Behandling av MDS med högre risk
Rekommendationer
- Man bör tidigt överväga allogen stamcellstransplantation (allo-HSCT), eftersom detta är den enda potentiellt botande behandlingen (+++).
- Azacitidin är den enda behandling som på ett övertygande sätt förbättrar totalöverlevnaden (OS) och minskar transfusionsbehov och övergång i akut leukemi hos patienter som inte genomgår allogen stamcellstransplantation (++++).
- Intensiv cytostatikabehandling kan övervägas inför transplantation (+).
- Innan behandlingsstart bör inklusion i klinisk studie övervägas.
Figur 9. Algoritm för 1:a linjens behandling av MDS med högre risk
Definition av högre risk
MDS med högre risk har i behandlingsstudier definierats som intermediär-2 och högrisk enligt IPSS och det är på denna indikation som azacitidin är godkänt i Europa. Sedan dess har två nya risk-scores publicerats, IPSS-R och IPSS-M vilka rekommenderas. Vi rekommenderar att man beräknar båda. IPSS-R högrisk och mycket högrisk räknas som högre risk MDS. IPSS-M moderate high och uppåt räknas som högre risk.
För intermediärrisk-grupperna enligt IPSS-R och moderate low IPSS-M blir bedömningen individuell, där hänsyn tas till andra riskfaktorer såsom benmärgsfibros, transfusionsbehov, mutationer (antal, typ och VAF-procent) samt ålder och samsjuklighet. Om allogen stamcellstransplantation inte är ett alternativ kan azacitidinbehandling övervägas vid intermediärrisk, i synnerhet om patienten placerar sig riskmässigt nära högrisk samt om det finns behandlingskrävande cytopenier eller signifikant associerad autoimmun problematik.
Behandling
Man bör tidigt överväga allogen stamcellstransplantation (allo-HSCT), eftersom detta är den enda potentiellt botande behandlingen. Om detta inte är möjligt är behandlingens horisont palliativ och syftet är att förlänga livet och förbättra livskvaliteten. Innan behandlingsstart bör man överväga inklusion i klinisk studie.
Azacitidin är den enda behandling som på ett övertygande sätt förbättrar totalöverlevnaden (OS) och minskar transfusionsbehov och övergång i akut leukemi hos patienter som inte genomgår allogen stamcellstransplantation 100. Azacitidin är därför den rekommenderade förstahandsbehandlingen i de allra flesta fall.
Azacitidin
Bakgrund
Det anses att azacitidin har en hypometylerande effekt och på så sätt kan påverka cancercellernas genuttryck 101, men den exakta verkningsmekanismen in vivo är fortfarande oklar. År 2009 publicerades den fas 3-studie som fastslog azacitidinets ledande roll i MDS-behandlingen. Efter 6 cykler sågs ett första svar hos 91 % av de som svarade på behandlingen. 48 % fick dock ett bättre svar med fortsatt behandling. Azacitidin sågs förlänga OS hos alla patienter som svarade inklusive de med enbart hematologisk förbättring 100 (+++).
Praktisk användning
Azacitidin ges som subkutan injektion. Den studerade dosen är 75 mg/m2 dagligen i 7 dagar med en cykellängd på 28 dagar. God erfarenhet finns av att ge den mer praktiska 100 mg/m2 dagligen i 5 dagar, men detta är inte studerat. Det finns data på att azacitidin också kan ges intravenöst i samma doser till exempel vid svåra hudbiverkningar. Interaktioner tycks vara få och kontraindikationer är enbart svår leversjukdom medan det kan ges med viss dosreduktion vid njursvikt.
Cytopenier är vanligt under de första cyklerna och bör inte föranleda dossänkning eller uppskjutna kurer annat än vid svår blödnings- eller infektionsproblematik. G-CSF samt profylaktisk antimikrobiell behandling kan övervägas vid svår infektionsproblematik, men det finns ingen evidens för primärprofylax. Nadir för blodvärden ses i regel veckan före nästa kur.
Illamående är vanligt men mycket varierande i intensitet och antiemetikaregim behöver individualiseras. Gastrointestinal problematik förekommer men kan även bero på antiemetisk behandling snarare än azacitidinbehandlingen i sig. Behandlas i första hand med makrogollaxantia. Feber kan förekomma och kan ibland kuperas med lågdos steroider. Rodnad och ömhet kring injektionsställena ses regelmässigt och kan motverkas med lokal NSAID-gel. Injektionstekniken är viktig. Biverkningsfrekvensen minskar över tid 102. Många patienter kan med fördel få hembehandling.
Utvärdering av behandlingen med benmärgsundersökning bör ske senast efter 6 månader, men vid sikte på allo-HSCT bör utvärderingen göras tidigare (efter 1–2 kurer). Vid oklarheter avseende cytopenier eller misstanke om progress kan benmärgsundersökning genomföras tidigare och bör då inkludera biopsi för att utvärdera cellhalten. Låg cellhalt talar för toxicitet medan hög cellhalt talar för kvarstående sjukdom.
När benmärgsundersökning gjorts görs en samlad bedömning av om behandlingen gagnar patienten. Även patienter med oförändrad benmärgsbild men förbättrade hematologiska parametrar fick förlängd overall survival i registreringsstudien av behandlingen. Det förekommer också senare svar än 6 månader. När man bedömt att behandlingen gagnar patienten bör den ges till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet 103 (+).
Erfarenheten är att patienter som med god effekt behandlats under lång tid (> 1 år) ofta kan sänka dosen eller öka intervallen med bibehållen effekt.
AML-lik intensiv cytostatikabehandling
Intensiv kemoterapicytostatikabehandling ger större chans till komplett remission (CR) (40–60 %) än azacitidin, men toxiciteten är hög och varighet av remissionen kort och det finns ingen evidens för nyttan av konsolideringskurer 104105106 (++).
Intensiv cytostatikabehandling kan övervägas till yngre patienter utan samsjuklighet och lågrisk cytogenetik, inför allogen stamcellstransplantation. Vi rekommenderar att man använder sitt lokala AML-protokoll.
Lågdos cytostatikabehandling
Det finns otillräckliga data för att rekommendera lågdos cytostatikabehandling, men det kan övervägas hos selekterade patienter för blastreduktion och/eller förbättring av cytopenier. Förstahandsvalet torde då vara lågdos melfalan som kan ges peroralt och har uppvisat rimlig toxicitet. Doseringen har varit 2 mg/dag till respons (6–8 veckor). I tre små fas 2-studier har detta rapporterats ge respons hos 30 % av patienterna. Bäst svar finns vid normo- eller hypocellulär märg med normal karyotyp 107108109110(++).
Kortikosteroider
Kortikosteroider används och är effektivt mot MDS-associerade autoimmuna manifestationer. En majoritet svarar på behandling men många bibehåller steroidberoende eller återfaller efter utsättning. Autoimmuna manifestationer vid MDS är vanligare vid MDS med högre risk 111, KMML och vid det nyligen karaktäriserade tillståndet VEXAS 112. Vår rekommendation är att i första hand överväga azacitidinbehandling om det bedöms rimligt utifrån sjukdomens riskprofil. Steroider rekommenderas när azacitidin inte är lämpligt eller vid autoimmunitet som är refraktär mot azacitidinbehandling. Eftersom långvarig remission sällan åstadkoms bör dosen hållas så låg som möjligt.
Läkemedel som inte har indikation för MDS men som är bra att känna till
Venetoclax
Kombinationen av azacitidin och venetoklax är nyligen godkänd av NT-rådet som förstahandsbehandling till äldre personer med AML 113, men inte för MDS. I den studien användes WHO 2016 4748 där blastgränsen för AML är 20 %. Registreringsstudien för azacitidin hade en blastgräns på 29 %. ICCklassifikationen från 2022 3 förskjuter gränslandet mellan AML och MDS ner till 10 % blaster. Gränsdragningen mellan MDS och AML är alltså flytande. Med det sagts ges ingen rekommendation för kombinationsbehandling vid MDS utifrån de data som finns idag, men kombinationen används i Sverige i utvalda fall vid behandlingssvikt eller relaps. Det behöver därför nämnas i detta vårdprogram.
I avvaktan på slutlig rapport från den så kallade VERONA-studien är vår rekommendation att ej initiera behandling med azacitidin-venetoklax utan att rådgöra med regional expertis. Man ska vara medveten om att det är en behandling med mycket större hematologisk toxicitet än azacitidin i monoterapi.
Decitabin
Decitabin ingår i gruppen hypometylerande cytostatika tillsammans med azacitidin. Det är godkänt vid AML, men inte vid MDS. Ges intravenöst i dosen 20 mg/m2 i 5–10 dagar. Det finns nu också en per oral-beredning (Inaqovi innehållande decitabin och cedazuridin) godkänd för AML 114. Decitabin i randomiserade studier har inte kunnat visa den överlevnadsvinst som visats med azacitidin och är därför inte godkänt vid MDS, men kan vara ett alternativ till patienter som reagerar allergiskt på azacitidin 115116.