Bakgrund och orsaker
Epidemiologi
Incidens
Äggstockscancer är den sjunde vanligaste cancerformen bland kvinnor, och globalt insjuknar närmare 240 000 kvinnor årligen varav drygt 150 000 dör till följd av sin sjukdom 2. Antalet nya fall (incidensen) av äggstockscancer är ojämnt fördelat över världen. Högst incidens ses i norra Europa följt av Nordamerika, medan den är lägst i Sydostasien och delar av Afrika (se figur 1).
Figur 1. Geografisk spridning av äggstockscancer (ovarialcancer), antal fall per 100 000 kvinnor. Åldersstandardiserad incidens mot världsbefolkningen. Från Globocan 2020.
I Sverige utgör äggstockscancer, inklusive tubarcancer, 3 % av all kvinnlig cancer och 2014 diagnostiserades 696 nya fall 3. Äggstockscancer kan drabba kvinnor i alla åldrar men är mycket ovanlig före trettioårsåldern.
I dag insjuknar i snitt 13 av 100 000 kvinnor årligen i äggstockscancer, att jämföras med 26 per 100 000 år 1975 (se figur 2). Detta kan sannolikt förklaras av dels en ökad användning av p-piller, som har en skyddande effekt mot äggstockscancer, dels förändrade diagnoskriterier, då det i dag
krävs att man i den patologiska bedömningen konstaterar malignitet med ursprung i äggstocken för att kunna sätta diagnosen äggstockscancer.
Figur 2. Incidens och dödlighet för äggstockscancer per 100 000 kvinnor i Sverige 1970–2021, 20–85+ år. Åldersstandardiserat mot medelbefolkningen i Norden år 2000. Källa: Nordcan.
Dödlighet och relativ överlevnad
Äggstockscancer har den högsta dödligheten (mortaliteten) bland de gynekologiska maligna tumörerna. Sannolikt beror detta på svårigheterna att upptäcka sjukdomen i tidigt skede, vilket innebär att majoriteten av alla fall diagnostiseras först vid spridd sjukdom motsvarande FIGO-stadium IIB–IV (tabell 1). Den stadiespecifika överlevnaden 2008–2015 presenteras i figur 3 och visar på stadiets prognostiska betydelse.
Tabell 1. Fördelning av fall per stadium enligt FIGO-systemet för äggstockscancer (ovarialcancer).
|
Stadium |
Antal fall |
Andel |
|
I |
893 |
27 % |
|
II |
318 |
9 % |
|
III |
1 379 |
46 % |
|
IV |
497 |
16 % |
|
Okänt |
30 |
2 % |
|
Totalt |
3 117 |
100 % |
Källa: Svenska kvalitetsregistret för gynekologisk cancer, delregistret för äggstockscancer (ovarialcancer) åren 2008–2015.
Figur 3. Relativ överlevnad uppdelat per FIGO-stadium för patienter diagnostiserade 2008–2020 för kvinnor i åldern 18–89 år. Data bearbetade av Regionalt cancercentrum Väst.
Den relativa överlevnaden vid äggstockscancer har gradvis ökat. Det kan delvis bero på att de diagnostiska kraven har ändrats (se ovan), men sannolikt är det även ett resultat av förbättrade behandlingar. Ökningen gäller framför allt 1- och 2-årsöverlevnaden, och under perioden 2010–2015 var den relativa åldersstandardiserade 1-årsöverlevnaden för riket 85 % jämfört med 82 % under perioden 2004–2009, och 5-årsöverlevnaden (för de patienterna med tillräckligt lång uppföljningstid) 50 % jämfört med 44 % (se figur 4). I en retrospektiv jämförande europeisk studie av 46 olika cancersjukdomar diagnostiserade 1999–2007 hade Sverige den högsta relativa 5-årsöverlevnaden för äggstockscancer av samtliga länder 4.
Figur 4. Relativ 5-årsöverlevnad vid epitelial äggstockscancer (ICD-10 = C56 [ICD-O-3 = C56.9] och C24 = 096, 116, 146, 166, 196, 896) diagnostiserad 1990–2019 för kvinnor i åldern 18–89 år. Data från Nordcan.
Orsaker
Äggstockscancer är inte en sjukdom utan består av flera sinsemellan skilda sjukdomstillstånd. Cirka 90 % av all äggstockscancer utgörs av maligna epiteliala tumörer. Man skiljer mellan fem huvudtyper. Höggradig serös cancer (HGSC) är den vanligaste typen och utgör 70 %, följt av endometrioid (EC) respektive klarcellig cancer (CCC) som båda utgör 10 %. Låggradig serös cancer (LGSC) utgör 5 % och mucinös cancer (MC) 3 %. Se även kapitel 9 Kategorisering av tumören.
Utifrån skillnader i ursprung och molekylär patogenes kan ytterligare uppdelning ske i typ I- och typ II-tumörer 5. Typ I-tumörer delas in i tre grupper: a. endometrios-relaterade tumörer som inkluderar EC och CCC; b. LGSC; och c. MC. Typ I-tumörer utvecklas från godartade förändringar som implanteras på äggstocken och som med tiden kan genomgå malign transformation. Många typ II-tumörer har sitt ursprung i tuban och utvecklas via förstadier (s.k. intraepitelial cancer) till invasiv cancer, med utbredning antingen framför allt i tuban (tubarcancer), äggstocken (äggstockscancer, ovarialcancer) eller peritoneum (peritonealcancer). Typ II-tumörer upptäcks oftast i avancerat stadium och har många gånger ett mycket aggressivt förlopp men brukar initialt svara bra på t.ex. cytostatikabehandling. Ytterligare indelningar kan göras av de olika typerna utifrån molekylär karakterisering.
Riskfaktorer
Sammanfattning
- Ärftlighet är den enskilt största riskfaktorn för att insjukna i äggstockscancer (se avsnitt 6.2 Ärftlighet). (⊕⊕⊕⊕)
- Menopausal HormonTerapi (MHT) är associerad med något ökad risk för äggstockscancer. (⊕⊕⊕)
- Barnlöshet är en riskfaktor för äggstockscancer. (⊕⊕⊕)
- Tidig menarche och sen menopaus är associerad med viss ökad risk för äggstockscancer. (⊕⊕–⊕⊕⊕)
- Fertilitetsstimulerande medel ökar risken för borderlinetumörer, men man har inte kunnat säkerställa någon ökad risk att insjukna i invasiv äggstockscancer. (⊕⊕⊕)
- Endometrios ökar risken att drabbas av klarcellig och endometrioid äggstockscancer men risken är liten. (⊕⊕⊕⊕)
Äggstockscancer är en heterogen grupp av tumörer och riskfaktorerna skiljer sig mellan de olika subtyperna. Den mest kända riskfaktorn är bärarskap av vissa genmutationer. Risken är också relaterad till reproduktiva och hormonella faktorer. Barnafödande, amning och bruk av kombinerade p-piller har skyddande effekter, vilket talar för att ovulationen har betydelse för utvecklingen av äggstockscancer. Ett års förlängd ovulation har beräknats öka risken för äggstockscancer med 6 % 6.
Ärftlighet och genetiska riskfaktorer
De genetiska faktorerna bidrar mest till risken att drabbas av epitelial äggstockscancer. De mutationer som spelar roll för utvecklingen av äggstockscancer är antingen nedärvda eller förvärvade under kvinnans livstid (somatiska mutationer). För nedärvda mutationer, se avsnitt 6.2 Ärftlighet.
Nedärvda mutationer
Förvärvade mutationer
De flesta genetiska abnormiteter som bidrar till utvecklingen av epitelial äggstockscancer är inte nedärvda utan uppstår under en kvinnas livstid. Många somatiska mutationer har betydelse för uppkomsten av äggstockscancer, såsom mutationer av tumörsuppressorgener (t.ex. p53, BRCA1/2, PTEN, ARID1A) och signalvägsgener (t.ex. KRAS, ERBB2) 7, se även avsnitt 6.2. P53-mutationer ses i princip i alla höggradigt serösa cancrar. I 3–7 % av dessa tumörer ses även mutationer i BRCA1/2 som uppstått i tumörcellen utan samtidigt BRCA-bärarskap 8.
Ålder vid menarche och menopaus
Många epidemiologiska studier har undersökt betydelsen av ålder vid första och sista menstruationen i relation till risken för äggstockscancer. Tidig menarche verkar påverka risken mindre än sen menopaus.
Hormonell substitutionsterapi
Menopausal Hormonterapi (MHT) är associerad med en ökad risk för epitelial äggstockscancer enligt flera utförda metaanalyser 9101112 och stora kohortstudier 1314. Dessa visar en högre risk vid enbart östrogenbehandling (RR 1,22, 95 % CI 1,18–1,27) jämfört med kombinationsbehandling med gestagener (RR 1,10, 95 % CI 1,04–1,16 11). En metaanalys av 52 epidemiologiska studier omfattande 12 110 postmenopausala kvinnor visade att nylig MHT(< 5 år före diagnos) ökar risken för framför allt de höggradigt serösa (RR 1,53, 95 % CI 1,40–1,66) och endometrioida (RR 1,42, 95 % CI 1,20–1,67) subtyperna 14. Risken avtar sedan ju längre tid som förflutit efter att kvinnan avslutat MHT:n.
Infertilitet och fertilitetsstimulerande läkemedel
Det får anses klarlagt att barnlöshet är en riskfaktor för epitelial äggstockscancer.
Infertilitet förefaller öka risken för epitelial äggstockscancer i de flesta studier, men förekomsten av andra samtidiga riskfaktorer försvårar tolkningen av resultaten 1516. Flera studier rapporterar en ökad risk för epitelial äggstockscancer och borderlinetumörer efter användandet av fertilitetsstimulerande läkemedel, men fynden står inte oemotsagda. Tolkningen av dessa studier försvåras också av flera metodologiska brister.
2011 publicerades resultaten från en stor populationsbaserad kohortstudie från Nederländerna, med en medianuppföljningstid på 14,7 år 17. Studien bestod av 19 146 IVF-behandlade kvinnor och 6 006 subfertila kvinnor som inte IVF-behandlats. Resultaten visar en ökad risk för borderlinetumörer i IVF-gruppen jämfört med befolkningskontroller (SIR 1,76, 95 % CI 1,16–2,56). Den totala incidensen för invasiv äggstockscancer var inte signifikant ökad, men ökade med längre uppföljningstid. Den sammantagna risken för äggstockstumörer var signifikant förhöjd i IVF-gruppen jämfört med subfertilitetsgruppen efter justering för ålder, paritet och orsak till subfertilitet. Sammanfattningsvis talar studien för att IVF-behandling ger en ökad risk för borderlinetumörer, men ingen säkerställd ökad risk för invasiv äggstockscancer. En Cochranerapport från 2013 styrker dessa slutsatser 18.
Endometrios
Endometrios drabbar 5–15 % av alla kvinnor. Sjukdomen ökar risken att drabbas av klarcellig (RR OR 3,05, 95 % CI 2,43–3,84) eller endometrioid (OR 2,04, 95 % CI 1,67–2,48) äggstockscancer 1920. Även om sambandet mellan endometrios och äggstockscancer är klarlagt så är risken för den enskilda kvinnan att drabbas låg 21. Livstidsrisken för kvinnor med endometrios att få äggstockscancer är mindre än 3 %, vilket inte motiverar profylaktisk salpingooforektomi i riskreducerande syfte.
Efter radikal äggstockscancerkirurgi inklusive avlägsnande av all endometrios kan kvinnor vid behov erbjudas MHT med östrogen-gestagen i kombination utan ökad risk för återinsjuknande. Östrogen ensamt kan eventuellt öka risken för återfall av såväl endometrios som cancersjukdomen, medan gestagen har en gynnsam effekt på eventuell kvarvarande endometrios och cancerrisk 21.
Skyddande faktorer
Sammanfattning
- Graviditet och paritet minskar risken att insjukna i äggstockscancer. (⊕⊕⊕)
- Amning ger ett visst skydd mot att insjukna i äggstockscancer. (⊕⊕)
- Kombinerade p-piller minskar risken för äggstockscancer. Den skyddande effekten ökar med antal år som behandlingen pågår. Även kvinnor med ärftlig riskökning för äggstockscancer på grund av BRCA1- eller BRCA2-mutationer har en påtaglig skyddseffekt av kombinerade p‑piller. (⊕⊕⊕)
- Tubarligation, salpingektomi och hysterektomi minskar risken för äggstockscancer. (⊕⊕)
Graviditet och paritet
Samstämmiga resultat från kohort- och fall-kontrollstudier visar att kvinnor som inte fött barn löper en ökad risk för epitelial äggstockscancer 22. Risken minskar ju fler barn en kvinna fött (OR 0,80, 95 % CI 0,78–0,83). Kvinnor utan barn löper en dubbelt så hög risk jämfört med kvinnor med tre eller fler barn 23. Paritet förefaller ha en skyddande effekt för alla subtyper av epitelial äggstockscancer och borderlinetumörer, möjligen med undantag av mucinösa tumörer 24. Avbrutna graviditeter har, om någon, en svagare skyddseffekt. Graviditet vid högre ålder skyddar mer än graviditet i yngre ålder 25.
Amning
Amning har en skyddande effekt och amningens längd kan spela roll 262728. En metaanalys av data från 35 artiklar med 14 465 fall och 706 152 kontroller visar en riskminskning på 24 % för kvinnor som någon gång ammat jämfört med de som aldrig ammat. Risken för epitelial äggstockscancer minskade med 8 % för varje 5 månaders ökning av amningstiden 29.
P-piller
Det finns starkt vetenskapligt underlag för att kombinerade p-piller skyddar mot epitelial äggstockscancer och att skyddet förstärks med tiden för användandet.
En stor metaanalys av 45 epidemiologiska studier av 23 257 kvinnor med epitelial äggstockscancer och 87 303 kontroller, konfirmerar att skyddet mot äggstockscancer är långvarigt efter avslutad p‑pilleranvändning (upp till 30 år), men avtar med tiden 30. Kvinnor som använt p-piller minst 15 år hade en halverad risk för epitelial äggstockscancer jämfört med kvinnor som aldrig använt p‑piller.
Vad gäller minipiller är data inte lika säkra, men det fåtal studier som finns talar för ett visst skydd. Användandet av kombinerade p-piller minskar också risken för äggstockscancer hos kvinnor med BRCA1- eller BRCA2-mutationer 3132, se avsnitt 6.2 Ärftlighet.
Tubarligation, salpingektomi, salpingooforektomi, hysterektomi
Tubarligation (steriliseringsmetod där äggledaren knyts av) har en skyddande effekt mot äggstockscancer, och effekten förefaller kvarstå minst 10 år efter ingreppet enligt en stor dansk studie 33. Ur data från 13 populationsbaserade fall-kontrollstudier fann man att tubarligation var associerad med signifikant minskad risk för samtliga subtyper av epitelial äggstockscancer 34. Riskminskningen var större för endometrioid och klarcellig äggstockscancer än för serös cancer.
2014 presenterades data från en svensk populationsbaserad kohortstudie som undersökte sambandet mellan benign gynekologisk kirurgi och risken för att insjukna i äggstockscancer 35. Studien inkluderade drygt 250 000 kvinnor som 1973–2009 genomgått benign kirurgi och över 5 miljoner kvinnliga kontroller. Resultaten visar bäst skyddande effekt av hysterektomi + bilateral salpingooforektomi (HR 0,06, 95 % CI 0,03–0,12) följt av bilateral salpingektomi (HR 0,34), salpingektomi (unilateral + bilateral, HR 0,65), sterilisering (HR 0,72) och hysterektomi (HR 0,79). Diskussioner pågår internationellt om huruvida samtidig salpingektomi bör rekommenderas vid benign hysterektomi.
NSAID och aspirin
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, (NSAID) och aspirin, har i flera epidemiologiska studier utvärderats, men med motsägelsefulla resultat. I en metaanalys av 14 fall-kontrollstudier och 7 kohortstudier har man inte funnit några statistiska samband mellan intag av NSAID och risk för äggstockscancer, dock en viss trend som möjligen skulle kunna tala för ett skydd 36.