Allogen stamcellstransplantation
Inledning
Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) är den enda botande behandlingen vid MDS, där studier visar en klar överlevnadsfördel vid högre risk MDS jämfört med annan behandling (++++) 979899100. Eftersom allo-HSCT medför risk för transplantationsrelaterad dödlighet samt sjuklighet, som till exempel graft-versus-host disease (GVHD) och infektioner, måste riskerna beräknas noggrant och vägas mot den förväntade överlevnadsvinsten. Sedan reducerad konditionering börjat användas har äldre och skörare patienter kunnat genomgå allo-HSCT vid MDS, men trots detta transplanteras endast en mindre andel på grund av samsjuklighet som till viss del är kopplat till MDS-insjuknande i hög ålder.
Utfallet efter allo-HSCT kan kopplas till
- sjukdomsfaktorer såsom blastandel, kromosomavvikelser och mutationer 101
- patientrelaterade faktorer där samsjuklighet har stor betydelse
- transplantationsfaktorer som t.ex. konditioneringstyp och matchningsgrad.
I en äldre större registerstudie från EBMT 2000–2016 redovisas en 5‑årsöverlevnad runt 40 %, en transplantationsrelaterad dödlighet på 30 % och en lika stor andel som fick återfall 102. Med modernare selektion och behandlingsstrategier är resultaten bättre, till exempel i den randomiserade studien av Beelen et al. 103 där 3-årsöverlevnaden var 67 % respektive 56 % beroende på typ av konditionering.
Vilka patienter med MDS är aktuella för allo-HSCT?
Rekommendationer
- Gör tidigt en övervägning om indikation för allo-HSCT kan föreligga och samråd i sådant fall med en transplantationsenhet om att omgående inleda HLA-typning och donatorsökning med målet att korta tiden från diagnos till transplantation.
- Om misstanke om ärftlig MDS finns bör genetisk utredning snarast utföras.
- Förebyggande järnkelering bör ges till patienter som riskerar sekundär hemokromatos till följd av högt transfusionsbehov.
- Indikation för allo-HSCT finns vid:
- IPSS-R high och very high.
- IPSS-R intermediate om andra högriskfaktorer finns, till exempel högriskmutationer, allvarliga cytopenier med stort transfusionsbehov eller progredierande sjukdom.
- Unga patienter som har en lägre riskprofil kan bli föremål för transplantation vid tecken till sjukdomsprogress. Därför bör lämplig monitoreringsalgoritm utarbetas tillsammans med transplantationsenhet.
- IPSS-M som inkluderar mutationsprofil är ännu inte validerat i transplantationsstudier, men rekommenderas som en del i den övriga riskbedömningen.
- Slutgiltigt HSCT-beslut tas tillsammans med patienten först när risk-nyttokalkylen är klar, det vill säga när sjukdomen är karaktäriserad, donatorssituationen känd, patienten är fullständigt utredd avseende samsjuklighet och i övrigt bedöms kunna klara av transplantations-processen.
- MDS med TP53-mutation och komplex karyotyp har mycket hög återfallsrisk även efter allo-HSCT. Transplantation bör därför utföras efter särskilt övervägande inkluderande patienten och MDK.
Redan vid MDS-diagnos ska indikation för allo-HSCT bedömas, och om det inte är aktuellt då ska det fortlöpande omvärderas. Potentiella kandidater för allo-HSCT bör genomgå karyotypering och myeloid mutationspanel för att kunna fastställa risk-scores (IPSS, IPSS-R och IPSS-M), där IPSS och IPSS-R i nuläget är det bäst dokumenterade i transplantationssammanhang 100. HLA-typning och donatorsökning initieras tidigt om patienten är transplantationskandidat för att minimera tiden från diagnos till transplantation. Beslut om att göra donatorsökning skall tas av en transplantationsenhet eller i samråd med en sådan.
Patientens möjlighet att tåla behandlingen bör värderas tidigt, eftersom patienter med hög risk för transplantationsrelaterad sjuklighet och dödlighet sällan är aktuella för transplantation och då inte heller behöver utredas vidare. Avvägningen mellan risk och nytta kan vara särskilt svårvärderad vid MDS med intermediär risk. Viktiga hjälpmedel i denna värdering är samsjuklighetsindex HCT-CI 104105, performance status (PS) och vid behov en strukturerad geriatrisk bedömning 106. Patientens motivation och compliance är också tungt vägande faktorer i risk-nyttokalkylen. HCT-CI och PS har större påverkan än ålder för utfallet vid allo-HSCT för MDS 99100 (++). Ingen definitiv övre åldersgräns kan därför sättas, men få individer över 70–75 år klarar belastningen av en transplantation i händelse av komplikationer.
Patienter med MDS med högre risk (minst IPSS-R high eller IPSS-M moderate high) har kort förväntad överlevnad och därmed större överlevnadsvinst vid allo-HSCT, medan de med stabil lågrisksjukdom rekommenderas genomgå transplantation först vid progress på grund av de risker en transplantation innebär vad gäller sjuklighet och dödlighet 107108 (+++). Vid IPSS-R intermediate och andra riskfaktorer som benmärgsfibros, terapirelaterad MDS eller förekomst av vissa mutationer som till exempel ASXL1 och RUNX1 42109 (++), stärks indikationen för allo-HSCT. Allvarliga cytopenier och högt transfusionsbehov stärker också indikationen. Återfallsrisken efter transplantation bör beaktas, där komplex karyotyp och samtidig TP53-mutation intar en särställning 43110111 (+++).
Studier talar för att patienter med järnbelastning har en sämre överlevnad efter allo-HSCT 112 (++). Kelering rekommenderas därför där så är möjligt i väntan på allo-HSCT och återupptas i stabilt skede efter transplantationen, såvida inte flebotomier kan utföras med eller utan stöd av erytropoietin.
Risk-nyttobedömning inför allo-HSCT är en komplex process. Beslut om att genomgå allo-HSCT bör därför endast tas efter att indikationen är fastställd, donator identifierats, pre-transplantationsutredning är utförd och patienten fått en noggrann muntlig och skriftlig information om transplantationsprocessen och accepterat de generella och individuella riskerna i relation till den förväntade nyttan. Beslut tas därefter med fördel på MDK, se kapitel 11.
Sjukdomsreducerande behandling innan transplantationen
Rekommendationer
- Indikation för cytoreduktiv behandling stärks om blastandel> 10 % eller om sjukdom med lägre blastandel bedöms ha hög risk för progress i väntan på allo-HSCT.
- Vid stabil, lågproliferativ sjukdom bör snabb transplantation prioriteras framför att ge cytoreduktiv behandling.
- Val mellan AML-liknande behandling och HMA avgörs av ålder på patienten, samsjuklighet, blastandel och cytogenetiska och molekylära karaktäristika.
Blastreducerande behandling kan vara till nytta om blastandelen överstiger 10 % 100 (++) eller om bedömningen i övrigt är att risken är stor för progress innan allo-HSCT hunnit genomföras. Detta beslut tas med fördel efter en sammanvägning av sjukdomskaraktäristika, donatortillgång och patientfaktorer i en MDK.
Det allmänna kunskapsläget vad gäller sjukdomsmodifierande behandling innan transplantation är begränsat. Några studier pekar på att en lägre blastandel vid transplantation ger bättre överlevnad 98113114 (++), men det finns en farhåga att behandling före allo-HSCT kan leda till selektion av resistenta kloner 115. Blastreducerande behandling är av större värde för att minska återfallsrisk när reducerad konditionering ges och vid aggressiv sjukdom som riskerar att återfalla under den tidiga perioden efter allo-HSCT innan graft-versus-leukemia (GVL)-effekten hunnit bli stark. Huruvida sjukdomsmodifierande behandling till exempel i syfte att minska mutationsbörda oavsett blastnivå förbättrar överlevnad är hittills inte klarlagt. Sjukdomsmodifierande behandling ter sig logisk om högriskklonerna med säkerhet kommer att svara på behandlingen, men konklusiva studier saknas idag.
Man bör eftersträva att ge så få behandlingar som möjligt innan transplantationen för att korta tiden till den potentiellt botande behandlingen och därmed minska risken för kumulativ toxicitet, infektioner och sjukdomsprogress som gör att patienten aldrig kommer till transplantation 97.
Retrospektiva studier har inte kunnat påvisa någon säker skillnad i effekt mellan AML-liknande cytostatika och hypometylerande behandling (HMA) 116117 (++). Valet av cytoreduktiv behandling beror på patientens ålder, PS och cytogenetiska/molekylära karaktäristika. Eftersom HMA har en lägre riskprofil används detta oftast i praktiken.
Kort om donatorval och konditionering
Specifika rekommendationer för donator- och konditioneringsval lämnas inte i detta vårdprogram, eftersom dessa beslut ska tas av en transplantationsexpert i samråd med patienten.
Matchad syskondonator och matchad obesläktad registerdonator ger liknande utfall vid allo-HSCT för MDS 100 (+++). Det stärker tesen att en väl matchad ung obesläktad registerdonator är att föredra framför en äldre HLA-identisk syskondonator.
Vid misstanke om ärftlig MDS (se kapitel 5) är ofta en välmatchad obesläktad donator att föredra om inte genetisk utredning ännu utförts av både patient och syskondonator, speciellt när en transplantation bedöms vara brådskande. I frånvaro av matchad donator har retrospektiva studier visat att haploidentisk donator kan vara ett bra alternativ 118119 (++), dock saknas randomiserade studier som jämför haploidentisk donator med syskondonator och matchad obesläktad donator.
Konditioneringsregim anpassas individuellt med hänsyn till ålder och samsjuklighet samt sjukdomskaraktäristik.
Det vanligaste konditioneringsvalet idag är en reducerad konditionering med fludarabin/treosulfan (Flu/Treo). Några studier som ligger till grund för detta val redovisas nedan:
- Retrospektiva data talar för att RIC ger lägre TRM och högre risk för återfall än MAC men med likvärdig överlevnad 120.
- Reducerad konditionering gav likvärdiga resultat som myeloablativ i gruppen < 65 år i den randomiserade RICMAC-studien 121 (++++).
- Flu/Treo är en säker och effektiv reducerad konditionering vid MDS 122.
- Flu/Treo10 ger bättre överlevnad än Flu/Bu8 för äldre i en randomiserad studie med AML och MDS 103123 (++++).
Se SNBMTG:s rekommenderade konditioneringsval 124 vid allogen och autolog stamcellstransplantation (SCT).
Uppföljning efter allo-HSCT
Rekommendationer
- MRD (Measurable residual disease/mätbar kvarvarande sjukdom) bör mätas minst var 3:e månad första året och var 6:e månad andra året, eller tätare och under längre tid om MRD är påvisbar.
- Ett tidigt benmärgsprov med bestämning av MRD vid 4–6 veckor rekommenderas för högrisksjukdom för att kunna styra uttrappningstakten av immunsuppressionen.
- Vid stigande MRD rekommenderas åtgärder som ökar GVL (minskad immunsuppression och DLI), azacitidin i kombination med DLI kan också bli aktuellt beroende på återfallets dynamik.
- Tolkningen av olika typer av MRD efter allo-HSCT är komplex och val av åtgärd beror på många faktorer varför inklusion i studier uppmuntras.
Specifika och validerade MRD-markörer saknas ofta vid MDS. Därför bör man i varje individuellt fall identifiera vilken metod som har bäst känslighet för att följa eventuellt kvarvarande sjukdom. Chimerism 125126, NGS 127, ddPCR 128, specifik FACS-fenotyp (LAIP) 129 och immunhistokemi har alla olika för- och nackdelar och kan även användas i kombination för att lättare kunna fånga ett begynnande återfall (++).
NGS med Twist-metod finns idag generellt tillgänglig. Vid specifik förfrågan om NGS-MRD till genetiklaboratoriet kan känslighet ned till VAF 1 % uppnås, beroende på mutationsprofil. Skräddarsydd ddPCR-MRD finns för närvarande uppsatt vid klinisk genetik i Stockholm och Uppsala där till exempel ddPCR för TP53 kan utföras med högre känslighet än Twist.
I normalfallet rekommenderas att följa benmärgsprov minst var 3:e månad under det första året och därefter var 6:e månad upp till 2 år efter transplantationen, eller tätare vid detekterad MRD (var 4-8:e vecka).
En noggrann uppföljning av sjukdomsstatus efter transplantationen är viktig. Eftersom MDS tenderar att återfalla i långsammare takt än AML, kan det finnas en möjlighet att tidigt vidta åtgärder för att öka GVL-effekten och därigenom stoppa återfallet:
- Immunsupprimerande behandling kan minskas eller sättas ut i förtid.
- Donatorlymfocytinfusioner kan användas vid stigande MRD eller hotande återfall efter att immunsuppressionen satts ut och om patienten inte utvecklat GVHD.
Att vidta åtgärder medan sjukdomsbördan är låg (MRD-nivå) har större chans att lyckas än behandling vid hematologisk relaps när sjukdomsbördan är stor 125126 (++). Vid högrisksjukdom rekommenderas därför ett tidigt benmärgsprov, 4–6 veckor efter transplantationen för att bedöma om det finns restsjukdom. Det bör dock poängteras att varje åtgärd som ökar GVL också ökar risken för GVHD och därtill kopplad sjuklighet och dödlighet. Därför bör dessa åtgärder noggrant förklaras för och diskuteras med patienten. Omvänt kan en negativ MRD föranleda bibehållen immunsuppression under längre period för att minska GVHD-risker.
I en studie har frånvaro av mutationerna TP53, TET2 och DNMT3A visat sig vara kopplat till lägre återfallsrisk 110, och i framtiden lär man kunna påvisa fler samband mellan mutationsprofil och återfallsrisk som kan leda oss till bättre individanpassade strategier.
2022 startar en ny studie i Nordiska MDS-gruppens regi där ”skräddarsydd” ddPCR-baserad MRD-metodik används för uppföljning och behandlingsbeslut efter allo-HSCT. https://www.nmds.org/index.php/clinical-trials/73-nmdsg14b
Återfallsbehandling
Manifest återfall < 6 månader efter allo-HSCT har extremt dålig prognos (11 % 2-årsöverlevnad), medan återfall > 1 år har något bättre långtidsöverlevnad (51 % 2-årsöverlevnad) 130. Hypometylerande behandling (HMA) azacitidin/decitabin har använts i flera studier med hög initial remissionsfrekvens (65 % hematologisk respons) 131132 (++). Remissionerna blir vanligtvis inte långa, men kan konsolideras med DLI, eller om patienten tål det, en ny allo-HSCT. Värdet av en ny transplantation är dock inte säkert bättre än DLI-behandling 132, men det kan övervägas till en yngre patient utan annan samsjuklighet med återfall sent efter den första HSCT:n. Se även SFH:s riktlinjer 124 ”DLI till vuxen patient”.
Kombinationen av HMA och venetoklax är mindre väldokumenterat, men har använts i några retrospektiva studier vid återfall av AML och MDS efter allo-HSCT med initiala remissionsfrekvenser på 28–64 % 133134.