Ärftlighet
Rekommendationer
- Patienter som misstänks ha en ärftlig form av MDS bör diskuteras med och vid behov remitteras till en klinisk genetisk verksamhet för ytterligare utredning samt ev. genetisk vägledning (++).
- Det är viktigt att patienten är fullt införstådd med utredningens syfte.
- Den kliniska handläggningen bör ske i samråd med hematologisk expertis som är förtrogen med handläggning av ärftliga former av leukemi.
MDS kan förekomma i ärftliga former både inom ramen för syndrom som predisponerar för utveckling av myeloisk malignitet och i familjer med ansamling av hematologiska maligniteter utan andra symtom.
Ärftliga former av myeloida maligniteter har tidigare ansetts vara sällsynta, men under senare år har allt fler former beskrivits. Som det framgår av den nya WHO-klassifikationen för myeloiska maligniteter 23, kan MDS förekomma inom ramen för medfödda tillstånd som predisponerar för utveckling av myeloid malignitet. I sådana fall kan MDS uppträda antingen med eller utan tidigare cytopenier, alternativt vara en manifestation av ett syndrom där flera organ kan drabbas, till exempel Fanconis syndrom, GATA2-relaterade eller telomer-relaterade sjukdomar. Tabellen i bilaga 1 Ärftliga myeloiska maligniteter 11 listar de gener som oftast är kopplade till ärftliga former av MDS eller annan myeloid malignitet samt motsvarande syndrom eller sjukdomsbild.
Penetransen för MDS varierar mellan olika tillstånd. Medfödda mutationer kan också uppkomma de novo, det vill säga under embryots utveckling. Frånvaro av positiv familjeanamnes utesluter alltså inte att patientens MDS är del i ett syndrom med genetisk predisposition för myeloida maligniteter. En adekvat familjeanamnes (sjukhistoria hos minst förstagradssläktingar) bör därför tas hos patienter med MDS.
Av flera skäl är det viktigt att identifiera patienter med ärftliga former av MDS, i synnerhet vid eventuell indikation för allo-HSCT. Påvisandet av ärftlig predisposition är särskilt viktigt, och bör ske skyndsamt, vid valet av donator inför allo-HSCT, eftersom man måste utesluta att donatorn bär på anlaget alternativt välja en obesläktad registergivare. Patienter med vissa syndrom (till exempel Fanconis syndrom och telomer-relaterad sjukdom) förknippade med ökad känslighet för cytostatika bör ges mildare konditionering inför allo-HSCT. 12 (++). Därutöver kan kunskapen om ärftlig predisposition vara viktig för patientens släkt.
Vilka bör övervägas för utredning av ärftlig MDS?
Utredning av ärftliga former av MDS bör övervägas hos följande:
1) En patient med MDS (den s.k. probanden) med symtom som ger misstanke om ett ärftligt tillstånd som predisponerar för myeloid neoplasi (se bilaga 1 Ärftliga myeloiska maligniteter).
2) En patient med MDS som har positiv familjeanamnes definierat som: (se bilaga 1 Ärftliga myeloiska maligniteter)
- En patient med en första generationssläkting (FGS) eller en andra generationssläkting (AGS) med MDS, AML eller trombocytopeni, varav en är yngre än 50 år vid diagnos.
- En FGS eller AGS till probanden har symtom som tyder på ett tillstånd som predisponerar för hematologiska maligniteter. Detta gäller främst ”bone marrow failure (BMF) syndromes” och GATA2-relaterade sjukdomar (bilaga 1 Ärftliga myeloiska maligniteter).
- Två FGS eller AGS till probanden har invasiv cancer, varav en är yngre än 50 år vid diagnos.
- Tre eller flera släktingar (inklusive probanden) har MDS, AML eller trombocytopeni oberoende av ålder.
3) En patient med MDS där misstänkta germlinemutationer upptäckts under utredning för somatiska varianter. Det gäller främst sådana mutationer i DDX41, RUNX1, GATA2 och ETV6 som tolkas vara heterozygota (40–60 % variantallelfrekvens, VAF) eller homozygota (90–99 % VAF).
4) En patient med MDS med monosomi 7 eller der(1;7) som är yngre än 50 år vid diagnos.
Utredning av MDS-patienter som uppfyller dessa kriterier bör diskuteras med klinisk genetisk expertis och utredas genetiskt förutsatt att patienten samtycker 11 (++). Det är viktigt att patienten själv är införstådd med utredningens syfte. I de fall utredningen initieras bör den göras via en klinisk genetisk avdelning.
För mer utförlig information om utredning av ärftlig predisposition vid MDS (och AML), se nyligen publicerade nordiska riktlinjer 11.