Ärftlighet

Lynchs syndrom orsakar 2–4 % av alla KRC-fall och är ett multitumörsyndrom som innebär ökad risk för livmoderkroppscancer, rektalcancer, äggstockscancer, urotelial cancer, magsäcks- och tunntarmscancer, hudtumörer och hjärntumörer 7e782b23-7faa-49a1-a427-1efaeb19ed9a2616528189212a3bfa2be-5252-4a16-8cdc-514670d319a52716528189212d31c2861-60a5-46b5-ac22-5bce4538de432816528189212. Syndromet orsakas av patogena varianter i någon av DNA-mismatch-reparation (MMR)-generna MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2. Tumörerna uppvisar därför oftast dMMR vilket medför mikrosatellit­instabilitet, förkortat MSI, som i detta sammanhang innebär MSI för flera markörer, så kallad MSI-high. Tumörerna är ofta högersidiga, mucinösa och höggradiga med tumörinfiltrerande lymfocyter. Lynchs syndrom ärvs autosomalt dominant, vilket innebär att barn till anlagsbärare löper 50 % risk för att ha ärvt det sjukdomsorsakande anlaget.

Syndromet ska misstänkas vid insjuknande före 50 års ålder, om flera släktingar har insjuknat i Lynchs syndrom-associerade tumörsjukdomar eller vid KRC som uppvisar dMMR utan BRAF V600E-mutation. Förekomsten i befolkningen beräknas vara 1 fall per 300 personer och syndromet är underdiagnostiserat i Sverige 323ce9a7-71d8-48d4-b772-ede639fcbebf291652818921245494913-0a70-4d2a-b394-0871aa093cb430165281892126b1612df-1cac-453d-b945-802ede78cc233116528189212.

Livstidsrisken för cancer varierar med bakomliggande genetisk variant, kön och familjehistoria, men beräknas till 30–70 % för KRC och till 40–60 % för livmoderkroppscancer. Som stöd i bedömningen av den enskilde individens risk finns en beräkningsmodell, se The Prospective Lynch Syndromes Database (PLSD).

Biallelisk patogen variant i MMR-gener är ett ovanligt tillstånd, som även kallas för konstitutionell MMR-defekt (CMMRD). CMMRD innebär en mycket hög risk för KRC, och risk för flera andra tumörformer i ung ålder och karakteristiska s.k. cafe-au-lait-fläckar i huden 392aab9f-c6ad-42b2-a3f0-542cc5b776513216528189212.

Lynchs syndrom bör handläggas av eller i nära samarbete mellan kliniska genetiker, gastroenterologer, endoskopister, kirurger, gynekologer, urologer och onkologer med specialkunskap om diagnostik, behandling och uppföljning.

Vid diagnostik av KRC bör analys av dMMR med immunhistokemisk färgning (IHC) eller MSI-analys utföras rutinmässigt 14ace03c-531f-40f1-93f0-b98891d0ef7b231652838921220f86ba8-f4a0-4e44-b5a8-cd737a70d9e02416528389212. Sensitiviteten vid analys med IHC beräknas till 93 %, och hos knappt 2 % av patienter med Lynchs syndrom finns mutation i BRAF. Genetisk diagnostik för Lynchs syndrom kan därför, vid stark familjeanamnes och hos unga individer, vara indikerat även vid tumör med normal MMR (pMMR).

Fördelen med IHC är att den gen som inte uttrycks kan identifieras och därmed kan de fall som kan gå direkt till molekylärgenetisk testning och de som bör utredas närmare med BRAF-analys alternativt analys för hypermetylering av MLH1 identifieras. Hypermetylering av MLH1 ger dMMR och vanligt förekommande BRAF V600E-mutationer i tumören. Det rör sig då alltså inte om en konstitutionell (ärftlig) variant. Vid bortfall av MLH1 på IHC alternativt MSI-high bör därför analys för BRAF V600E-mutation utföras.

dMMR påvisas i cirka 15 % av koloncancerfallen och i cirka 2–4 % av rektalcancerfallen. Vid koloncancer orsakas cirka en tredjedel av dMMR-fallen av Lynchs syndrom, och vid rektalcancer närmare hälften.

Information om den bakomliggande orsaken till dMMR vid manifest cancer är av betydelse, framför allt vid valet av kirurgisk behandling (se avsnitt 6.2.1.4 nedan), varför ledtiden för analys behöver vara kort. Diagnos av Lynchs syndrom görs genom molekylärgenetisk testning, i första hand baserat på blodprov från en individ som själv insjuknat i cancer.

På grund av den kraftigt förhöjda risken för KRC rekommenderas regelbunden koloskopi vid Lynchs syndrom 30eac946-8115-492d-92a9-eaebbc62a5cd3316528489212. Vad som är ett optimalt intervall för koloskopikontrollerna är inte helt klarlagt, men 2 år rekommenderas i internationella riktlinjer. Risken för att insjukna samt insjuknandeålder skiljer sig åt mellan de olika generna. Den högsta risken ses vid patogen variant i MLH1 och MSH2, och för dessa individer rekommenderas koloskopikontroller från 25 års ålder med 2 års intervall. Tidigare startålder kan övervägas beroende på familjeanamnes. Vid sjukdomsorsakande variant i MSH6 eller PMS2 är risken för cancer lägre och insjuknandeåldern högre, varför kontroller kan startas vid 30 års ålder för MSH6-varianten och vid 35 års ålder för PMS2-varianten, om inte familjeanamnes indikerar tidigare start.

Vid samtidig inflammatorisk tarmsjukdom rekommenderas särskild observans avseende deltagande i kontrollprogram baserat på beskrivningar av tidigare insjuknandeålder eaf8eef6-f5e7-4acb-ac4b-b3af3196f5be3416528489212.

Vid komplett resektion av polyper eller adenom hos patienter utan Lynchs syndrom rekommenderas uppföljning enligt polypuppföljningsprogrammet, Endoskopisk uppföljning efter kolorektal polypektomi (Svensk gastroenterologisk förening, 2021). Även vid högriskpolyper är intervallet 3 år vilket innebär att patienter med Lynchs syndrom följer rekommendationen för koloskopi vid Lynchs syndrom som ju är tätare än 3 år. Kontrollerna individualiseras efter 75 års ålder med hänsyn till patientens riskfaktorer och samsjuklighet.

Anlagsbärare bör informeras om att söka vård vid alarmsymtom. Vidare bör livsstilsfaktorer som förknippas med ökad risk för KRC betonas, till exempel rökning, fysisk inaktivitet och övervikt. Kemoprevention med acetylsalicylsyra har visat riskreduktion på upp till 50 %, men optimal dos, behandlingstid och individuella risker med behandlingen har inte fastställts, varför behandling endast rekommenderas inom ramen för kliniska studier e9472bcf-5c20-48f5-83d6-75d58d0a80ae3516528489212.

Kvinnor erbjuds utöver kontroller för KRC kontakt med gynekolog för ställningstagande till riskreducerande hysterektomi och salpingooforektomi, se vidare i Nationellt vårdprogram för livmoderkroppscancer, kapitlet Ärftlighet och i Nationellt vårdprogram för äggstockscancer, kapitlet Screening och ärftlighet.

Urologiska kontroller rekommenderas vid konstaterad MSH2-variant, se vidare i Nationellt vårdprogram för urinblåse- och urinvägscancer, kapitlet Urotelial cancer vid Lynchs syndrom. Övriga kontroller bedöms utifrån förekomst av annan cancer i släkten.

För individer med Lynchs syndrom är risken för metakron cancer betydande och starkt kopplad till sjukdomsorsakande genetisk variant. En ingående diskussion kring risker och funktionellt resultat vid olika strategier ska tas med patienten.

Den kirurgiska behandlingen vid koloncancer bör följa en av två strategier:

1. Kolektomi, företrädesvis med ileorektal anastomos. Detta rekommenderas för patienter med sjukdomsorsakande varianter i MLH1 eller MSH2, baserat på polyp- och tumörstatus, efter klinisk värdering, och vars biologiska ålder är yngre än 65 år.
2. Resektion enligt vedertagna onkologiska principer, dvs. segmentresektion. Denna behandling lämpar sig bäst för patienter med sjukdomsorsakande varianter i MSH6 och PMS2 och/eller en biologisk ålder över 65 år, och förutsätter fortsatta endoskopiska kontroller pga. risken för metakron cancer.

Vid rektalcancer bör alternativ 2 (se ovan) väljas, men för yngre patienter med MLH1- eller MSH2-varianter som önskar maximal riskreduktion kan proktokolektomi övervägas.

Kolektomi rekommenderas vid synkron eller metakron cancer oavsett patogen variant.

För kvinnor med Lynchs syndrom som opereras för KRC bör samtidig resektion av livmoder och äggstockar övervägas, i dialog med en specialiserad gynekolog. Om patienten är premenopausal rekommenderas i första hand endast hysterektomi. Kvinnor som har genomgått total hysterektomi bör avregistreras från screening för livmoderhalscancer. Se Nationellt vårdprogram för livmoderhalscancerprevention.

Onkologisk behandling vid dMMR-tumör (sporadisk mutation såväl som Lynchs syndrom) särskiljer sig på några punkter:

• Vid dMMR-tumör stadium II och med få riskfaktorer kan, mot bakgrund av en god prognos, ofta adjuvant cytostatikabehandling avstås från. Se vidare i Kapitel 13 Adjuvant behandling.
• Vid dMMR-tumör stadium II och med flera riskfaktorer, eller vid stadium III-tumör där adjuvant behandling övervägs, bör patienten rekommenderas kombinationsbehandling med 5-fluorouracil och oxaliplatin, eftersom effekten av enbart 5‑fluorouracil är begränsad. Se vidare i Kapitel 13 Adjuvant behandling.
• Vid metastaserad dMMR-cancer rekommenderas immunterapi som första linjens behandling. Se vidare i avsnitt 14.4.1 Läkemedel vid metastaserad sjukdom.
• Immunterapi kan övervägas vid neoadjuvant behandling av lokalt avancerad dMMR-cancer. Se vidare i avsnitt 11.1.1 (koloncancer) respektive 11.2.4.2 (rektalcancer).

Postoperativ uppföljning vid Lynchs syndrom följer generella riktlinjer, medan koloskopiuppföljningen ska utföras enligt programmet för Lynchs syndrom.

Polypossyndromen är ovanliga och står tillsammans för cirka 1 % av alla KRC-fall. Individer med multipla polyper som inger misstanke om polypossyndrom bör erbjudas genetisk rådgivning för att få individanpassade rekommendationer om kontroller och eventuell riskreducerande kirurgi för att minska risken för koloncancer samt kontrollprogram för andra associerade tumörsjukdomar. Sjukdomsorsakande varianter kan identifieras hos de flesta individer med fler än 100 polyper, men enbart hos en minoritet av individer med 10–100 polyper. Vid misstanke om polypossyndrom bör molekylärgenetisk testning göras för att bekräfta diagnosen.

Patienter med polypossyndrom bör handläggas av eller i nära samarbete mellan kliniska genetiker, gastroenterologer, endoskopister, kirurger och onkologer med specialkunskap om diagnostik, behandling och uppföljning.

Polypossyndromen innefattar:

• familjär adenomatös polypos (FAP), MutYH-associerad polypos (MAP), attenuerad familjär kolonpolypos (AFAP), polymeras proofreading-associerad polypos och NTHL1- och MSH3-associerad polypos
• hamartomatösa polypossyndrom, juvenilt polypossyndrom, Peutz-Jeghers syndrom, PTEN-tumörsyndrom (Cowdens syndrom) och Cronkhite-Canada-syndrom
• sågtandat polypossyndrom.

Sågtandat polypossyndrom är vanligare förekommande och diagnostiseras baserat på kliniska kriterier. Genetisk utredning är inte obligatoriskt.

FAP kännetecknas av ett stort antal (100–1 000) adenomatösa polyper. I 90 % av fallen påvisas en patogen variant i APC-genen. Polyperna utvecklas successivt. Hos de flesta individer med FAP uppträder polyper redan under barndomen, medan polyper kan uppträda senare vid AFAP. Polyperna förekommer i hela kolon och rektum, och målet med endoskopisk kontroll är att minska antalet polyper i rektum eller sigmoideum och identifiera eventuella snabbväxande adenom för att på sikt kunna avgöra lämplig ålder för riskreducerande kirurgi.

Risken för att utveckla KRC ökar kraftigt efter 20 års ålder, och vid 40 års ålder är risken för insjuknande närmare 100 % om inte kirurgisk resektion utförts.

Övriga tumörtyper som associerats med FAP är tunntarmscancer, desmoider, osteom i käken, papillär sköldkörtelcancer (1–12 % risk) och hepatoblastom hos barn, men i nuläget finns inga etablerade kontrollrutiner för dessa tumörformer. Familjerna ska uppmärksammas på dessa risker och få snar hjälp om några symtom uppkommer.

AFAP orsakas av sjukdomsorsakande varianter i särskilda regioner av APC‑genen och ger ett mildare uttryck med färre (under 100) polyper.

FAP och AFAP ärvs autosomalt dominant, varför barn till anlagsbärare löper 50 % risk för att ha ärvt anlaget. I cirka 25 % av fallen föreligger en nymutation och familjehistoria saknas. Prevalensen är cirka 35 fall per en miljon i befolkningen. I Sverige finns cirka 200 kända familjer med FAP.

MAP orsakas av sjukdomsorsakande varianter i MUTYH-genen. Syndromet karakteriseras av tiotals till hundratals adenom, främst i högerkolon. Medelåldern för att utveckla cancer är 40 år. Patogena varianter i MUTYH–genen ses hos 17–24 % av individer med klinisk bild som vid FAP eller AFAP men utan påvisad APC-mutation. MAP medför ökad risk för KRC, men inte för andra cancerformer. Syndromet nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att sannolikheten för ett helsyskon att ärva MAP är 25 %. Knappt 1 % av normalpopulationen är heterozygota (asymtomatiska) bärare av en patogen variant i MUTYH-genen.

Polymeras proofreading-associerad polypos (PPAP) orsakas av patogena varianter i generna POLD1 eller POLE. Individer med PPAP har en ökad risk för adenomatös polypos, livmoderkroppscancer och cancer inom tumörspektrumet för Lynchs syndrom. NTHL1-associerad polypos kan orsaka en recessiv form av adenomatös kolonpolypos. MSH3-associerad polypos kan orsaka en recessiv form av adenomatös kolonpolypos med MSI. Trots svag evidens rekommenderas kontroller från 18–20 års ålder.

Vid FAP rekommenderas en första koloskopi vid cirka 12–15 års ålder och därefter regelbundna årliga koloskopier fram till dess att adenomantalet blir så stort att (prokto)kolektomi rekommenderas, vilket vanligen sker i 20-årsåldern. Det finns ingen farmakologisk behandling som kan ersätta kirurgi vid FAP. NSAID har visat sig ge mindre och färre adenom, men det saknas belägg för minskad cancerrisk.

Vid adenomatösa polypossyndrom är kirurgi vanligen riskreducerande. Kirurgiska beslut tas i samråd med patienten, med beaktande av risk för metakrona tumörer, funktionella konsekvenser, allmäntillstånd och patientens önskemål. För FAP och MAP finns omfattande erfarenhet av kirurgi, medan evidensen för de mer ovanliga adenomatösa polypossyndromen är svag.

Beslut om och tidpunkt för kirurgi påverkas av flera olika faktorer, däribland polypernas antal och utbredning, dysplasi och eventuell cancerutveckling, risken för desmoider, patientens symtom, ålder och samsjuklighet, familjeplanering samt tillgänglighet och följsamhet till kontrollprogram c67779fa-b287-4241-a078-8124bb34456e3616529789212.

Laparoskopisk kirurgi är sannolikt kopplat till mindre risk för desmoider. Proktokolektomi och bäckenreservoar (IPAA) är förstahandsval vid FAP medan ileorektalanastomos (IRA), som är mindre komplicerat och ger bättre funktionellt resultat, kan vara lämpligt beroende på polypstatus i rektum. Multipla stora adenom eller cancer talar för IPAA, medan IRA kan vara lämpligare vid AFAP eller MAP, för kvinnor med fertilitetsönskan och för patienter som vill delta i kontrollprogram.

Efter riskreducerande kirurgi ska individer med bäckenreservoar, kontinent ileumreservoar ad modum Kock eller IRA följas upp regelbundet med skopi vartannat år respektive var 6:e månad pga. cancerrisk i reservoaren eller i rektum.

Vid AFAP är utbredningen av polyper mindre, och riskreducerande kirurgi är inte alltid nödvändig om polyputbredningen är överskådlig och patienten har god följsamhet till undersökningar. 

Gastroskopikontroller med noggrann inspektion och eventuellt biopsier från magsäck, tolvfingertarm och papill rekommenderas med start i 20–25-årsåldern. Intervallet bestäms utifrån fynd av polyper enligt Spigelman­klassifikationen a4087564-66ef-412d-8644-e88594847b3d3716529789212. Vid flera negativt prognostiska undersökningsfynd (antal, storlek, histologi och grad av dysplasi) kan riskreducerande kirurgi övervägas. Gastroskopikontroller inleds vid 25 års ålder för att följa förekomsten av duodenal adenomatos och periampullära adenom.

Risken för cancerutveckling i adenomen är låg, men den ökar med patientens ålder och eventuell ökad adenomutbredning.

Risken för periampullära adenom och cancer i duodenum eller periampullärt är evidensmässigt osäker, men de uppskattas förekomma hos 4–12 % av anlagsbärarna. I magsäcken är funduskörtelpolyper vanligt förekommande vid FAP och innebär ingen ökad risk för cancer. Adenom kan dock utvecklas i ventrikeln, varför noggrann inspektion och riktade biopsier är nödvändigt. Adenomfynd i ventrikeln ska beaktas vid valet av kontrollintervall.

Vid MAP är polyperna vanligen färre än vid FAP och i större utsträckning belägna i högerkolon. Homozygota anlagsbärare rekommenderas kontroller på samma sätt som vid FAP. I dagsläget rekommenderas inga utökade kontroller för heterozygota anlagsbärare.

Hamartomatösa polyper kan i sällsynta fall vara sporadiska men vanligtvis uppkommer de pga. ett genetiskt syndrom. Syndromen ärvs autosomalt och i 60–80 % av fallen kan en bakomliggande patogen variant identifieras 4e29bad8-4503-4442-9f10-0e018c63c7633816529889212. Patienterna har i regel ökad risk för andra tumörformer, och många gånger kan fenotypen inge misstanke om bakomliggande syndrom. De gener som kopplas till de olika syndromen är SMAD4 och BMPR1A vid juvenil polypos, STK11 vid Peutz-Jeghers syndrom, PTEN vid PTEN-hamartomatöst tumörsyndrom (så kallat Cowdens syndrom) och BMPR1A och GREM1 vid blandat polypossyndrom.

Riskreducerande kirurgi vid hamartomatös polypos kan övervägas beroende på polypbörda och möjlighet att hantera denna endoskopiskt. Förutom cancerrisk kan komplikationer såsom blödning och invagination vara skäl för kirurgisk åtgärd. Vid Cronkhite-Canada-syndrom kan kortison eller immundämpande medicinering vara terapeutiskt.

Startålder för kontroller och beslut om vilka organsystem som ska kontrolleras varierar mellan syndromen, varför diskussion med genetisk expertis rekommenderas 4e29bad8-4503-4442-9f10-0e018c63c7633816529889212.

Sågtandad polypos karakteriseras av multipla sågtandade (serrata) polyper, vilket medför en ökad risk för KRC 555bfced-ad15-4d68-b196-0cbd196cb8693916529989212. De diagnostiska kriterierna bygger på diagnos av minst fem sågtandade polyper (SSP), varav alla > 5 mm och minst två polyper > 10 mm proximalt om sigmoideum, alternativt fynd av minst 20 sågtandade polyper i tjocktarmen, varav minst fem polyper proximalt om rektum 8df95cef-f033-452a-939a-aba9954c446f616529989212. Syndromet är det vanligaste polypossyndromet.

Ingen genetisk orsak har identifierats, men tillståndet är vanligare bland rökare. Livstidsrisken för att utveckla KRC beräknas vara 15–25 %. Uppfylls kriterierna bör koloskopi göras vartannat till vart tredje år. Förstagradssläktingar bör genomgå en engångskoloskopi för att utesluta fenotypen.

När patogen (sjukdomsorsakande) variant vid genetisk diagnostik och sågtandad polypos uteslutits som orsak till ärftligt ökad risk för KRC återstår en stor grupp som benämns familjär KRC. Patientgruppen är heterogen, men insjuknandeåldern är högre än vid Lynchs syndrom och polypossyndrom, och patienterna utvecklar företrädesvis tumörer med bevarad MMR-funktion. Individer med familjär KRC har också lägre risk för synkrona och metakrona tumörer än personer med de tidigare beskrivna cancerrisksyndromen.

Risken för cancer beror på familjeanamnesen, med beaktande av antalet förstagradssläktingar med KRC och deras insjuknandeålder 31cd6ecf-837e-4820-877b-2c79a4e82cff4016530089212. Det är viktigt att dessa individer informeras om livsstilsfaktorer, alarmsymtom och vikten av att delta i populationsscreening för KRC.

Vid tidigt insjuknande kan ytterligare en koloskopikontroll för förstagradssläktingar vid insjuknandeålder övervägas, även om det inte finns tydlig evidens för nyttan av detta.

Vid fynd av polyper eller adenom bör det noteras att uppföljningen vid Lynchs syndrom är tätare än uppföljning efter högriskadenom varför patienter med Lynchs syndrom efter radikal borttagning av polyp ska fortsätta följas enligt principer för Lynchs syndrom. Familjär KRC handläggs kirurgiskt och onkologiskt som sporadisk cancer.