Transformation
Inledning
Kunskapen om behandlingen av transformerat indolent lymfom baseras framför allt på studier av transformerat follikulärt lymfom. Eftersom systematiska studier för övriga indolenta lymfom saknas, gäller dessa rekommendationer gälla för alla former av transformerade lymfom.
Utredning av misstänkt transformation
Rekommendation
Transformation ska misstänkas och utredas vid något av:
- snabbväxande lymfom
- tillkomst av B-symtom
- lymfomväxt i ovanliga extranodala lokaler
- påtagligt stegrat LD, β2-mikroglobulin eller kalcium
- diskordant FDG-upptag på PET.
Vid misstanke om transformation ska kirurgisk biopsi göras och PET-CT kan vägleda vid val av biopsilokal. I andra hand görs biopsi med mellannål, av den förändring som är mest sannolikt transformerad.
Transformationsutredningen ska inbegripa fullständig stadieindelning innefattande benmärgsprov. Vid patologisk bedömning av transformerad sjukdom rekommenderas immunhistokemisk analys av Ki67, TP53, samt FISH för MYC-translokation (split probe).
Transformation drabbar cirka 20 % av patienterna med follikulärt lymfom under de första tio åren; den årliga transformationsincidensen är 2–3 % 1171727375. Transformationsincidensen verkar dock ha minskat sedan rituximab infördes 235. Prognosen vid transformerat follikulärt lymfom (tFL) har historiskt varit mycket dyster med ungefär ett års medianöverlevnad (25 % femårsöverlevnad) 73. I rituximab-eran är överlevnaden bättre, med en femårsöverlevnad omkring 50 %, men fortfarande betydligt sämre än vid övriga aggressiva B-cellslymfom 7172. Det gäller även tFL som uppträder efter rituximab-bendamustin-behandling 42. Den förbättring som har setts torde bero på förändringar i behandling, dels vid transformation (tillkomst av monoklonala antikroppar och autolog SCT), dels innan transformation (färre patienter som redan har fått antracykliner). Man bör lägga sig vinn om att få en adekvat transformationsbiopsi, eftersom det finns tumörspecifika egenskaper som är prediktivt viktiga.
Behandlingsutfallet vid transformation förefaller bero på om transformationen inträffar före eller efter behandling med kemo-immunoterapi. Danska registerdata antyder att utfallet för tFL synkront med en indolent lymfomdiagnos har bättre utfall än de som uppkommer månader till år efter initial diagnos. I den registerstudien fann man heller ingen skillnad med tillägg av autolog SCT vid synkron tFL men däremot ett tilläggsvärde av auto SCT vid senare tFL 236. Man fann även att behandling med rituximab före diagnos av tFL var associerat med sämre överlevnad. Svenska singel-center-data visar goda utfall vid auto-SCT mot transformerat indolent lymfom, och utfallet vid auto-SCT efter primärbehandling är bättre än efter recidivbehandling med 5års OS 92 % mot 54 % 237. Sammantaget bedöms konsoliderande behandling vara särskilt viktigt för tFL som inträffar efter immuno(kemo)terapi.
Transformationsrisken är lägre vid övriga indolenta B-cellslymfom.
Klinisk transformationsdiagnos
I sällsynta fall är det omöjligt att utföra adekvat biopsi trots klinisk uppenbar misstanke om transformation. Då får ”klinisk transformationsdiagnos” ställas, baserat på något av:
- snabb stegring av LD till > 2 gånger högre än övre normalgräns
- snabb diskordant lokal lymfomväxt
- nytt engagemang av ovanliga extranodala lokaler (t.ex. lever, ben, muskel, hjärna)
- nya B-symtom
- ny hyperkalcemi.
Dessa patienter har lika dålig prognos som de som diagnosticeras med biopsi 11. Därför kan sådana patienter behandlas som om de hade ett säkerställt tFL. Det är dock ett godtyckligt beslut och det finns kända fall av indolent follikulärt lymfom i CNS.
Morfologisk transformationsdiagnos och MYC/dubbelhit
Den transformerade sjukdomen är oftast diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), ibland follikulärt lymfom grad 3B. Inte alltför sällan påvisas dock annan histologi (gråzonslymfom mellan Burkitt och DLBCL eller Blymfoblastleukemi/lymfom). I extremt ovanliga fall ses transformation till histiocyt/dendritcellssarkom 18.
Translokation av MYC-genen från kromosom 8 till någon annan kromosom (split) detekteras i 21–25 % av transformationerna 238239, och är mycket vanlig i fallen med icke-DLBCL-histologi 240. MYC-translokation innebär närmast definitionsmässigt ”dubbelhit-sjukdom”, eftersom t(14;18) har nedärvts från det follikulära lymfomet. MYC-translokerad transformation medför en ogynnsam prognos och få rapporterade patienter överlever första året efter transformationen 18.
Behandling av transformation
Rekommendation
- CD20-antikropp kombinerad med doxorubicininnehållande cytostatikaregim (t.ex. CHOP-14, CHOP-21, CHOEP-14, DA-EPOCH, Hyper-CVAD/MA, BFM-2004, GMALL-B-ALL/NHL 2002) och starkt övervägande av konsoliderande autolog SCT (++), särskilt efter tidigare behandling med CD20-riktad terapi med eller utan kemoterapi (++). Patienter med begränsad utbredning av transformationen bör i stället erbjudas konsoliderande strålning. Exakt behandlingsval styrs också av karaktäristika hos patienten och tumören.
- Om en patient tidigare har fått så mycket antracykliner att den kumulativa dosen skulle överstiga en antracyklinmängd motsvarande doxorubicin 550 mg/m2, rekommenderas CD20-antikropp kombinerad med DHAP, IKE, DHAO/DHAX eller IME/IMVP-16 följt av autolog SCT för alla patienter som bedöms tåla det (++).
- Överväg lämplig klinisk prövning.
Otvetydiga rekommendationer kan inte ges för behandling av transformation eftersom det saknas prospektiva studier efter införandet av rituximab. Dessa rekommendationer baseras på biologiska resonemang, retrospektiva erfarenheter samt kunskap från behandling vid icke-transformerade aggressiva lymfom.
Den vanligaste cytostatikaregimen vid transformation är sex kurer R-CHOP. För äldre patienter kan mer intensiv behandling än så inte motiveras. För yngre patienter kan det däremot vara motiverat att intensifiera behandlingen med RCHOEP, R-DA-EPOCH, R-HyperCVAD/MA eller BFM-2004. Detta motiveras av att behandlingsresultaten fortfarande, trots införandet av rituximab, är sämre vid tFL än vid DLBCL 7172. I de fall då transformationen liknar Hodgkins lymfom bör Hodgkinspecifika kurer användas. Om den liknar Burkitt eller lymfoblastlymfom bör behandling också anpassas därefter.
Vid MYC-translokation/dubbelhit patienter hellre få RDAEPOCH än RCHOP, baserat på uppmuntrande resultat vid dubbelhit i de novo aggressiva lymfom 241242. Detta kan också övervägas för patienter vars tFL överuttrycker MYC- (och BCL2)-protein (”double expressor lymphoma”) 243.
Vid CNS-engagemang bör t.ex. Hyper-CVAD/MA eller BFM-2004 övervägas.
Konsolidering efter antracyklin-innehållande behandling
Om remission uppnås efter antracyklin-innehållande induktionsbehandling bör autolog SCT erbjudas för de som förväntas klara av det, eftersom autolog SCT (hos patienter < 60 år med tFL) har associerats med betydligt bättre överlevnad, även efter införandet av rituximab 71.
Vid endast lokal transformation kan i stället konsoliderande strålning (30 Gy) övervägas vid remission efter genomförd fulldos-induktion.
Patienter som har tFL med MYC-translokation bör alltid genomgå autolog SCT om remission ses efter induktion, och tandem-autolog-allogen SCT kan också övervägas 244.
Konsolidering efter icke-antracyklin-innehållande behandling
Alla som når remission skall erbjudas autolog SCT om de förväntas tåla det.
CAR-T-cellsbehandling vid transformation
Patienter med transformerat lymfom ingår i den kategori patienter som kan behandlas med CAR-T-celler i rutinsjukvård efter 2 linjers systemisk behandling samt vid transformerat recidiv < 12 månader efter första linjens systemisk kemoterapi mot transformation. Se vårdprogrammet för aggressiva B-cellslymfom för mer detaljerad information om själva CAR-T-cellsbehandlingen. Följande patienter bör diskuteras för CAR-T-cellsbehandling på nationell konferens:
- Patienter med progress av ett transformerat lymfom som har behandlats med minst två linjers systemisk behandling mot transformerat lymfom
- Patienter med progress av ett transformerat lymfom < 12 månader efter första linjens immunokemoterapi mot transformerat lymfom
- Patienter med tidigare genomgången autolog SCT (antingen pga tidigare transformation eller pga recidiverande indolent lymfom) och med transformation i nuläget—dessa patienter har alltid erhållit antracykliner samt tung kemoterapi tidigare och har ingen framkomlig väg till långvarig remission (förutom ev allogen SCT).
Annan behandling vid transformation
Studier pågår med bispecifika antikroppar, men inga rekommendationer kan göras i skrivande stund. Generellt kan de preparat som ges vid svikt av primärt aggressiva B-cellslymfom också ges till transformerade B-cellslymfom.