Behandling av MDS med lägre risk
Rekommendationer
- Överväg remiss för allogen stamcellstransplantation Bedöm om potentiellt botande behandling (dvs. allo-HSCT) för patienter med intermediär risk (IPSS-R) (moderate low/high enligt IPSS-M) speciellt hos patienter med extra riskfaktorer (högrisk genetik eller -mutationer, benmärgsfibros, högt transfusionsbehov, uttalad trombocytopeni eller neutropeni).
- För patienter med anemi och S-EPO < 500 är erytropoietin-stimulerande medel (ESA) +/- G-CSF förstahandsval (+++).
- Behandling med lenalidomid är aktuellt för patienter med MDS del(5q), låg och intermediär risk utan TP53-mutation, som inte svarar på EPO-behandling (++). Man ska vara försiktig med lenalidomid till yngre patienter som kan vara aktuella för allo-HSCT.
- Immunsuppressiv behandling kan vara aktuellt, speciellt hos patienter med MDS utan högrisk genetik. ATG -behandling bör ges vid universitetssjukhus.
- Behandling med erytrocyttransfusion med individuella transfusionsgränser när EPO inte är aktuellt.
- Kelatbehandling rekommenderas om ferritin > 1 000 (++).
- Patienter med uttalad cytopeni och/eller transfusionsbehov som har sviktat på andra relevanta behandlingar bör värderas för studier.
Figur 8. Behandlingsalgoritm för MDS med lägre risk
Källa: Figuren är modifierad efter Malcovati et al, Blood 2013.
Behandling och uppföljning av MDS med lägre risk
Definition av lågrisk, intermediärrisk och högrisk
De riskstratifieringsverktyg som publicerats för MDS delar alla in sjukdomen i lågrisk, intermediärrisk och högrisk. När det kommer till behandling finns dock bara två vägar att gå. Lågriskbehandling eller högriskbehandling. Detta innebär att intermediärriskgruppen behöver delas in i de patienter som gagnas av att behandlas som högrisk respektive lågrisk. För att förtydliga att även intermediärriskpatienter omfattas av detta benämner vid det som MDS med högre, respektive lägre risk när vi avser behandlingar.
Med lägre risk menar vi enligt IPSS-R Very low eller Low risk. För IPSS-M räknas Very low, Low och Intermediate low som lägre risk. För intermediärrisk-grupperna enligt IPSS-R och moderate-low IPSS-M blir bedömningen individuell, där hänsyn också måste tas till andra riskfaktorer såsom benmärgsfibros, transfusionsbehov,mutationer, samt ålder och samsjuklighet
Vi rekommenderar att alla nydiagnostiserade patienter bedöms på ett centrum med hematologisk expertis. De bör följas upp med regelbundna kontroller inklusive blodstatus, Hb, LPK, TPK och differentialräkning. Om patienten bedöms behöva behandling, bör man göra nya benmärgsundersökningar.
MDS är en mycket heterogen sjukdomsgrupp, och behandlingsmöjligheterna varierar från observation till allo-HSCT. Vilken behandling man ska välja är svårt. Det är viktigt att patienten bedöms med tanke på kurativ behandling vid diagnos.
Behandling av anemi med erytropoietin-stimulerande medel (ESA)
Bakgrund
Behandling med ESA kan höja hemoglobinvärdet och signifikant förlänga tiden till transfusionsbehov vid lägre risk MDS 75. Ett högre Hb kan höja livskvaliteten 76. Tillägg av G-CSF har en synergistisk effekt på Hb, och kan ge responser hos EPO-refraktära patienter 7778. En prospektiv studie visade respons hos 50 % av ESA-behandlade vs 4,8 % för placebo-behandlade patienter med lågrisk MDS utan transfusionsbehov och S-EPO < 500. Hos motsvarande grupp med transfusionsbehov var responsandelen 22,4 % respektive 5,6 % 79 (++). Andra studier har visat att effekten av ESA avtar om S-EPO > 100 U/L, transfusionsbehovet är mer än 2 E/4 veckor, och vid högre IPSS-R risk score 80.
Retrospektiva studier indikerar en överlevnadsfördel och även prospektiva observationsstudier 78 visar förlängd överlevnad för patienter som startar EPO innan transfusionsbehov 81 (++).
Behandlingsindikation ESA
Dosering ESA
- Erytropoietin (EPO): Börja med EPO 30 000 IE/vecka. Öka till 30 000 IE två ggr/vecka om ingen respons efter 6–8 veckor. Doser upp till 80 000 IE kan ges till patienter > 90 kg.
- Darbopoetin (DAR): Börja med 300 µg/14 dag eller 150 µg/vecka (reducera dosen vid nedsatt njurfunktion eller låg kroppsvikt). Öka till 300 µg/vecka om ingen respons efter 8 veckor.
Undvik att börja med 300 µg/vecka, eftersom detta kan reslutera i en för snabb Hb-ökning. Detta kan öka risken för trombos. Målvärdet för Hb är 120. Om Hb stiger till > 130, avvakta med ytterligare behandling och börja om med en lägre dos. - G-CSF: Lägg till G-CSF 30 ME 1–3 ggr/vecka om man inte har något svar efter 8 veckor med EPO eller DAR. Pegylerad G-CSF har inte evaluerats hos MDS-patienter.
- Med respons på EPO menas att patienten har ett blodvärde > 100 g/L, och att man kan hålla patienten fri för transfusioner.
G-CSF-behandling
G-CSF-injektioner kan ges som profylax för patienter med svåra och återkommande infektioner eller under en allvarlig infektion. Det finns begränsade data om G-CSF vid MDS 83 .
Lenalidomid
Lenalidomid binder direkt till cereblon, en komponent i ett E3ubikvitinligasenzymkomplex, varpå specifika substratproteiner bryts ner, vilket resulterar i direkt cytotoxiska och immunmodulerande effekter. Vid MDS-del (5q) hämmar lenalidomid selektivt den avvikande klonen genom att öka apoptosen av del (5q)-celler.
Patienter med MDS med del(5q) och låg eller intermediär-1 risk enligt IPSSR samt transfusionsberoende anemi randomiserades i en fas 3-studie till antingen behandling med lenalidomid (10 mg i 21 dagar i 28-dagarscykler eller 5 mg dagligen) eller placebo. I behandlingsarmen lyckades 46,2–56,1 % av patienterna bli transfusionsoberoende i över 26 veckor och 25–50 % nådde cytogenetisk remission 84. Svarsfrekvensen var högre i 10 mg-armen. Den vanligaste biverkningen i behandlingsarmen var myelosuppression 85.
TP53-muterade celler är mindre känsliga för lenalidomid-behandling, vilket skulle kunna resultera i att TP53-klonen selekteras fram 86. Förekomst av TP53-mutation i dessa patienter var förknippad med högre risk för progress till AML 49, och man rekommenderar därför inte lenalidomidbehandling til patienter med en TP53-mutation.
Lenalidomid kan även testas i kombination med EPO hos patienter med transfusionskrävande lägre risk non- del(5q) MDS, som inte svarar på EPO-behandling som monoterapi, enligt en studie som visade en signifikant högre respons på kombinationen lenalidomid + EPO (28,3 %) jämfört med lenalidomid ensam (11,5 %, (p = 0,004) 87. Effekten av lenalidomid är dock bättre hos patienter med del(5q-) 88.
Dosering
10 mg lenalidomid dagligen i 21 dagar i upprepade 28 dagars långa cykler; lägre dos (5 mg, även 5 mg x 3/vecka) kan övervägas till sköra patienter eller patienter med nedsatt njurfunktion.
Immunosuppressiv behandling
Bakgrund
Behandling med immunsuppressiva läkemedel såsom antitymocytglobulin (ATG) och cyklosporin (CsA) har i flera studier visat effekt på hypo- och normocellulära patienter med låg till intermediär risk MDS utan fibros 899091. Behandlingen kan leda till långvariga responser i en eller flera cellinjer. Faktorer som medför högre chans till respons är: yngre ålder, hypocellulär benmärg, normal karyotyp (trisomi 8 undantaget), HLA-DR 15-positivitet och förekomst av PNH-klon. Häst-ATG (ATGAM) har vid aplastisk anemi visat sig ge signifikant bättre responser än kanin-ATG, men om detta gäller även vid MDS är oklart 92 . Behandlingssvar kan dröja upp till 6–8 månader. Långvariga behandlingssvar > 10 år har rapporterats. För doseringsförslag, se vårdprogrammet för aplastisk anemi (sfhem.se). Behandlingen med ATG ska göras vid universitetssjukhus då det är en potentiellt farligt behandling som bör övervakas noggrant, och bör diskuteras på MDK.
Azacitidin
Azacitidin har i mindre prospektiva studier visat sig kunna inducera hematologiska responser med förbättrade blodvärden hos en mindre andel patienter med lägre risk MDS 93949596. Behandlingen är dock förenad med risk för aggraverade cytopenier och rekommenderas i första hand endast inom ramen för studier. Patienter med inflammatoriska symtom (inklusive patienter med UBA1-mutation och VEXAS syndrom) har ofta en god symtomlindrande effekt av azacitidin med minskad inflammation som följd och hos dessa patienter kan azacitidin övervägas även vid lägre risksjukdom 9798.
Luspatercept
Luspatercept är ett rekombinant fusionsprotein som hämmar SMAD2/3-signalering, vilket resulterar i mognad av erytrocyter genom differentiering av normoblaster. Behandling med luspatercept har undersökts i en dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie där patienter med MDS med ringsideroblaster och väldigt låg, låg eller intermediär risk enligt IPSS-R samt regelbundet transfusionsbehov och utebliven respons/förväntad svikt på EPO-behandling randomiserades till läkemedlet eller placebo. Signifikant högre andel patienter i luspatercept-armen blev transfusionsoberoende i 8 veckor eller längre (38 % vs 13 % i placeboarmen). De vanligaste biverkningarna till behandlingen är trötthet, yrsel, illamående och diarréer 99 . Luspatercept är godkänd för indikationen MDS av EMA och pivotalstudien visade signifikant primärt resultatmått, men blev inte godkänt av NT-rådet i juni 2024 och kan därför inte rekommenderas till användning i Sverige.