Onkologisk behandling
Onkologisk behandling i kurativ situation
I nationella och internationella riktlinjer rekommenderas cytostatika- och strålbehandling som del i kurativt syftande behandling till vissa patientgrupper med peniscancer. Det finns otillräckligt vetenskapligt stöd för dessa rekommendationer och befintlig kunskap och riktlinjer baseras framför allt på små retrospektiva studier samt på evidens från andra liknande cancerdiagnoser (vulvacancer, huvud- och halscancer samt skivepitelcancer i huden).
Överlevnaden i peniscancer är starkt kopplad till regional lymfkörtelmetastasering. I synnerhet är prognosen dålig för patienter med pN3, det vill säga när det finns extranodal växt i lymfkörtelmetastas eller metastasering till pelvina lymfkörtlar. Historiskt sett har 5-årsöverlevnaden för patienter med pelvin lymfkörtelmetastasering beskrivits vara 0–20 % 165166167. Under senare år har flera studier publicerats som visar en klart högre överlevnad i gruppen patienter med N3. Exempelvis sågs en kumulativ 5-årsöverlevnad på 57 % efter adjuvant radiokemoterapi efter kirurgi respektive 2 års sjukdomsfri överlevnad på 55 % i en grupp patienter där 80 % erhållit någon form av onkologisk perioperativ behandling 168169. Från Sverige finns publicerade data från 2000–2015 med cancerspecifik 5-årsöverlevnad för hela gruppen N3, både klinisk och patologisk N3, på drygt 30 % och på cirka 20 % för patienter med pelvin lymfkörtelmetastasering 170.
Perioperativ onkologisk behandling
Rekommendationer
- Perioperativ behandling med cytostatika i form av PIC bör ges till patienter som uppfyller riskkriterierna (se nedan).
- Utvärdering med 18F-FDG PET-DT bör göras inför och under sådan behandling, för att bedöma förekomst av lymfkörtelmetastaser och behandlingseffekt.
- Postoperativ strålbehandling bör ges till de som har viabel cancer kvar efter cytostatikabehandling samt till de som ej bedöms tolerera cytostatika inför operation men som uppfyller riskkriterierna.
- Postoperativ cytostatika i form av PIC bör ges till de som efter all kirurgi uppfyller riskkriterierna och som bedöms tolerera cytostatika men som ej behandlats med cytostatika inför operation.
Cytostatikabehandling
Perioperativ cytostatika rekommenderas till patienter som uppfyller riskkriterier (N1 med 2 lymfkörtelmetastaser eller N1 med en lymfkörtelmetastas ≥ 3 cm eller N2–3). Cytostatikabehandling har använts dels neoadjuvant till patienter med lymfkörtelmetastasering inguinalt och pelvint, dels till patienter som inte bedöms primärt operabla men där en tumörkrympning kan göra en kurativt syftande operation möjlig. Olika regimer har prövats, majoriteten innehållande platinumpreparat. Små studier har visat att ungefär hälften av patienterna får effekt av behandlingen 153171172. Ibland har det resulterat i signifikant downstaging, vilket gjort att patienter som före behandlingen inte bedömts operabla blivit detta efter cytostatikabehandlingen.
Europeiska EAU (European Association of Urology) och amerikanska NCCN (National Comprehensive Cancer Network) tolkar det otillräckliga vetenskapliga stödet olika och kommer fram till olika rekommendationer. För patienter med klinisk N3, som därmed har sämst prognos är enigheten större men för de med någon bättre prognos skiljer sig rekommendationerna åt. Framför allt ligger skillnaden i att man från EAU rekommenderar cytostatika efter att all planerad kirurgi är genomförd, adjuvant, i större utsträckning och avråder från postoperativ strålbehandling och radiokemobehandling beroende på svag evidens. NCCN rekommenderar däremot både cytostatika inför definitiv kirurgi och strålbehandling, inklusive radiokemo.
Vårdprogrammets arbetsgrupp har valt en tolkning närmare NCCN då gruppen konstaterar att det finns en del stöd för onkologisk behandling generellt vid peniscancer med lymfkörtelmetastaser, men att det finns svårigheter att från befintlig evidens urskilja vilka riskfaktorer som definierar den grupp som har nytta av perioperativ onkologisk behandling.
Rimligt blir då att rekommendera behandling till de män som har stor risk att avlida i sin cancer och ge perioperativ cytostatika, som är mest välundersökt, samt postoperativ strålbehandling till de som har störst risk för återfall. Behandlingen bör starta så tidigt som möjligt eftersom sannolikheten att ha god effekt är större vid mindre tumörbörda samt att tidig behandling ökar sannolikheten för radikal kirurgi efter tumörkrympning. I särskilda fall krävs snabb kirurgi av primärtumören, varvid cytostatika kan ges senare.
Riskkriterier för att rekommendera perioperativ cytostatika är
- enstaka lymfkörtelmetastas som är ≥ 3 cm
- 2 lymfkörtelmetastaser i ena ljumsken, inklusive eventuell sentinel node (pN1)
- pN2–3, inklusive eventuell sentinel node
- misstanke om pelvin metastasering på radiologi.
Information om att en patient uppfyller kriterier för att rekommenderas perioperativ cytostatika kan framkomma i olika faser av handläggningen av patienten. Detta innebär att perioperativ behandling kan bli aktuell i olika faser, exempelvis redan vid den primära utredningen, efter initial lymfkörtel-staging (klinisk undersökning eller radiologi + FNAC eller DSNB), efter inguinal lymfkörtelutrymning (ILND) eller efter pelvin lymfkörtelutrymning (PLND). För att onkologisk behandling ska ges krävs histologisk verifiering av lymfkörtelmetastasering.
Patienter med inoperabel tumör på penis (cT4) behandlas enligt samma regim, se nedan, med målet att uppnå operabilitet.
Den rekommenderade cytostatikaregimen är PIC (paklitaxel 175 mg/m2 dag 1, ifosfamid 1 200 mg/m2 dag 1–3, cisplatin 25 mg/m2 dag 1–3). Det vetenskapliga stödet för val av regim är begränsat. I en fas II-studie med 30 patienter med lymfkörtelmetastasering gav PIC en responsfrekvens på 50 % 172.
Patienter som är potentiella kandidater för onkologisk behandling ska diskuteras på nationell MDK. Vid rekommendation om behandling bör denna påbörjas inom 2 veckor efter MDK.
För att vara aktuell för cytostatikabehandling med PIC ska patienten vara i gott allmäntillstånd, ECOG 0–1, och ha en god njurfunktion med GFR över 50 ml/minut/1,73 m2. Hörselnedsättning är ett observandum och bör utvärderas vid varje läkarbesök. Om patienten inte bedöms tolerera PIC bör i de flesta fall perioperativ cytostatika inte ges. Undantaget är de som är primärt inoperabla, se avsnitt 11.1.1.2 Primärt inoperabla patienter med lågt GFR. I utvalda fall kan strålbehandling bli aktuellt.
Behandlingen ges i form av 4 kurer PIC, se nationella regimbiblioteket, med 3 veckors intervall.
Klinisk utvärdering med palpation av ljumskar bör ske inför varje kur för att utesluta progress under behandling. Radiologisk utvärdering bör göras med i första hand 18F-FDG PET-DT, om det fanns patologiska fynd på utgångsundersökningen, 1 vecka efter den andra kuren, följt av ny diskussion på nationell MDK. Vid stabil sjukdom eller regress rekommenderas fortsatt behandling med 2 kurer PIC och en vecka efter den 4:e kuren bör DT thorax och buk utföras och bilderna länkas till opererande enhet. Vid klinisk eller radiologisk progress under behandlingen bör cytostatikabehandlingen avbrytas och patienten diskuteras på nationell MDK för att tidigarelägga operation. Patienten kan i regel opereras 4 veckor efter den sista kuren.
I de fall där patienter inte har behandlats med cytostatika tidigare i förloppet, och där man efter all kirurgi finner mer avancerad sjukdom än väntat, kan man överväga cytostatikabehandling. I dessa fall ges 4 kurer PIC utan någon utvärderande radiologi under behandlingen.
Primärt inoperabla patienter med lågt GFR
För patienter som bedöms inoperabla p.g.a. lokoregionalt avancerad sjukdom, och där cisplatin är kontraindicerat (p.g.a. nedsatt njurfunktion eller nedsatt hörsel) bör behandling med PIKarbo (paklitaxel, ifosfamid, karboplatin AUC5) övervägas.
Strålbehandling postoperativt
Postoperativ strålbehandling bör ges till patienter som behandlats med perioperativ cytostatikabehandling och som sedan genomgått lymfkörtelutrymning där PAD visat viabel cancer. Man bör även överväga strålbehandling postoperativt till patienter som p.g.a. kontraindikationer inte har behandlats med cytostatika men som uppfyller riskkriterier efter genomgången kirurgi.
Liksom för cytostatikabehandling finns mycket begränsad evidens för strålbehandling som del i kurativ behandling av peniscancer med lymfkörtelmetastaser.
EAU:s arbetsgrupp genomförde och publicerade 2018 en systematisk genomgång av 7 studier med patienter från 1956–2012 utan att finna stöd för att rekommendera postoperativ strålbehandling, vilket är grunden till att man avråder från detta i det europeiska vårdprogrammet 173.
De senaste åren har det dock tillkommit data från ett par studier som stödjer användandet av strålbehandling. Strålbehandling, företrädesvis radiokemoterapi, mot inguinala lymfkörtelstationer efter ILND och mot pelvina lymfkörtelstationer utan föregående PLND ledde till en medianöverlevnad på 84 månader hos en grupp med 21 patienter med N3 168. En studie där man jämförde patienter med pN3 i form av pelvina metastaser som behandlats respektive inte behandlats med adjuvant strålbehandling redovisade en ökad sjukdomsspecifik överlevnad i den strålbehandlade gruppen, i median 14,4 månader jämfört med 8 för de obehandlade 168169. I ytterligare en publikation jämfördes patienter med pN3 som erhållit adjuvant onkologisk behandling i olika utsträckning, från ingen adjuvant behandling alls till cytostatika och radiokemoterapi. Sjukdomsspecifik 2-årsöverlevnad var 55 % i hela gruppen, att jämföra med 16 % i den grupp patienter som inte fått någon onkologisk behandling alls och 67 % respektive 68 % i grupperna som behandlats med enbart strålbehandling respektive de som behandlats med både cytostatika och strålbehandling 174. Dessa studier är små och icke-randomiserade med olika metodproblem. De redovisar dock längre överlevnad jämfört med äldre studier och konsekventa resultat som sammantagna pekar på nytta av postoperativ strålbehandling.
Erfarenheter från andra maligniteter med liknande histologi och etiologi (HPV-associerad skivepitelcancer) talar också för att strålbehandling skulle kunna ha en roll även vid peniscancer. I huvud- och halscancer, analcancer och vulvacancer spelar strålbehandling, med eller utan konkomitant cytostatika, en central roll i behandlingen. Utifrån erfarenheten från dessa diagnoser är det rimligt att anta att patienter med peniscancer också skulle kunna ha nytta av strålbehandling.
Riktlinjerna för strålbehandling, inkluderande target, doser och eventuell konkomitant cytostatikabehandling, har inspirerats av gällande nationella riktlinjer vid vulvacancer 175. I enlighet med detta rekommenderas tillägg av konkomitant cytostatika med cisplatin. Vid kontraindikation kan karboplatin (AUC2 veckovis) övervägas 176.
Samtliga patienter bör diskuteras på nationell MDK inför behandling. Behandlingen bör registreras i de protokoll som har upprättats för onkologisk behandling i kvalitetsregistret för peniscancer för att möjliggöra uppföljning av behandling.
Behandlingen bör riktas mot lymfkörtelstationer där PAD visar kvarvarande viabel cancer och/eller bristande radikalitet, t.ex. strålbehandlas enbart inguinalt vid metastas inguinalt men inte pelvint.
Vid strålbehandling bör IMRT-teknik (Intensity Modulated Radiation Therapy) användas. IMRT är en strålbehandlingsteknik som anpassar dosen till targetområdet. Behandlingen kan ges med simultant integrerad boost (SIB), vilket innebär att man ger olika stråldos till olika volymer vid varje behandling. Högst dos ges till makroskopisk tumör, lägre dos ges till områden med hög risk för spridning.
Bolusmaterial kan vid behov användas på huden i ljumskar och/eller i penektomiområdet för att få full dostäckning i hudplanet och minska risken för återfall. Den ökade dosen i huden ger en kraftigare lokal strålreaktion. Bolus rekommenderas inte rutinmässigt till ljumskar, men bör användas vid extrakapsulär lymfkörtelinfiltration eller hudengagemang.
Vid operation där bristande makroskopisk radikalitet misstänks, markeras området med fördel peroperativt med metallclips för lättare identifikation vid eventuell framtida strålbehandling.
Strålbehandlingen bör inledas så snart sårläkningen tillåter och kan påbörjas även om såren inte läkt fullständigt. Drän är ingen kontraindikation.
Följande stråldoser och fraktionering rekommenderas:
- Med konkomitant cytostatika: 50,4 Gy/28 fraktioner, 1,8 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka och 1 fraktion/dag.
- Utan cytostatika: 50 Gy/25 fraktioner, 2 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka och 1 fraktion/dag.
Om det finns makroskopisk sjukdom, t.ex. bristande radikalitet, bör högre slutdos övervägas (med konkomitant cytostatika: 64,8 Gy/36 fraktioner och utan cytostatika: 66 Gy/33 fraktioner).
Vid lymfkörtelmetastasering hos patient som inte är operabel kan man överväga definitiv strålbehandling, förslagsvis med 60–68 Gy EQD2 beroende på storlek, lokalisation och respons samt med hänsyn till riskorgan och toxicitet mot metastaser i ljumskar och 55–66 Gy EQD2 mot metastaser pelvint.
Onkologisk behandling vid återfall
Vid regionala återfall (inklusive falskt negativ sentinel node) är prognosen generellt sett sämre. Behandling föreslås som vid primärt insjuknande och då lokal kontroll är viktig kan det vara rimligt med ett kurativt upplägg även i en situation där sannolikheten att patienten blir botad är låg.
Onkologisk behandling i palliativ situation
Rekommendationer
- I palliativ situation bör man ta ställning till systemisk behandling. Beroende på patientens allmäntillstånd och njurfunktion föreslås PIC eller PIKarbo i första linjen.
- Strålbehandling bör ges i smärtlindrande och tumörkrympande syfte vid behov.
Palliativ läkemedelsbehandling
Platinuminnehållande cytostatikabehandling rekommenderas som första linjens palliativa behandling.
Inga randomiserade behandlingsstudier finns. Mest använt är cisplatininnehållande regimer, 5-FU samt taxaner 177.
Mindre fas II-studier och retrospektiva fallserier med patienter med avancerad peniscancer finns publicerade. Olika regimer har prövats, förutom tidigare nämnda PIC. Behandlingssvar har redovisats för exempelvis kombinationen paklitaxel, cisplatin och 5-FU (39 % objektiv respons) 178, paklitaxel i monoterapi (20 % partiell respons) 179, vinflunin (46 % objektiv respons eller stabil sjukdom) 180 och cisplatin+5-FU (72 % objektiv respons eller stabil sjukdom) 181.
Effekt av EGFR-riktad terapi finns också beskrivet. Resultat finns publicerat från behandling med cetuximab och erlotinib, mest använt i kombination med cytostatika, men också med enstaka patienter som haft partiell respons eller stabil sjukdom på singelbehandling 182. Panitumumab gav 5/11 patienter det man bedömde som klinisk nytta, från komplett remission av hudmetastaser till stabil sjukdom 183. Tyrosinkinashämmare har också prövats, 32 % av patienter med metastatisk sjukdom hade partiell eller komplett respons på behandling med dacomitinib, en proteinkinashämmare godkänd för behandling av lungcancer 184. Studier pågår med andra tyrosinkinashämmare.
De senaste åren har det publicerats flera studier med patienter med peniscancer som i palliativ situation haft respons på immunterapi, i första hand på PD‑1/PD‑L1-hämmare 185186187188. För andra typer av skivepitelcancer (huvud- och halscancer, skivepitelcancer i huden, cervixcancer) är immunterapi en vedertagen del av palliativ systembehandling. Ett flertal studier pågår internationellt där också patienter med peniscancer ingår. Detta sammantaget med att peniscancer är en mycket ovanlig sjukdom och de svårigheter det medför för genomförande av studier har gjort att immunterapi med PD‑1/PD‑L1-hämmare i vissa fall har rekommenderats som behandling i andra linjen efter diskussion på nationell MDK. I dagsläget finns inga gränsvärden som predikterar effekt av behandling, det är därför oklart om det är relevant att undersöka PD‑1/PD‑L1-uttryck.
All onkologisk behandling bör registreras i det nationella kvalitetsregistret, data kommer därifrån att samlas in för att få information om andra och senare linjers behandling vid peniscancer.
Sammanfattningsvis rekommenderas i första hand för patienter i gott allmäntillstånd PIC, alternativt PIKarbo, om detta inte redan givits. Bland övriga behandlingar som kan prövas i senare linje efter diskussion på nationell MDK har immunterapi, EGFR-riktad terapi (panitumumab) och olika cytostatikaregimer prövats enligt ovan nämnda studier.
Palliativ strålbehandling
Palliativ strålbehandling kan ges mot exempelvis skelettmetastaser, men blir oftast aktuell vid lokoregional metastasering. Den kan då ges i doser som vid kurativ behandling för att åstadkomma bästa möjliga effekt vad gäller lokal kontroll, men annan fraktionering kan övervägas och är i många fall mer lämplig, t.ex. 3 Gy x 13 eller 4 Gy x 5.