Diagnostik

En grundläggande utredning innehåller en noggrann anamnes, status, en radiologisk utredning med DT torax-buk samt en biopsi eller cytologi för att identifiera malign sjukdom och om möjligt få vägledning om tumörtyp. I somatiskt status bör man särskilt beakta bröstkörtlar (även män), rektum, prostata, testiklar, yttre genitalia, lymfkörtlar och hudkostym.

All ytterligare utredning bör göras efter värdering av symtom och utredningsfynd samt efter värdering av vilken nytta patienten har av utredningen. Värderingen bör göras tillsammans med patienten, så att hen förstår syftet och den eventuella vinsten med utredningen. Värderingen är viktig under hela utredningen eftersom det finns risk för både under- och överutredning.

Allmäntillståndet, alltså patientens fysiska ork, är en av de viktigaste prognostiska faktorerna för hur länge hen kommer att leva, men också för hur väl patienten kommer att orka med och svara på antitumoral behandling (Berger et al., 2015; Hirashima et al., 2014; Petru et al., 2003). Vid utredning och behandling av CUP måste därför allmäntillståndet ständigt beaktas för att man ska kunna hitta den optimala omfattningen av utredning och behandling.

De vanligast förekommande skalorna för att mäta allmäntillstånd är WHO performance status, ECOG-skala och Karnofsky performance status. De två förstnämnda är identiska och anses mer lätthanterliga eftersom skalstegen är färre och tydligare definierade.

Är allmäntillståndet 3 eller 4 mätt med WHO performance status (WHO PS) finns en stor risk att utredning eller behandling gör mer skada än nytta, och alla planerade åtgärder måste noga värderas tillsammans med patienten. Detta förutsätter dock att man kan utesluta att det dåliga allmäntillståndet har en reversibel orsak.

Vid bedömningen av allmäntillståndet räcker det inte att betrakta hur patienten förflyttar sig från väntrummet till undersökningsrummet. Det centrala är att fråga ”hur stor del av dagen har du vilat under de senaste dagarna?”. Vila innebär inte bara att man sovit liggande i en säng utan innefattar också att man suttit och vilat eller dåsat i en stol eller soffa. Ofta kan närstående ge värdefull kompletterande information. Den centrala frågan är ofta om patienten vilat mer än halva dagen (WHO PS = 3) eller mindre (WHO PS = 2). Det saknas vetenskapligt underlag för behandlingseffekt av antitumoral behandling av patienter med WHO PS 3 eller 4, och de flesta studier är gjorda på patienter med WHO PS 0 och 1, alltså de patienter som orkar lika mycket som friska eller näst intill friska.

Ytterligare en viktig parameter i bedömningen är takten i försämringen av allmäntillståndet. Blir allmäntillståndet märkbart sämre för varje dag, vecka eller månad som går? Risken är överhängande att takten håller i sig. Vid snabb försämringstakt är det orealistiskt att patienten gagnas av ytterligare utredningar eller annan behandling än palliativmedicinsk lindring.

Blodprover med specifika tumörmarkörer har i de flesta fall en begränsad betydelse i utredningen av CUP.

n tumörmarkör identifierar i idealfallet en viss tumörsjukdom och upplyser om prognos och behandlingssvar. Detta är dock sällsynt för markörer i serum eller andra kroppsvätskor (Milovic et al., 2002; Molina et al., 2012; N. Pavlidis, 2007; N. Pavlidis et al., 1994). Beträffande vävnadsmarkörer, se bilaga 1.

Vissa markörer bildas normalt i tumörernas ursprungsvävnad och kan vara vävnads- men inte tumörspecifika, såsom hormoner, prostataspecifikt antigen (PSA) eller tyreoglobulin. Andra är tumörspecifika, såsom monoklonalt immunglobulin vid plasmacellsproliferation. Många vanliga markörer saknar dock vävnads- och tumörspecificitet och är dåligt lämpade för diagnostik och behandlingsvärdering. Tumörmarkörer varierar i regel även i relation till andra patologiska tillstånd än vid tumörer, varför deras diagnostiska sensitivitet och specificitet är låg.

PSA bör analyseras hos män med skelettmetastaser eller vid annan misstanke om prostatacancer. Som nämns i avsnittet om behandling har det föreslagits att män med metastatisk CUP och förhöjda PSA-nivåer ska kunna provbehandlas med regimer för prostatacancer.

Alfafetoprotein (AFP) (fosterlivets albuminersättning som är förhöjt under graviditet och hos nyfödda) tas vid misstanke om primär levercancer eller vid tumör i medellinjen som talar för germinalcellscancer. Höga nivåer kan tyda på cancer. Måttligt förhöjda nivåer kan ses vid exempelvis kronisk leversjukdom utan malignitet eller andra tumörformer.

Beta-hCG (den specifika betakedjan i humant koriongonadotropin) tas vid misstanke om germinalcellscancer. Värdet är förhöjt även vid mola-koriokarcinom och vid graviditet.

Fraktionerade proteiner i serum och urin eller fria lätta kedjor i serum (FLC) kan påvisa plasmacellsmalignitet men kan också vara avvikande vid flera andra tillstånd. Ibland fångas en plasmacellsmalignitet inte av fraktionerade proteiner i serum, utan enbart genom att analysera lätta kedjor i urinen. Provet bör tas vid isolerad skelettmetastasering.

CA125 och CEA kan vara av nytta vid diagnostiken av kvinnor med peritonealkarcinos.

CA125, CEA, CA19-9, CA15-3, CA72-4 och neuronspecifikt enolas (NSE), S100 har för låg specificitet och sensitivitet för att vägleda vid utredning och behandling av CUP.

Kromogranin-A bör tas vid misstanke om neuroendokrin tumör. Observera att falskt förhöjda värden kan förekomma vid samtidig behandling med protonpumpshämmare (PPI). För säkert utfall bör PPI vara utsatt i 2 veckor före provtagningstillfället.

Ofta har patienten genomgått flera avbildande undersökningar innan de fått diagnosen CUP. Innan fler utredningar planeras bör man beakta att ytterligare utredning kan gagna patienten och att hen klarar antitumoral behandling.

Vid utredning av patienter med CUP är det viktigt att veta att omfattande radiologi lokaliserar primärtumören i bara 11–27 % av fallen. Vid obduktion påvisas primärtumören i endast 30–67 %. Variationen är dock stor och en översiktsartikel anger 0–48 % respektive 0–85 % (Al-Brahim et al., 2005).

Man kan vänta sig större framgång i att fastställa primärtumör med DT. Utan sådan upptäcktes primärtumören i 11–26 % av fallen men senare, med DT torax-buk, i upp till 33 % (Karsell et al., 1982; "Sundin A, Berglund Å. Radiological assessment. I Metastatic Carcinomas of Unknown Origin. (Wick, red.). Demos Medical Publishing, USA, 2008,").

Den snabba multidetektor-DT-tekniken är i dag väl etablerad och torde ge högre siffror eftersom de millimetertunna snitten ger hög rumsupplösning och medger reformatering av bildvolymerna i olika anatomiska plan och tredimensionellt. Intravenösa kontrastmedel kan också utnyttjas bättre än tidigare; exempelvis kan man vid behov framställa väl kärlförsörjda tumörer, t.ex. leverlesioner i både sen artärfas och venfas. De undersökningar som är gjorda före CUP-diagnosen måste kvalitetsgranskas för att bl.a. säkerställa att adekvat kontrastmedelsteknik användes vid multidetektor-DT.

Bild- och funktionsmedicinsk undersökning bör omfatta DT torax-buk, som i Sverige också omfattar bäckenet. DT hals bör tilläggas om det finns patologiska lymfkörtlar på halsen eller skivepitelcancer ovanför diafragma, eller om huvudmassan av tumören sitter högt i torax.

För att kunna ge en aktiv antitumörbehandling behövs ett vävnadsprov för histopatologisk undersökning eller åtminstone cytologi. I första hand bör mellannålsbiopsi eftersträvas. Cytologi kan ha ett värde i utvalda situationer, t.ex. för att verifiera malign sjukdom, göra enklare diagnostik och göra differentialdiagnostik. Vid exsudat, punktion via endobronkiellt ultraljud (EBUS) och liknande provtagningar bör man sträva efter att formera cellblock eftersom det ger möjlighet till immuncytologiska undersökningar. Invasiva undersökningar med ultraljud eller DT-ledda punktioner är vanligt. Ibland krävs det specialundersökningar för att få adekvat biopsi. Lokala förhållanden avgör vilka specialister och vilka undersökningar man kan tillgå. Här följer exempel på olika undersökningar/skopier som kan vara av värde och indikationer för dessa.

Vid behov av specialundersökningar bör man rådgöra med respektive specialist för val av bästa metod i det enskilda fallet.

Leverkirurger bör konsulteras innan punktion vid solitär förändring i levern, och ibland även vid multipla förändringar där extirpation är möjlig, eftersom man inte bör göra en preoperativ punktion vid primär levercancer som kan opereras.

Basutredning med noggrann anamnes och status, DT torax-buk samt remittering till biopsi ska kunna utföras på alla nivåer inom sjukvården, d.v.s. primärvård, länsdelssjukhus, länssjukhus och regionsjukhus.

I de flesta regioner finns diagnostiska centrum som tillhandahåller utredning av denna patientgrupp enligt standardiserat vårdförlopp.

Histopatologisk undersökning för att enbart bekräfta en malignitetsdiagnos ska kunna utföras på länslaboratorier, varav de flesta kan utföra även immunhistokemisk primärtumörssökning
(se bilaga 1).

Gastrokoloskopi är aktuell vid gastrointestinala (GI) symtom, järnbristanemi eller PAD som talar för misstänkt GI-ursprung. Det bör dock endast användas vid en specifik frågeställning utifrån den kliniska bilden och inte som rutinprov eftersom undersökningarna är krävande för patienten.

Laparoskopi alternativt laparotomi är en diagnostisk möjlighet som ger goda förutsättningar för att inspektera intraperitoneala organ och bukvägg, göra riktade biopsier och lavage för cytologi, och provta också små ascitesmängder. Laparoskopi har hög specificitet vid utredning av oklar ascites (Yoon et al., 2007). Metoden upptäcker begränsad peritoneal metastasering utan ascites bättre än radiologi. Incidensen av porthålsmetastaser är runt 1 % (Zivanovic et al., 2008).

Laparoskopisk ultraljudsundersökning medger undersökning av levern och av bukhålan. Det korta avståndet ger god upplösning. Undersökningen används vid misstänkt tumör i bukvägg, intraperitonealt eller i äggstockar och vid små ascitesmängder.

Gastrointestinal endoskopisk ultraljudsundersökning (EUS) kan användas för att ställa diagnos och punktera tumörer i matstrupe, strax utanför matstrupen, magsäcken och bukspottkörteln.

Gynekologisk undersökning: Inspektion och palpation av yttre och inre genitalia kan verifiera alternativt utesluta malignitet av gynekologiskt ursprung. Undersökningen kombineras ofta med ultraljudsundersökning för att skärpa diagnostiken.

Undersökningen är av värde vid kliniska, röntgenologiska eller PAD-mässiga misstankar om gynekologiskt ursprung.

Cystoureteroskopi är aktuell vid makroskopisk hematuri, vid misstänkt fynd av uroepitelial tumör på röntgen och vid lymfadenopati i bäcken och ljumskar.

Bronkoskopi är aktuell vid malignitetsuspekta förändringar som kan nås via centrala luftvägar. Undersökningen kan kombineras med specialfunktioner såsom C-båge, radiellt ultraljud och elektromagnetisk navigation för att nå mer perifert belägna tumörer.

Ultraljudsledd endoskopisk undersökning via luftstrupen, EBUS och/eller matstrupen, EUS är aktuell vid lymfadenopati i mediastinum som inger malignitetsmisstanke. Vid en och samma undersökning är det möjligt att först gå ner i luftstrupen och senare i matstrupen. Då har man möjlighet att ta prov från lymfkörtlar i ett stort område. Undersökningen har hög diagnostisk träffsäkerhet.

DT-ledd punktion är aktuell vid tumör perifert i lunga.

Torakoskopi, oftast videoassisterad (s.k. VATS), är aktuell vid pleurala förändringar, pleuravätska och enstaka djupa lungtumörer.

Mediastinoskopi är knappast aktuell för denna patientkategori förutom när biopsi krävs, såsom vid lymfomdiagnostik.

Benmärgsprov kan påvisa hematologiska maligniteter men också infiltration av benmärgsfrämmande malignitet.

DT-ledd punktion är bra att överväga tidigt i utredningen. Skelettmetastaser är vanligt vid CUP och ofta är någon lättillgänglig via DT. Punktion ger ofta bra utbyte för PAD.