog SCT erbjudas för de som förväntas klara av det, eftersom autolog SCT (hos patienter < 60 år med tFL) har associerats med betydligt bättre överlevnad, även efter införandet av rituximab 74.
Vid endast lokal transformation kan i stället konsoliderande strålning (30 Gy) övervägas vid remission efter genomförd fulldos-induktion.
Patienter som har tFL med MYC-translokation bör alltid genomgå autolog SCT om remission ses efter induktion, och tandem-autolog-allogen SCT kan också övervägas 205.
Konsolidering efter icke-antracyklin-innehållande behandling
Alla som når remission skall erbjudas autolog SCT om de förväntas tåla det.
CAR-T-cellsbehandling vid transformation
Patienter med transformerat lymfom ingår i den kategori patienter som kan behandlas med CAR-T-celler i rutinsjukvård efter 2 linjers systemisk behandling. Se vårdprogrammet för aggressiva Bcellslymfom för mer detaljerad information om själva CAR-T-cellsbehandlingen. Följande patienter bör diskuteras för CAR-T-cellsbehandling på nationell konferens:
- Patienter med progress av ett transformerat lymfom som har behandlats med minst två linjers systemisk behandling
- Patienter med progress av ett transformerat lymfom, där patientens tidigare behandling har innefattat minst två immunokemoterapilinjer där det är uppenbart att transformationen förelåg redan under den första av dessa behandlingslinjer (dvs patientens sjukdom progredierade under eller kort tid efter regimen och påföljande biopsi visade transformation)
- Patienter med tidigare genomgången autolog SCT (antingen pga tidigare transformation eller pga recidiverande indolent lymfom) och med transformation i nuläget—dessa patienter har alltid erhållit antracykliner samt tung kemoterapi tidigare och har ingen framkomlig väg till långvarig remission
Annan behandling vid transformation
Studier pågår med bispecifika antikroppar, men inga rekommendationer kan göras i skrivande stund. Generellt kan de preparat som ges vid svikt av primärt aggressiva B-cellslymfom också ges till transformerade B-cellslymfom.