CAR-T-cellsbehandling vid aggressiva B-cellslymfom
Två CAR-T-cellbehandlingar, axicabtagene ciloleucel (Yescarta) och tisagenlecleucel (Kymriah) är godkända för behandling av lymfom i EU sedan augusti 2018. Endast Yescarta rekommenderas för närvarande av NT-rådet i Sverige (februari 2021). Yescarta® är en andra generationens CAR T-cell riktad mot CD19.
Indikationstexten lyder: ”Yescarta är avsedd för behandling av vuxna patienter med recidiverat eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och primärt mediastinalt storcelligt B‑cellslymfom (PMBCL), efter två eller fler linjer av systemisk terapi”.
I den registreringsgrundande studien, ZUMA-1 behandlades 101 patienter med relaps/refraktära DLBCL, transformerat FL och PMBCL. Objektiv respons sågs hos 82 % och CR hos 54 %. Totalöverlevnaden vid 24 månader var 51 %. De vanligaste biverkningarna var pancytopeni, cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och neurologisk toxicitet. De två senare inträffade med grad 3 eller högre hos 13 % respektive 28 %.
De internationella erfarenheterna vid introduktion av CAR T-celler i sjukvården har varit blandade med rapporter om effekter helt i linje med pivotala studieresultat men även något sämre effekter .
I Sverige startade behandling med Yescarta december 2019. Den svenska RCC-CAR gruppen har regelbundet telemedicin-MDK där alla patienter ska diskuteras. Mailadress för anmälan: CARMDK@akademiska.se.
För patienter som uppnått komplett remission vid recidivbehandling efter en autolog transplantation är allogen transplantation ett alternativ(se avsnitt 12.7).
T-cellssupprimerande kemoterapi som bendamustin bör undvikas till patienter som övervägs för CAR-T cells behandling (+).
Baserat på inklusionskriterier och internationella erfarenheter har nedanstående riktlinjer för behandling med Yescarta utarbetats av den svenska RCC-CAR-gruppen (+). Till största delen överensstämmer dessa med inklusionskriterierna i ZUMA-1 studien . Ett riktmärke är att allmäntillstånd och organfunktion sammantaget ska motsvara det man normalt kräver för en autolog transplantation – däremot finns ingen övre åldersgräns. CAR-T-cellbehandling skall endast administreras av kvalificerade centra och föregås av nationell MDK.
Kriterier för CAR-T
|
Absoluta kriterier |
|
|
Indikation |
DLBCL, PMBCL, som fått minst 2 linjers cytostatika |
|
|
CD19+ |
|
Hjärtfunktion |
EF >40 % |
|
Lungfunktion |
SpO2 ≥92 % på luft |
|
ECOG |
0–1 |
|
Infektionsstatus |
Ingen aktiv eller okontrollerad infektion |
|
Relativa kriterier |
|
|
Neutrofiler |
≥1,0x109 |
|
Lymfocyter |
>0,1x109 |
|
Trombocyter |
≥50x109 |
|
Hb |
>80g/l |
|
Njurfunktion |
GFR ≥30ml/min |
|
Leverfunktion |
ASAT/ALAT <2,5xUNL, Bilirubin <1,5x UNL |
|
Tumörkontroll |
|
|
LD |
≤2x UNL |
|
|
Ej snabbt progredierande sjukdom eller stor tumörbörda |
Remitteringsgång
- Patient bedöms uppfylla kriterier för CAR T-cellsbehandling
- Sätts upp på nationell MDK via mail till CARMDK@akademiska.se
- Fallet diskuteras och om CAR T-celler rekommenderas föreslås behandlingsort i första hand på bas av geografisk närhet/regiontillhörighet
- Ansvarig läkare meddelas och skriver remiss till CAR behandlingssjukhus
- Patienten kallas för leukaferes
- Handläggning i väntan på CAR T-celltillverkning diskuteras (se avsnitt 19.3 Bridging terapi)
- Lymfodepletion och CAR T-celler ges på CAR T-cell sjukhuset
- Patienten övervakas m a p akuta biverkningar
- Ansvaret överförs till hemsjukhuset då patienten går hem, i samråd med CAR T-cell sjukhuset
- Patienten registreras i EBMT-registret och nationella lymfomregistret av CAR T-cell sjukhuset
- Utvärdering av respons med PET-CT efter 30 och 90 dagar.
- Uppföljning för behandlingseffekt och biverkningar var 3:e månad i 2 år sedan för ev senbiverkningar i 15 år
Bridging terapi
Mycket talar för att det är fördelaktigt att minska tumörbördan så mycket som möjligt före CAR T-cellterapi. För att åstadkomma detta får patienten sk bridging terapi efter under tillverkningen av CAR T-celler. Behandlingen väljs utifrån vad patienten tidigare behandlats med och responderat på. Radioterapi mot lokaliserad sjukdom kan vara ett bra alternativ .
Specifika biverkningar av CAR T-celler
De allvarligaste biverkningarna av CAR T-celler är cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och neurotoxicitet (immune effector cell associated neurotoxicity syndrome (ICANS) . CRS kommer ofta de första dagarna efter CAR T-celler och orsakas av en kraftig immunaktivering. Kardinalsymptomen är feber, hypotension och hypoxi men alla organsystem kan drabbas. CRS kan ofta behandlas framgångsrikt med anti IL6-R antikroppen tocilizumab (Roactemra®) och steroider. En infektion kan driva ett CRS och empirisk infektionsbehandling är ofta nödvändig. Neurotoxicitet orsakas sannolikt av cytokiner och inträffar någon dag senare än CRS och kan vara alla typer av neurologiska symptom. Behandlingen är steroider och neurologisk övervakning. Dödsfall finns beskrivna både för CRS och ICANS.
Sena biverkningar har hittills varit långdragen pancytopeni som behandlas med transfusioner och ev G-CSF och B-cells aplasi då alla normala B-celler uttrycker CD19. Om Ig brist och infektioner ges substitution. Internationella riktlinjer finns tillgängliga för hantering av ovanstående biverkningar