Hårcellsleukemi

Purinanalogen kladribin som singelbehandling har tidigare varit förstahandsval vid behandling av HCLc. Över 90 % av behandlade patienter når en varaktig respons med medianPFS 9–11 år c742f1e9-a975-4bb4-bd6f-68d759aa6cab2128554485539.

Kladribin i kombination rituximab som primärbehandling har undersökts i tre studier. De båda läkemedlen har givits antingen sekventiellt (med rituximab startat som konsolidering en månad efter kladribin) eller parallellt. I den största studien där 111 obehandlade HCLc ingick, gavs åtta veckodoser rituximab start en månad efter kladribin och återhämtning av perifera blodvärden; med en femårig PFS på ca 85 % edb3aa3f-4a37-42c8-b49c-6445b8f987142138554485539. I en mindre studie där man gav behandling med samma upplägg visade också liknande gott resultat 44a2e06d-78bf-472e-af73-b83bbbe787222148554485539. En senare randomiserad studie demonstrerade ännu bättre resultat när rituximab gavs parallellt med kladribin än när det startades 6 månader senare i MRD-positiva (8 års MRD-frihet 94 % mot 12 %) 62526d04-6d83-45ff-b436-773efccc917c2158554485539.

Därför är den primära rekommendationen att rituximab startas samma dag som kladribin och att det därefter ges 1 gång per vecka i totalt 8 doser. Om oron är stor att en enskild patient inte skall tåla kombinationen får man i stället starta rituximab en månad senare och ge 4–8 doser.

Behandling med kladribin kan leda till att redan befintlig pancytopeni tillfälligt förvärras. Efter given behandling tar det ca 2–4 veckor för trombocyter, 4–8 veckor för neutrofila granulocyter och 2–6 månader för erytrocyter, att normaliseras. Tillägg av rituximab givet parallellt med kladribin, kan i någon mån förvärra myelosuppressionen 62526d04-6d83-45ff-b436-773efccc917c2158554485539.

Med anledning av detta är det viktigt att inför primärbehandling avgöra om det föreligger aktiv infektion, som i så fall ska behandlas omgående och helst innan behandling med R-kladribin. I sällsynta fall har patienten en allvarlig infektion som inte bedöms kunna läka utan att man får kontroll på sjukdomen. Ett alternativ är då att inleda behandlingen med en mindre myelosuppresiv behandling med BRAF-hämmare vemurafenib eller dabrafenib. Rkladribin kan då ges i ett senare skede för att uppnå långvarig sjukdomskontroll. För dosering av vemurafenib och dabrafenib, se avsnitt 16.3.4.

Kladribin är både B- och T-cellsskadande. HSV/VZV-profylax och PJP-profylax bör ges med kombinationsbegandling kladribin och rituximab. Beakta dock att HCLc har ökad risk att få hudbiverkningar av sulfa/trimetoprim. Neutropen feber under veckorna efter behandling förekommer hos 1/3. G-CSF påverkar inte neutrofil-återhämtning. Bestrålade blodprodukter rekommenderas halvåret efter kladribinbehandling. Dosjustering av kladribin kan krävas vid uttalat nedsatt njurfunktion. Vanligaste biverkningar av rituximab är infusionsrelaterade rekationer och late onset neutropenia (LON).

Behandlingseffekt följs med blodstatus. Benmärgsprov rekommenderas inte rutinmässigt som responsutvärdering och om det görs bör det inte göras tidigare än 4–6 månader efter primärbehandling. Att trombocyttal efter primärbehandling hamnar på nivåer kring 100 är vanligt och inte uttryck för recidiv d27c76b9-e458-464f-8c37-89e5862ade9f2168554485539ce027da1-184c-421c-bdb5-031032026ceb2178554485539ffc157a3-f0ce-4f86-a2b1-67598ef89fd1218855448553965000c59-762d-4ac7-8126-b0097928cc122198554485539.

Kladribin är kontraindicerat vid graviditet. Alfa-interferon, rituximab och vemurafenib har givits till gravida utan kända komplikationer. I de fall behandling inte kan vänta tills patienten är förlöst rekommenderas interferon (IFN)α. De flesta studierna är gjorda på 1980–90-talen, men idag finns inga skäl att inte använda pegylerat IFNα (för dosering, se 16.3.3.2). Efter förlossningen kan man ge Rkladribin för att uppnå långvarig sjukdomskontroll.

Vid multipla återfall finns många potentiella behandlingsalternativ, vilka beskrivs nedan. Det vetenskapliga underlaget är mer eller mindre begränsat och endast IFN-alfa har formellt indikationen hårcellsleukemi.

R-kladribin (som beskrivs ovan) kan upprepas om recidiven kommer glest (mer än 2–3 år emellan), men beror också på märgfunktion. Det är ovanligt att patientens märg tolererar mer än totalt 4 kurer kladribin. Vid recidiv är resultaten lika goda med sekventiellt som parallellt givet rituximab.

Pentostatin är liksom kladribin en purinanalog med enligt litteraturen jämförbar effekt. I vissa delar av världen används pentostatin som primärbehandling mot HCLc, men i Sverige är det tillgängligt endast som licenspreparat. Pentostatin administreras iv. 4 mg/m² i.v. varannan vecka tills blodvärden har nästintill normaliserats och regress av ev. splenomegali ses. En fördel med pentostatin är att dosen kan reduceras för att minska graden av myelosuppression och pentostatin har också använts när aktiv infektion föreligger. Vid refraktär sjukdom är byte av purinanalog till pentostatin ett behandlingsalternativ. Biverkningsprofil, profylaxmedicinering etc. som vid kladribinbehandling 9206151f-c59b-4851-b73f-5196a0d814ea2208555085539.

IFN-α, för dosering, se 16.3.3.2.

Splenektomi var en etablerad behandlingsmetod mot HCLc i början av 80talet, innan purinanalogernas entré. Numera är splenektomi ytterst sällan indicerat, men kan vara ett behandlingsalternativ för patienter med uttalad, terapirefraktär mjältförstoring med komplikationer till denna, särskilt vid låggradig benmärgsinfiltration 6551bd6f-bd4e-4716-9df3-a4e54edcc0362218555085539.

Vemurafenib är en BRAF-hämmare registrerat för metastaserande melanom, men inte för HCLc. Vemurafenib ger väldokumenterat hög svarsfrekvens och snabb förbättring av cytopeni vid HCLc utan den övergående immunsuppression som kladribin medför. Är därför starkt rekommenderat vid kritisk infektion. De flesta studier har avslutat behandling efter 16 veckor, och responsdurationen är betydligt kortare än efter övriga rekommenderade terapier. Hudbiverkningar inklusive hudcancer är vanligt, och patienten bör ha kontakt med dermatolog. Standarddoseringen av vemurafenib är 480 mg x 2, men låg dos vemurafenib (240 mg x 2 per dag) är oftast tillräckligt. Om man vill använda vemurafenib men det är svårt att tillgå bör någon annan BRAF-hämmare användas. Långtidsbehandling är inte att rekommendera då data saknas e2c29024-5f75-438c-83a8-0aae180ae66a2228555085539.

Vemurafenib med tillägg av rituximab I en mindre singelcenterstudie med 30 relapserade patienter har rapporterats en hög responsgrad med MRD-negativitet i 65 % av fallen och med PFS 78 % efter 37 månaders medianuppföljning. Dosen vemurafenib var 960 mg x 2 (standarddos för melanombehandling) i 8 veckor i kombination med 8 doser rituximab 375 mg/m² givet över 18 veckor 2352d9ef-3459-46c3-b7e0-dfbdb5ac73f52238555085539. Dessa resultat ter sig gynnsamma jämfört med kohorter med singelbehandling med vemurafenib i liknande situation.

Dabrafenib är en annan BRAF-hämmare. 150 mg x 2 har prövats i en liten studie som också inkluderade patienter med tidigare vemurafenib med 80 % OR och god överlevnad edc4c928-1170-4168-8058-7b009b33c2e12248555085539. Preparatet är inte godkänt för HCLc.

Dabrafenib i kombination med trametinib (mitogen-activated protein kinase enzyme [MEK]-hämmare) som påverkar signalvägen efter BRAF. Kombinationen är underöskt i en studie på 55 recidiverande patienter med cHCL med 2-års PFS på mycket goda 94 % aa888240-4e3b-4e86-9703-4102c492b5eb2258555085539. HCLc är inte en godkänd indikation 9e365c26-4c22-4012-9cfa-c6a695d8b51a2268555085539.

Ibrutinib har prövats i mindre studier, men resultaten är sämre vid HCL än vid KLL. Toleransen är god, med samma biverkningsspektrum som vid KLL, men effekten kommer mycket sent, ofta efter mer än ett år, och lämpar sig således enbart vid långdragna men måttliga symptom av annars refraktär sjukdom 05b228c2-9c55-4d65-bef4-2e1ae3470e232278555085539.

Venetoclax är endast studerat på enstaka patienter med multipla återfall. Läkemedlet visar aktivitet mot HCLc, vilket behöver bekräftas i mer omfattande studier 504120b8-0720-4bf4-b3a5-89e51a17f62c2288555085539.

R-bendamustin som vid follikulärt lymfom.

Mosunetuzumab har fungerat i enstaka fall 2a9b26c9-334c-4f16-bd37-a66527a4c7f12298555085539.

Allogen stamcellstransplantation är ytterst sällan aktuellt vid HCLc men bör övervägas för yngre, tungt behandlade patienter med multipla recidiv, refraktära mot purinanaloger och rituximab. Systematiska data saknas.

Kladribin ensamt har suboptimal effekt. Dock har långa remissioner setts när kladribin och rituximab (8 doser) kombinerats med samtidig start på samma vis som beskrivs i 16.3.1 (CR 95 % och MRD-negativ CR som varade i median 70 månader med PFS 63 % i en blandad population där 8 av 20 patienter var tidigare obehandlade) 42737348-724c-4e00-acfc-0e70f7e861012308555285539. Vid uttalad splenomegali kan splenektomi vara av värde för såväl förbättrad diagnostik som symtomlindring ffc157a3-f0ce-4f86-a2b1-67598ef89fd12188555285539747e64e4-358e-4f87-acc5-d4bf014c7cab2318555285539.

Vid fortsatta recidiv eller refraktäritet kan alemtuzumab övervägas, liksom trametinib b156a79d-48f0-44b9-86f4-617e7c670dfc2328555385539, BTKi, BRAF-hämmare samt allogen eller autolog stamcellstransplantation 73d79755-67cb-4702-ab25-f1d0013962172338555385539.