Urotelial cancer vid Lynchs syndrom

Lynchs syndrom är det vanligaste ärftliga cancersyndromet och orsakas av ärftliga mutationer i gener som styr mismatch-reparation (MMR). De högsta cancerriskerna avser kolorektalcancer (30–70 procents risk) och endometriecancer (40–60 procents risk hos kvinnor), men flera andra associerade tumörformer, däribland urotelial cancer, förekommer. Med effektiva kontrollprogram och god prognos för kolorektalcancer och endometriecancer ökar överlevnaden och därmed risken att utveckla urotelial cancer. Två av tre cancerassocierade dödsfall hos individer med Lynchs syndrom orsakas numera av en av de ovanligare tumörformerna (4). Att identifiera individer och familjer med Lynchs syndrom ger möjligheter att med god kostnadseffektivitet hinna förhindra tumörutveckling. Att bland patienter med urotelial cancer känna igen tumörer som orsakas av Lynchs syndrom är viktigt för den kliniska handläggningen med särskilda kontrollprogram och för att få goda effekter av immunterapi vid metastaserad sjukdom.

Lynchs syndrom orsakar 7–15 procent av all urotelial cancer i övre urinvägarna och < 5 procent av urinblåsecancer. Medan urotelial cancer i de övre urinvägarna har en väldokumenterad koppling till Lynchs syndrom är kunskapen om en ökad risk också för urinblåsecancer nyare (5‑8). Urotelial cancer uppträder i en fjärdedel av familjerna med Lynchs syndrom med tumörlokalisation i urinblåsa (40 procent), uretär (35 procent) och njurbäcken (25 procent). Till skillnad från sporadiska fall är könsfördelningen vid cancer i de övre urinvägarna lika mellan kvinnor och män, medan blåscancer är vanligare hos manliga mutationsbärare (6). Metakrona bilaterala tumörer i övre urinvägarna uppkommer i ökad omfattning vid Lynchs syndrom (9). Livstidsrisken för mutationsbärare beräknas till 10 procent (5–20 procent) med förutom ålder och kön en stark koppling till mutationer i genen MSH2 (10), som beräknas orsaka 80 procent av all Lynchs syndrom-associerad urotelial cancer (11). MMR-defekter i urotelial cancer påvisas med hög (90 procent) sensitivitet med immunhistokemisk analys av MMR-proteiner (12).

Riktlinjerna för kontroller för urotelialcancer hos individer med Lynchs syndrom skiljer sig delvis mellan USA och Europa. I USA (NCCN och USMSTF) rekommenderas årlig analys för mikroskopisk hematuri med start i 25–35 års ålder hos alla mutationsbärare (13). I de europiska riktlinjerna (INSIGHT) rekommenderas kontroll av mikroskopisk hematuri hos MSH2-mutationsbärare inom forskningsprojekt eller med systematisk insamling av effektdata (14). Mot bakgrund av de nya data som framkommit avseende risk för cancer, inte enbart i de övre urinvägarna utan även i urinblåsan, samt den starka kopplingen till sjukdomspredisponerande varianter i MSH2-genen, föreslås att följande individer med Lynchs syndrom erbjuds kontrollprogram avseende urotelial cancer:

1. Alla individer med sjukdomsorsaknade variant i MSH2/EPCAM
2. Individer med sjukdomsorsaknade varianter i MLH1, MSH6 och PMS2, men endast om urotelial cancer finns hos en förstagradssläkting

Urincytologi är standardundersökning vid misstanke om urotelial cancer, men metoden har suboptimal sensitivitet (15). Av denna anledning kan man lägga till molekylär analys med UroVysion inom ramen för ett kontrollerat program med uppföljning i nationellt kvalitetsregister. Tilläggsvärdet av UroVysion är okänt, men metoden som bygger på FISH-analys av urin för prober på kromosomerna 3,7,9 och 17 och är det enda molekylära urintest som är FDA-godkänt för diagnostik av urotelial cancer (16), och testet har högre sensitivitet än urincytologi för detektion av urotelial cancer i övre urinvägarna (17). Kontrollprogrammet består av årlig urinanalys med urincytologi samt analys med UroVysion från 50 års ålder. Programmet koordineras i respektive region och data rapporteras till det onkogenetiska kvalitetsregistret (NOGA) som under 2022 kommer att introduceras i kliniskt bruk.

Individer med Lynchs syndrom som utvecklar urotelial cancer har ökad risk för en ny metakron urotelial cancer. Dessa individer följs med sedvanliga kontroller, men med ett förlängt, livslångt individanpassat program till den ålder då allmäntillståndet motiverar detta ur behandlingssynpunkt eller till 80 års ålder.

Individer med Lynchs syndrom som utvecklar metastaserad urotelial cancer bör baserat på en hypermmuterad tumörfenotyp erbjudas behandling med immunterapi (checkpoint-hämmare) då särskilt god möjlighet till respons och behandlingsvinst finns i denna undergrupp av personer med urotelial cancer (se 13.1.4) (18). Det finns också hypotesgenererande data som talar för att adjuvant cisplatinbaserad kemoterapi oftare responderar hos dessa patienter jämfört med sporadiska uroteliala tumörer i övre urinvägarna (19).

1. Koutros S, Decker KL, Baris D et al. Bladder cancer risk associated with family history of cancer. Int J Cancer. 2021 Jan 27. doi: 10.1002/ijc.33486. Epub ahead of print. PMID: 33506540.
2. García-Closas M, Malats N, Silverman D et al. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and metaanalyses. Lancet 2005;366: 649-59
3. De Maturana EL, Rava M, Anumudu C et al. Bladder Cancer Genetic Susceptibility. A Systematic Review. Bladder Cancer. 2018;4: 215-226
4. Pylvänäinen K, Lehtinen T, Kellokumpu I et al. Causes of death of mutation carriers in Finnish Lynch syndrome families. Fam Cancer 2012;11: 467-71
5. Van der Post RS, Kiemeney LA, Ligtenberg MJ et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in particular among MSH2 mutation carriers. J Med Genet 2010;47: 464-70
6. Skeldon SC, Semotiuk K, Aronson M et al. Patients with Lynch syndrome mismatch repair gene mutations are at higher risk for not only upper tract urothelial cancer but also bladder cancer. Eur Urol 2013; 63: 379-385
7. Joost P, Therkildsen C, Dominguez-Valentin M et al. Urinary Tract Cancer in Lynch Syndrome; Increased Risk in Carriers of MSH2 Mutations. Urology 2015;86: 1212-7
8. Harper HL, McKenney JK, Heald B et al. Upper tract urothelial crcinomas: frequency of association with mismatch repair protein loss and lynch syndrome. Mod Pathol 2017;30: 146-56
9. Hubosky SG, Boman BM, Charles S et al. Ureteroscopic management of upper tract urothelial carcinoma (UTUC) in patients with Lynch Syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome). BJU Int 2013;112: 813-9
10. Dominguez-Valentin M, Crosbie EJ, Engel C et al. Risk-reducing hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy in female heterozygotes of pathogenic mismatch repair variants: a Prospective Lynch Syndrome Database report. Genet Med. 2021;23: 705-712
11. Engel C, Loeffler M, Steinke V et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol 2012;30: 4409-15
12. Gayhart MG, Johnson N, Paul A et al. Universal Mismatch Repair Protein Screening in Upper Tract Urothelial Carcinoma. Am J Clin Pathol. 2020;154: 792-801
13. Girardello FM, Allen JU, Axillbund JE et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US multi-society task force on colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2014; 57: 1025-48
14. Vasen HFA, Blanco I, Aktan-Collan K et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut 2013; 62: 812-231
15. Myrhöj, Andersen MB, Bernstein I. Screening for urinary tract cancer with urine cyology in Lynch syndrome. Fam Cancer 2008;7: 303-7
16. Dimashkieh H, Wolff DJ, Smith TM et al. Evaluation of UroVysion and cytology for bladder cancer detection: a study of 1,835 paired urine samples with clinical and histological correlation. Cancer Cytopathol 2013;121: 591-97
17. Jin H, Lin T, Hao J et al. A comprehensive comparison of fluorescence in situ hybridization and cytology for the detection of upper urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018;97: e13859
18. Castro MP, Goldstein N. Mismatch repair deficiency associated with complete remission to combination programmed cell death ligand immune therapy in a patient with sporadic urothelial carcinoma: immunotheranostic considerations. J Immunother Cancer 2015;3: 58-64
19. Hollande C, Colin P, de La Motte Rouge T et al. French Collaborative National Working-Group on UTUC. Hereditary-like urothelial carcinomas of the upper urinary tract benefit more from adjuvant cisplatin-based chemotherapy after radical nephroureterectomy than do sporadic tumours. BJU Int 2014;113: 574-80