Behandling av MDS med högre risk

Figur 9. Algoritm för 1:a linjens behandling av MDS med högre risk

Det anses att azacitidin har en hypometylerande effekt och på så sätt kan påverka cancercellernas genuttryck 8a875ce2-7b85-4239-ac63-45061e53af6c84126400126394, men den exakta verkningsmekanismen in vivo är fortfarande oklar. 2002 publicerades den första fas-3 studien på 191 MDS-patienter (lågrisk och högrisk) varvid azacitidin jämfördes med best supportive care (BSC). Både OS och tid till leukemitransformation förlängdes och livskvaliteten förbättrades i azacitidin-gruppen ef393909-db7b-41e1-a753-d6cd3b686bd878126400126394. 2009 publicerades den fas 3-studie som fastslog azacitidinets ledande roll i MDS-behandlingen. Azacitidin randomiserades mot physician’s choice som kunde vara AML-lik induktionsbehandling, cytarabin i lågdos eller BSC. 175 patienter behandlades i azacitidin-armen och 165 i övriga armar där flertalet fick BSC. Azacitidin var signifikant bättre än både BSC och cytarabin i lågdos med avseende på OS och tid till leukemitransformation. Azacitidin var dessutom förknippat med mindre cytopenier än cytarabin i lågdos. Jämfört med den mindre gruppen som fick intensiv cytostatikabehandling, sågs ingen signifikant överlevnadsvinst. Svar på behandlingen kunde komma mycket sent. Efter 6 cykler sågs ett första svar hos 91 % av de som svarade på behandlingen. 48 % fick dock ett bättre svar med fortsatt behandling. Azacitidin sågs förlänga OS hos alla patienter som svarade inklusive de med enbart hematologisk förbättring 4dddb072-c19a-46d5-8952-5a128d99d6ed83126400126394 (+++).

Azacitidin ges som subkutan injektion. Den studerade dosen är 75 mg/m² dagligen i 7 dagar med en cykellängd på 28 dagar. God erfarenhet finns av att ge den mer praktiska 100 mg/m² dagligen i 5 dagar, men detta är inte studerat. Det finns data på att azacitidin också kan ges intravenöst i samma doser till exempel vid svåra hudbiverkningar. Interaktioner tycks vara få och kontraindikationer är enbart svår leversjukdom medan det kan ges med viss dosreduktion vid njursvikt.

Cytopenier är vanligt under de första cyklerna och bör inte föranleda dossänkning eller uppskjutna kurer annat än vid svår blödnings- eller infektionsproblematik. G-CSF samt profylaktisk antimikrobiell behandling kan övervägas vid svår infektionsproblematik, men det finns ingen evidens för primärprofylax. Nadir för blodvärden ses i regel veckan före nästa kur.

Illamående är vanligt men mycket varierande i intensitet och antiemetikaregim behöver individualiseras. Gastrointestinal problematik förekommer men kan även bero på antiemetisk behandling snarare än azacitidinbehandlingen i sig. Behandlas i första hand med makrogollaxantia. Feber kan förekomma och kan ibland kuperas med lågdos steroider. Rodnad och ömhet kring injektionsställena ses regelmässigt och kan motverkas med lokal NSAID-gel. Injektionstekniken är viktig. Biverkningsfrekvensen minskar över tid 4b379879-de06-4488-968b-ea3e76316de685126401126394. Många patienter kan med fördel få hembehandling.

Utvärdering av behandlingen med benmärgsundersökning bör ske senast efter 6 månader, men vid sikte på allo-HSCT bör utvärderingen göras tidigare (efter 1–2 kurer). Vid oklarheter avseende cytopenier eller misstanke om progress kan benmärgsundersökning genomföras tidigare och bör då inkludera biopsi för att utvärdera cellhalten. Låg cellhalt talar för toxicitet medan hög cellhalt talar för kvarstående sjukdom.

När benmärgsundersökning gjorts görs en samlad bedömning av om behandlingen gagnar patienten. Även patienter med oförändrad benmärgsbild men förbättrade hematologiska parametrar fick förlängd overall survival i registreringsstudien av behandlingen. Det förekommer också senare svar än 6-månader. När man bedömt att behandlingen gagnar patienten bör den ges till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet 5e4e1fc9-40e0-4b75-8c39-86327b88da4d86126401126394 (+).

Erfarenheten är att patienter som med god effekt behandlats under lång tid (> 1 år) ofta kan sänka dosen eller öka intervallen med bibehållen effekt.

Studier har publicerats med olika kombinationer av intensiv cytostatikabehandling vid MDS med högre risk. Endast ett fåtal har varit randomiserade och då ofta jämfört intensiv cytostatikabehandling med eller utan tillägg av G-CSF. Intensiv kemoterapicytostatikabehandling ger större chans till komplett remission (CR) (40–60 %) än azacitidin, men toxiciteten är hög och varighet av remissionen kort och det finns ingen evidens för nyttan av konsolideringskurer. 0d6a301c-f767-41ac-844d-7f33e45798f2871264021263948ee11468-cd24-49a8-8fae-c7671955e11c88126402126394712da11f-567a-4075-942a-678915e5837b89126402126394 (++)

Intensiv cytostatikabehandling kan övervägas till yngre patienter utan samsjuklighet och lågrisk cytogenetik, inför allogen stamcellstransplantation. Vi rekommenderar att man använder sitt lokala AML-protokoll.

Det finns otillräckliga data för att rekommendera lågdos cytostatikabehandling, men det kan övervägas hos selekterade patienter för blastreduktion och/eller förbättring av cytopenier. Förstahandsvalet torde då vara lågdos melfalan som kan ges peroralt och har uppvisat rimlig toxicitet. Doseringen har varit 2 mg/dag till respons (6–8 veckor). I tre små fas 2-studier har detta rapporterats ge respons hos 30 % av patienterna. Bäst svar finns vid normo- eller hypocellulär märg med normal karyotyp 13a67ae7-7b48-4903-93e3-44651d68e93790126403126394e907a4fc-6495-4aa0-98a8-116bfd34796b9112640312639438754b16-f71b-41ee-b3c7-87ae2239f9aa92126403126394 (++).

Kortikosteroider används och är effektivt mot MDS-associerade autoimmuna manifestationer. En majoritet svarar på behandling men många bibehåller steroidberoende eller återfaller efter utsättning. Autoimmuna manifestationer av MDS är vanligare vid MDS med högre risk a7da6bfd-92d9-4bc3-8f89-607ec7eff94493126404126394, KMML och vid det nyligen karaktäriserade tillståndet VEXAS 379e7139-4b12-4a99-80b0-871d5a99426f94126404126394. Vår rekommendation är att i första hand överväga azacitidinbehandling om det bedöms rimligt utifrån sjukdomens riskprofil. Steroider rekommenderas när azacitidin inte är lämpligt eller vid autoimmunitet som är refraktär mot azacitidinbehandling. Eftersom långvarig remission sällan åstadkoms bör dosen hållas så låg som möjligt.

Kombinationen av azacitidin och venetoklax är nyligen godkänd som förstahandsbehandling till äldre personer med AML (ref120 diNardo). I den studien användes WHO2016 där blastgränsen för AML är 20%. Registreringsstudien för azacitidin hade en blastgräns på 29%. ICC-klassifikationen från 2022 förskjuter gränslandet mellan AML och MDS ner till 10% blaster. Gränsdragningen mellan MDS och AML är alltså flytande. Med det sagts ges ingen rekommendation för kombinationsbehandling vid MDS utifrån de data som finns idag men kombinationen används i Sverige i utvalda fall vid behandlingssvikt eller relaps. Det behöver därför nämnas i detta vårdprogram. Vår rekommendation är att ej initiera behandling med azacitidin-venetoclax utan att rådgöra med regional expertis och man ska vara medveten om att det är en behandling med mycket större hematologisk toxicitet än azacitidin i monoterapi.

Hypometylerande cytostatika liknande azacitidin. Godkänt vid AML, men inte vid MDS. Ges intravenöst i dosen 20 mg/m² i 5–10 dagar. Har i randomiserade studier inte kunnat visa den överlevnadsvinst som visats med azacitidin och är därför inte godkänt vid MDS, men kan vara ett alternativ till patienter som reagerar allergiskt på azacitidin 094a2238-06fc-4ab4-9465-0272c71dfdb295126407126394360d5803-9599-4a6f-9515-04da3ae1c77f96126407126394.