Urotelial cancer vid Lynchs syndrom
Rekommendationer
Familjeanamnes ska upptas vid urotelial cancer, med särskild uppmärksamhet på kolorektalcancer och endometriecancer hos förstagradssläktingar (⊕⊕).
Individer med Lynchs syndrom ska informeras om en ökad risk för urotelial cancer, med uppmärksamhet på symtom och makroskopisk hematuri samt betydelsen av rökfrihet (⊕⊕).
Eftersom risken för Lynchs syndrom är särskilt hög vid all urotelial cancer i de övre urinvägarna rekommenderas reflextestning för mismatch-reparationsstatus med immunhistokemisk färgning för MSH2, MSH6, MLH1 och PMS2 vid urotelial cancer i de övre urinvägarna (⊕⊕).
Påvisad defekt mismatch-reparationsstatus bör följas upp med remiss till genetisk mottagning och blodprovsanalys avseende Lynchs syndrom (⊕⊕).
Kontrollprogram för urotelial cancer kan ombesörjas för alla individer med sjukdomsorsakande variant i MSH2/EPCAM, och för individer med sjukdomsorsakande varianter i MLH1, MSH6 och PMS2 men endast om urotelial cancer finns hos en förstagradssläkting (⊕⊕). Detta kan bestå av årlig urinanalys med urincytologi samt analys med FISH-test på urin (UroVysion) från 50 års ålder (⊕).
Bakgrund
Lynchs syndrom är det vanligaste ärftliga cancersyndromet och orsakas av ärftliga mutationer i gener som styr mismatch-reparation (MMR). De högsta cancerriskerna avser kolorektalcancer (30–70 procents risk) och endometriecancer (40–60 procents risk hos kvinnor), men flera andra associerade tumörformer, däribland urotelial cancer, förekommer. Med effektiva kontrollprogram och god prognos för kolorektalcancer och endometriecancer ökar överlevnaden och därmed risken att utveckla urotelial cancer. Två av tre cancerassocierade dödsfall hos individer med Lynchs syndrom orsakas numera av en av de ovanligare tumörformerna 37. Att identifiera individer och familjer med Lynchs syndrom ger möjligheter att med god kostnadseffektivitet hinna förhindra tumörutveckling. Att bland patienter med urotelial cancer känna igen tumörer som orsakas av Lynchs syndrom är viktigt för den kliniska handläggningen med särskilda kontrollprogram och för att utnyttja goda effekter av immunterapi vid metastaserad sjukdom. I tillägg till de tidigare beskrivna Amsterdam-kriterierna har en ny prediktionsmodell utgående från anamnesuppgifter (PREMM5) utarbetats, validerats och testats inklusive en nätbaserad riskkalkylator (premm.dfci.harvard.edu) 3839.
Lynchs syndrom orsakar 7–15 procent av all urotelial cancer i övre urinvägarna och <5 procent av urinblåsecancer. Medan urotelial cancer i de övre urinvägarna har en väldokumenterad koppling till Lynchs syndrom är kunskapen om en ökad risk också för urinblåsecancer nyare 14404142. Urotelial cancer uppträder i en fjärdedel av familjerna med Lynchs syndrom med tumörlokalisation i urinblåsa (40 procent), uretär (35 procent) och njurbäcken (25 procent). Till skillnad från sporadiska fall är könsfördelningen vid cancer i de övre urinvägarna lika mellan kvinnor och män, medan blåscancer är vanligare hos manliga mutationsbärare 14. Metakrona bilaterala tumörer i övre urinvägarna uppkommer i ökad omfattning vid Lynchs syndrom 43. Livstidsrisken för mutationsbärare beräknas till 10 procent (5–20 procent) med förutom ålder och kön en stark koppling till mutationer i genen MSH2 4445, som beräknas orsaka 80 procent av all Lynchs syndrom-associerad urotelial cancer 15. MMR-defekter i urotelial cancer påvisas med hög (90 procent) sensitivitet med immunhistokemisk analys av MMR-proteiner 46.
Kontrollprogram för urotelial cancer vid Lynchs syndrom
Riktlinjerna för kontroller för urotelialcancer hos individer med Lynchs syndrom skiljer sig delvis mellan USA och Europa. I en nypublicerad systematisk översikt och metaanalys rekommenderar vissa kontrollprogram med start i 25–35 års ålder hos alla mutationsbärare 4748. I de europiska riktlinjernas (INSIGHT) rekommenderas kontroll av mikroskopisk hematuri hos MSH2-mutationsbärare inom forskningsprojekt eller med systematisk insamling av effektdata 49, men i en mikrohematuriscreenad Lynch-kohort detekterades dock samtliga cancerfall pga. symptom mellan screeningintervallen 50. Mot bakgrund av de nya data som framkommit avseende risk för cancer, inte enbart i de övre urinvägarna utan även i urinblåsan, samt den starka kopplingen till sjukdomspredisponerande varianter i MSH2-genen, föreslås att följande individer med Lynchs syndrom erbjuds kontrollprogram avseende urotelial cancer:
- Alla individer med sjukdomsorsakande variant i MSH2/EPCAM.
- Individer med sjukdomsorsakande varianter i MLH1, MSH6 och PMS2, men endast om urotelial cancer finns hos en förstagradssläkting.
Urincytologi är standardundersökning vid misstanke om urotelial cancer, men metoden har suboptimal sensitivitet 51. Sedan införandet av Paris-systemet för tolkning av urincytologier är urincytologi dessutom enbart inriktad på att detektera höggradig cancer, vilket förutom låg sensitivitet för låggradig cancer reducerar testets användbarhet för screening inom kontrollprogram för urotelial cancer vid Lynchs syndrom. Av denna anledning kan man lägga till molekylär analys med FISH-test på urin (UroVysion) inom ramen för ett kontrollprogram. Metoden bygger på FISH-analys av urin för prober på kromosomerna 3, 7, 9 och 17 52. Testet har högre sensitivitet än urincytologi för detektion av urotelial cancer i övre urinvägarna 53, även om värdet av dess användning hos individer med Lynchs syndrom är oklart. Kontrollprogrammet består av årlig urinanalys med urincytologi samt analys med FISH-test på urin (UroVysion) från 50 års ålder.
Uppföljning och behandling av urotelial cancer hos individer med Lynchs syndrom
Individer med Lynchs syndrom som utvecklar urotelial cancer har ökad risk för en ny metakron urotelial cancer. Dessa individer följs med sedvanliga kontroller, men med ett förlängt, livslångt individanpassat program till den ålder då allmäntillståndet motiverar detta ur behandlingssynpunkt eller till 80 års ålder.
Individer med Lynchs syndrom som utvecklar metastaserad urotelial cancer bör baserat på en hypermuterad tumörfenotyp erbjudas behandling med immunterapi (checkpointhämmare) då särskilt god möjlighet till respons och behandlingsvinst finns i denna undergrupp av personer med urotelial cancer (se avsnitt 12.1.4) 54. Det finns också hypotesgenererande data som talar för att adjuvant cisplatinbaserad kemoterapi oftare responderar hos dessa patienter jämfört med sporadiska uroteliala tumörer i övre urinvägarna 55.