MDS/MPN inklusive kronisk myelomonocytleukemi (KMML)

Enligt WHO 2016 bd93f7cd-6274-4ac9-b123-10e0b0fe2a3447126321126319 krävdes persisterande monocytos i blodet > 1 x 109/L och över 10 % av LPK, i över 3 månader utan att annan förklaring till monocytosen finns bd93f7cd-6274-4ac9-b123-10e0b0fe2a3447126321126319c824cf38-bea0-4300-bf7f-c654069f979548126321126319 för KMML-diagnos. I de nya klassificeringarna 2022 c6df667b-2368-4a6a-878f-ff70ef76f5b62126321126319, 8826220a-767b-46df-8ddf-a876c9c19c333126321126319 har gränsen för monocytos sänkts till> 0,5 x 10⁹/L och över 10% av LPK i blodet. KMML kan vara av främst myeloproliferativ karaktär (KMML-MP) med leukocytos ≥ 13 x 10⁹/L eller myelodysplastisk typ (KMML-MD) med LPK < 13 x 10⁹/L, dock krävs i princip signifikant dysplasi i minst en linje för diagnos. (Om dysplasierna är minimala, vilket är ovanligt, kan man dock ställa diagnos om klonalitet kan bevisas.) 

Nomenklaturen KMML-MD och KMML-MP kommer från FAB-klassifikationen 1994 3081fedb-60f2-4f9a-88ee-240eeba20e2365126321126319 och det är sedan länge känt att KMML-MP har sämre prognos än KMML-MD (++++). Enligt WHO 2016 bd93f7cd-6274-4ac9-b123-10e0b0fe2a3447126321126319 delas KMML in i tre kategorier: KMML-0, 1 och 2 baserat på procent blaster och blastekvivalenter (dvs. promonocyter) i benmärg och blod, men denna indelning har ingen klar prognostisk information ff7512c8-b886-450e-89a9-cc2ff3601b0864126321126319bddaa37d-58d1-4a45-a55e-9cf5a723a56966126321126319 (++++). I WHO 2022 c6df667b-2368-4a6a-878f-ff70ef76f5b62 har man återinfört KMML-1 och KMML-2. I litteraturen anges medianöverlevnaden för KMML till 12–36 månader, men vissa patienter har en betydligt längre överlevnad.

• Persisterande monocytos (≥ 0,5 x 10⁹/L samt monocyter ≥ 10 % av LPK) utan annan förklaring.
• Uppfyller inte kriterier för AML, KML, PMF, PV eller ET. 
BCR-ABL1 får ej förekomma vid KMML.
• Vid eosinofili bör PDGFRA, PDGFRB och FGFR1 rearrangemang och PCM1_JAK2 uteslutas. 
• Signifikant dysplasi i minst en cellinje.*

* Om dysplasier saknas kan diagnosen ställas om det finns klonala genetiska förändringar eller om monocytosen persisterat i 3 månader och alla andra orsaker är uteslutna.

Flödescytometri på perifert blod med uppdelning av subklasser av monocyter har visat sig effektiv för att skilja reaktiv mot klonal monocytos. En patient med KMML har vanligtvis över 94 % klassiska monocyter (CD14+ och CD16) 97b09161-684b-4470-b176-b845eb36b4d767165851126319  (+++).

Genetiskt har 70 % av KMML-patienterna normal karyotyp. Somatiska myeloida mutationer ses hos nästan alla patienter, där loss of function TET2-mutation är vanligast och finns hos cirka 60 % av patienterna följt av SRSF2 och ASXL1 ff7512c8-b886-450e-89a9-cc2ff3601b0864165851126319  (++++). ASXL1 är sedan länge förknippat med dålig prognos vid KMML 73cd02ab-a310-4608-a761-311382d0daab68165851126319  (++++) liksom vid andra myeloida maligniteter. Vid KMML har TET2-mutation en skyddande effekt både som singelmutation samt om flera mutationer i TET2-genen finns samtidigt d9ead0c0-8104-4edf-aa1b-8ef8657266e669 (++). Mutationer i RAS-associerade gener (främst NRAS och KRAS) är också vanliga vid KMML, främst KMML-MP.

IPSS och IPSS-R för MDS gäller inte för KMML med LPK ≥ 12 x 109/L och IPSS-M gör inte heller anspråk på att inkludera KMML med LPK ≥ 13 x 109/L. Det finns flera specifika KMML-risk-scores, där CPSS-mol är den som rekommenderas 88ccd286-cf2b-436f-862d-8947e6c12d3370165852126319 (++++). KMML med LPK < 13 x109/L är inkluderade i det nya IPSS-M 32cc29a5-f2b2-47d2-a008-234b4629598659165852126319. 

Tabell 10.3.1. CPSS-mol molekylär risk-score för KMML

Den genetiska risken bestäms först med hjälp av cytogenetisk risk. Lågrisk är normal karyotyp och isolerad -Y, högrisk är trisomi 8 och komplex karyotyp med tre eller fler aberrationer, och alla kromosom 7 aberrationer. Alla andra cytogenetiska fall är intermediärrisk. Dessutom fastställs mutation eller inte i ASXL1, NRAS, RUNX1 och SETBP1. Man blir genetisk lågrisk om man får 0 poäng, genetisk intermediär-1-risk om man får 1 poäng, genetisk intermediär-2-risk med 2 poäng och genetisk högrisk om man får tre till maximala 7 poäng. Den genetiska risk-scoren (lågrisk, intermediär-1, intermediär-2 eller högrisk) räknas sedan in ”prognostisk variabel” med de kliniska parametrarna. Det totala antalet poäng blir en CPSS-mol-risk som är låg (0 p), intermediär-1 (1 p), intermediär-2 (2–3 p) eller hög (4 eller fler poäng).

Behandlingsindikationer är Bsymtom, cytopenier, signifikant leukocytos vilket empiriskt ligger ungefär vid 30–40 x 10⁹/L, symtomatisk splenomegali eller sjukdomsprogress med ökande blaster. Andra leukemiska manifestationer kan också vara indikation för behandling (låggradig DIC, gingivahyperplasi, hudmanifestationer av KMML, kronisk inflammation).

Möjliga behandlingar vid KMML:

• Det finns ingen specifik behandling för KMML.
• Vid proliferativ KMML utan blastökning används främst hydroxyurea ff7512c8-b886-450e-89a9-cc2ff3601b0864165853126319 (++).
• För lågrisk-KMML med anemi används erytropoietin på samma sätt som vid MDS.

Icke-proliferativ KMML har inkluderats i kliniska studier med hypometylerande medel (azacitidin, decitabin) och har liknande respons-chans som MDS. Det publicerades nyligen en stor retrospektiv studie på KMML-patienter som visade att det finns en överlevnadsfördel för HMA-behandling vid KMML med högre blasttal d08bbfb9-9d91-4cf3-9fee-f64760f550b571165853126319 (+++). Azacitidin har enligt FASS indikationen myelodysplastisk KMML med blastökning, eftersom endast myelodysplastisk KMML inkluderades i registreringsstudien för azacitidin. Kliniskt rekommenderas azacitidin för myelodysplastisk KMML med blastökning. För myeloproliferativ KMML kan azacitidin också vara effektivt, och kan kombineras med hydroxyurea (+). Azacitidin har ofta god effekt på inflammatoriska tillstånd associerade med KMML. För KMML med blasttal nära AML-gränsen, överväg AML-lik behandling.

Allo-HSCT är den enda möjliga boten, och de nordiska resultaten av 64 transplanterade KMML-patienter har nyligen sammanställts 1a5766ed-d9c0-4dd1-ab5d-a26ef5d1051f72165853126319 (+++). Man bör överväga allo-HSCT till alla patienter med intermediär eller hög risk som inte har för hög biologisk ålder eller omfattande samsjuklighet. KMML-patienter bör riskbedömas enligt CPSS-mol och för de med LPK <13x10⁹/L med IPSS-M. Yngre patienter med låg risk kan i vissa fall bli aktuella för allo-HSCT. För övriga rekommendationer om utredning, bedömning, donatorval och sjukdomsreducerande behandling, se Kapitel 14 Allogen stamcellstransplantation.

Den här sjukdomsentiteten etablerades i WHO-klassifikationen 2001 som en MDS/MPD med trombocytos och leukocytos. Enligt nuvarande definition bd93f7cd-6274-4ac9-b123-10e0b0fe2a3447126323126319  utgör MDS/MPN-U cirka 2–3 % av alla myeloida maligniteter. Diagnosen kräver signifikant dysplasi i minst en linje utan att uppfylla kriterierna för KMML eller annan MDS/MPN. De flesta patienterna (70 %) har normal karyotyp. Molekylärt finns inget specifikt mönster men ASXL1-mutation är vanligt och ses hos 30–55 % av patienterna, följt av TET2-, SRSF2-, SETBP1- och JAK2-mutationer. Medianöverlevnaden anges till 12–32 månader och även om det inte finns några specifika risk-scores för MDS/MPN-U, är ålder över 60 år, trombocytos och benmärgsblaster över 5 % markörer för dålig prognos.

Det finns ingen specifik behandling för MDS/MPN-U. Azacitidin är mindre effektiv än vid MDS, med 20–30 % behandlingssvar. Immunmodulerande läkemedel såsom interferon och mer nyligen ruxolitinib plus azacitidin har prövats i kliniska studier. Data varierar på hur det går efter allo-HSCT, sannolikt för att bara cirka 5 % av patienterna kan komma i fråga för alloHSCT, och ännu färre genomgår allo-HSCT.

Patienter med MDS/MPN-RS-T (förut RARS-T) har vanligen anemi, TPK ≥ 450 x 10⁹/L, och i benmärgen dyserytropoes, ringsideroblaster som utgör minst 15 % av erytroida prekursorer, samt stora och atypiska megakaryocyter. Patienterna har vanligen normal karyotyp, och SF3B1mutation påvisas hos 85 % av patienterna. JAK2V617F ses hos 50 %, medan CALR- och MPL-mutationer är ovanliga. Trombocytos-relaterade symtom såsom erytromelalgi, huvudvärk och vasomotorsymtom, liksom arteriell och venös trombos, är lika vanligt vid MDS/MPN-RS-T som vid essentiell trombocytos. 

Behandlingen av MDS/MPN-RS-T är erytropoietin mot anemi, ofta acetylsalicylsyra och hydroxyurea för att minska trombocytosen och minska trombosrisken. Användandet av cytoreduktiv behandling är dock omdebatterad och kan förvärra anemi, men om cytoreduktion är nödvändig rekommenderas hydroxyurea (++). Prognosen vid MDS/MPN-RS-T är god, liknande prognosen vid SF3B1-muterad MDS-RS, som vanligen föregår den myeloproliferativa transformationen. De flesta patienterna klassificeras som lågrisk enligt IPSSR.

Atypisk KML är en sjukdom med dålig prognos och hög risk för transformation till akut leukemi. Blod- och benmärgsbilden liknar den vid KML, men patienterna saknar BCR::ABL1-fusionen. Patienter som är tillgängliga för allo-HSCT bör transplanteras 22a1d3b2-d58d-4881-8ce3-2b22c82d559073165855126319 (++). De flesta patienter (65 %) har normal karyotyp, och de vanligaste myeloida mutationerna är SETBP1 och ETNK1 i upp till 30 % av fallen, men även ASXL1, NRAS, KRAS, SRSF2 och TET2, medan klassiska MPN-relaterade mutationer som JAK2, MPL och CALR är ovanliga 1ef78dff-31e4-4a0d-b797-37533f3b6e1174165855126319.