Symtom och tidig utredning
Rekommendationer
- Det är primärvårdens ansvar att starta en utredning av patienter med låga blodvärden. Cytopenier kan ha många olika orsaker. MDS förutsätter att andra differentialdiagnoser är uteslutna.
- Kontroll av Hb, LPK, TPK, MCV, eventuellt även differentialräkning av leukocyter bör utföras när en person söker för trötthet, allmänsymtom och/eller blödningssymtom utan uppenbar orsak. Förekomst av minst en cytopeni är nödvändig för att diagnostisera MDS.
- Fynd av omogna celler (blaster) vid differentialräkning är en varningssignal och bör leda till att patienten remitteras till hematolog, överväg i så fall remiss som SVF leukemi.
Symtom och kliniska fynd
Myelodysplastiskt syndrom är en klonal hematopoetisk neoplasi som karaktäriseras av en kombination av varaktig cytopeni/-er utan annan förklaring, och förekomst av dysplasi/-er, med en benägenhet att utveckla benmärgsvikt och/eller akut myeloisk leukemi.
Sjukhistoria
- Detaljerad familjehistoria minst i två generationer bakåt, gällande eventuell förekomst av cancer, benmärgssviktsjukdomar, lever- eller lungsjukdomar eller tidig död.
- Hos yngre patienter (< 50 år) är familjehistoria särskilt viktigt.
- Tidigare behandling med cytostatika eller strålning, yrkesexposition (bensen), alkoholkonsumtion, läkemedel, rökning.
Initiala symtom relaterar till graden av cytopeni, som kan vara allt från mild anemi till uttalad pancytopeni 1314.
- Trötthet, svaghet, dyspné, yrsel och nedsatt kognitiv förmåga.
- Normocytär eller makrocytär anemi ses hos 60–90 % vid diagnos.
- Infektioner – neutropeni (50–60 %).
- Blödningar, blåmärken – trombocytopeni (40–60 %).
- Pancytopeni (10–15 %).
- Autoimmuna manifestationer – ovanligt men kan förväxlas med primär reumatisk sjukdom 1516.
Kliniska fynd
- Status inklusive mjältstorlek.
- Hudförändringar – Sweets syndrom (febril neutrofil dermatos), erytema nodosum, pustulösa hudförändringar 17.
När ska remiss till hematologisk klinik skickas?
Det är primärvårdens ansvar att utreda anemi, neutropeni och trombocytopeni. När man har uteslutit andra potentiella orsaker, som vitaminbrist, järnbrist, alkoholöverkonsumtion, hypotyreos, inflammation, infektion eller hemoglobinopatier, kan man värdera MDS.
Förekomst av minst en cytopeni är nödvändig för att diagnostisera MDS. Patienter bör remitteras till hematologisk klinik vid varaktig anemi och när man har uteslutit andra orsaker till anemin, och/eller vid samtidigt låga neutrofila och trombocytopeni. Det är svårt att ange exakta siffor, eftersom patientgruppen är heterogen.
Gränserna för vad som är normalt i blodstatus är:
- Hb> 130 g/L (män) > 120 g/L (kvinnor)
- Neutrofila granulocyter> 1,8*
- Trombocyter> 150
*Vissa etniska grupper har ett lägre normalt referensintervall, vilket bör beaktas när neutropeni är den enda cytopenin.
Misstanke om allvarlig blodsjukdom kräver betydligt lägre värden, och vi rekommenderar remiss till hematolog om neutrofila < 1,0 och/eller TPK < 100 och/eller Hb < 100. Om man får varning om blaster vid differentialräkning, eller låga värden i flera linjer (se SVF leukemier) kan det vara en viktig varningssignal och man bör kontakta hematolog snarast.
MDS kan förekomma vid milda cytopenier 1819.
Vid osäkerhet om patienten bör remitteras rekommenderar vi kontakt med hematolog.
Differentialdiagnoser
Det kan vara svårt att diagnostisera MDS, särskilt hos patienter med < 5 % blaster i benmärgen och när dysplasier inte går över 10 %. Det finns ingen morfologisk avvikelse som är diagnostisk för MDS och det är viktigt att komma ihåg att MDS kvarstår som en uteslutningsdiagnos. Se bilaga 2 Att tänka på vid utredning av låga blodvärden. Differentialdiagnostiska överväganden: Högt MCV är vanligt vid MDS och bör tas i utredningen.
- Brist på B12/folat
- Nyligen genomgången cytostatikabehandling
- HIV/HCV/HBV/Parvovirus B19/CMV/EBV-infektion, TBC och andra kroniska infektioner
- Anemi sekundär till kronisk sjukdom (leversjukdom/njursjukdom)
- Tyreoideasjukdom
- Autoimmuna cytopenier (hemolys, immunologisk trombocytopeni)
- Alkoholöverkonsumtion
- Tungmetaller (arsenik, bly, brist på spårmetaller som koppar, zink
- Läkemedelsutlösta cytopenier (nonsteroidal antirheumatical drugs), perorala cytostatika
- Andra blodsjukdomar som påverkar stamcellerna, till exempel akuta leukemier, aplastiska anemier, pure red cell aplasi, myelofibros och paroxysmal nocturnal hemoglobinuri (PNH)
- Lymfoida neoplasier (till exempel hårcellsleukemi, LGL-leukemi, myelom)
- Benmärgsinfiltration av annan cancer
- Kongenitala cytopenier/benmärgssviktsjukdomar
Klonal hematopoes: Patienter som inte uppfyller kriterier för MDS: CCUS, CHIP, ICUS, samt IDUS
Rekommendationer
- CCUS: Minst en MDS-relaterad mutation (VAF>/=2 %). Uppnår inte övriga MDS-diagnoskriterier.
- CCUS med något av följande bör följas med regelbundna kontroller och låg tröskel till fördjupad diagnostik. VAF> 10 %, eller fler än en mutation, eller singelmutation SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, JAK2, RUNX1, TP53.
- CHIP: Ej cytopeni. Minst en MDS-relaterad mutation (VAF ≥ 2 %). Uppnår inte övriga MDS-diagnoskriterier. Förekommer hos uppåt 10 % av dem äldre än 70 år. Generellt låg risk för sjukdomsutveckling. Individuell uppföljning förordas. För stöd, se tabell 1.
- Beakta ökad kardiovaskulär risk vid CHIP.
- ICUS: Ingen MDS-relaterad mutation. Uppfyller inte övriga MDS-diagnoskriterier.
I analogi med monoklonal gammopati av oklar signifikans (MGUS) och monoklonal B-cells-lymfocytos (MBL) har klonal hematopoes med eller utan cytopeni, men som inte uppfyller aktuella diagnoskriterier för myeloida maligniteter, på senare år blivit ett expanderande forskningsområde. Sedan 2014 har ett flertal forskargrupper påvisat mutationsmönster associerat med myeloida maligniteter hos i övrigt friska individer. Nomenklaturen och terminologin vid dessa pre-MDS-liknande tillstånd har också reviderats successivt. Likaså pågår en fortlöpande diskussion kring de kliniska konsekvenser som uppstår och lämpligaste handläggning med tanke på de tämligen varierande prognostiska och interventionella möjligheterna 20212223.
CCUS – Clonal cytopenia of undetermined significance
CCUS definieras likt CHIP men med förekomst av cytopeni. Gränsdragningen mot MDS kan vara svår 21. Risken för utveckling mot malign sjukdom är betydligt högre än vid övriga pre-MDS-tillstånd. Den 5-åriga kumulativa risken för progression är 82 %. Vid VAF> 20 % är progressionsrisken mot myeloid malignitet inom en 10-årsperiod 95 % 24. Förekomst av fler än en mutation, VAF> 10 % samt mutation i SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, JAK2, RUNX1 eller co-mutationer tillsammans med TET, ASXL1 eller DNMT3A ger signifikanta positiva prediktiva värden avseende MDS-utveckling och avsaknad av ovan ger höga negativa prediktiva värden 2425. Likt för CHIP saknas evidensbaserade riktlinjer för uppföljning. ASH education program rekommenderar blodstatus/diff. var 3–6:e månad. Uppföljningsbesök varje till vartannat år, förnyad benmärgsundersökning vid aggraverade cytopenier, samt bedömning av kardiovaskulär risk 26.
CHIP – Clonal hematopoiesis of indeterminate potential
Diagnosen CHIP ställs vid klonal hematopoes och fynd av mutationer (VAF ≥ 2 %) associerade med myeloida maligniteter utan samtidig cytopeni, samt att övriga MDS-diagnoskriterier inte uppnås 2728. De vanligaste CHIP-mutationerna är DNMT3A, TET2 och ASXL1 29. Förekomsten ökar med stigande ålder – prevalensen är cirka 10 % vid 70 års ålder 6. Risken för sjukdomsutveckling kan bedömas utifrån ett flertal faktorer såsom storlek på VAF, typ av mutation, antal mutationer och grad av anisocytosindex/red cell distribution width (rdw). Sammantaget ses en årlig progressionsrisk kring 0,5–1 % 62830. Mutationer i splicing-gener medför sannolikt ökad risk för malignitetsutveckling 29. Det finns även väl beskrivet att CHIP är associerat med ökad kardiovaskulär sjuklighet 31. Evidensbaserade riktlinjer för uppföljning saknas. Individuell bedömning förordas. Överväg hälsokontroll varje eller vartannat år, med blodstatus/diff. samt bedömning av kardiovaskulär risk 26. Vissa rekommenderar uppföljning likt lågrisk-MDS 21. Icke-sjukdomsassocierade CHIP-kloner kan detekteras post AML-behandling/allo-HSCT vilket kan försvåra MRD-bedömningar 32.
ICUS – Idiopathic cytopenia of undeterminate significance
ICUS diagnostiseras vid cytopeni utan annan förklaring, och som inte uppfyller MDS-diagnoskriterier och inte heller har någon klonal genetisk avvikelse associerad med myeloida maligniteter 21. Risken för progression mot MDS/AML är betydligt lägre än vid CCUS. Individuell variation förekommer men oftast är förloppet indolent. Föreslagen uppföljning med blodstatus/diff. samt somatisk undersökning varje till vartannat år 26.
IDUS – Idiopathic dysplasia of undeterminate significance
IDUS är ett tillstånd utan cytopeni men med mild morfologisk dysplasi (uppnår dock inte MDS-kriterier) och heller ingen genetisk avvikelse associerad med myeloid malignitet. Oftast är detta en reaktiv process eller övergångsdiagnos innan MDS- eller CHIP-kriterier är uppfyllda 21.
Figur 6. Förenklad schematisk bild av klonal evolution och utveckling från uppkomst av klonal hematopoes till manifest sjukdom
Figuren är hämtad från American Society of Hematology. (2022), Myeloid Malignancy Precursor Conditions: What Fellows Need to Know.
Tabell 6.3.4.1. Jämförelse mellan MDS och tillstånd som inte uppfyller de diagnostiska kraven för MDS
|
Sjukdomstillstånd |
Cytopeni |
Morfologisk dysplasi |
Blast-ökning |
Progressionsrisk MDS/AML |
Kända mutationer |
Föreslagen uppföljning |
|
MDS |
Ja |
Ja |
Ja |
Låg–hög |
SF3B1, TET2, ASXL1, SRSF2, DNMT3A. Se annan del av NVP. |
Enl. NVP |
|
CCUS |
Ja |
Ev. mild |
Nej |
Låg–medel |
TET2, DNMT3A, ASXL1, SRSF2, TP53, U2AF1, SF3B1, JAK2, RUNX1, ZRSR2, IDH1-2. |
Individuell bedömning. Uppföljning vid hematologisk klinik. Om högrisk genetisk profil – regelbunden NGS från blod eller benmärg. Blodstatus/diff. var 3–6:e månad. Somatisk us varje–vartannat år inkl. kardiovaskulär risk-bedömning. Utvidgad diagnostik vid tilltagande peni. |
|
CHIP |
Nej |
Ev. mild |
Nej |
Mycket låg |
DNMT3A, TET2, ASXL1, PPM1D, JAK2, TP53 |
Individuell bedömning. Uppföljning hos primärvård eller specialistvård. Konsultera hematolog vid behov. Somatisk us samt blodstatus/diff. varje–vartannat år inkl. kardiovaskulär risk-bedömning. |
|
ICUS |
Ja |
Ev. mild |
Nej |
Mycket låg |
- |
Individuell bedömning. Blodstatus/diff. och somatisk us varje–vartannat år. |
Figur 6.3.4.1a. Översikt av överlappningen och emellanåt svårigheten av gränsdragning mellan de olika MDS/MDS-liknande tillstånden
Figuren är hämtad från Bejar, R. (2020). MDS Mimics Including CHIP, ICUS, and CCUS. In: Nazha, A. (eds) Diagnosis and Management of Myelodysplastic Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-51878-3_6.
Tabell 6.3.4.2. Diagnoser med osäker betydelse
|
Diagnos-kod ICD10 |
Namn |
|
D758B |
Idiopatisk cytopeni av okänd signifikans (ICUS) |
|
D758C |
Klonal cytopeni av okänd signifikans (CCUS) |
|
D758D |
Klonal cytopeni av obestämd potential (CHIP) |
|
D75W |
Annan specificerad sjukdom i blod och blodbildande organ |