Infertilitet efter cytostatikabehandling
Rekommendationer
- Risken för permanent ovariell insufficiens och infertilitet efter cytostatikabehandling ökar med åldern. Detta på grund av att den förbestämda reserven av äggen minskar kontinuerligt sedan födelsen. Därför är risken lägre hos yngre kvinnor och högre hos de som är äldre. Risken är också beroende av typen av cytostatika som ges. De så kallade alkylerande ämnena (cyklofosfamid) i hög kumulativ dos är klart associerade till högre risk för infertilitet, särskilt hos kvinnor som är äldre än 30 år.
- Platinumbaserad cytostatikabehandling betraktas som av medelrisk för infertilitet. Unga kvinnor < 30 år som får platinumbaserad cytostatikabehandling får vanligen temporär amenorré, men kan bli fertila därefter.
- Normal äggstocksfunktion med regelbundna menstruationer och fertilitet återkommer hos de flesta kvinnor yngre än 30 år. Även om kvinnan menstruerar är det inte säkert att hon har ägglossningar. Vid intresse av fertilitet bör detta undersökas av gynekolog/reproduktionsmedicinspecialist.
- Efter cancerbehandling med cytostatika kan graviditeter åstadkommas spontant eller med fertilitetsbehandling, t.ex. IVF.
- Profylax mot ovariell insufficiens med gonadotropinstimulerande GnRH-agonister före och under cytostatikabehandling av fertila kvinnor bör övervägas.
- Antikonception rekommenderas under och i 6–12 månader efter avslutad cytostatikabehandling.
- I vissa fall kan akuta fertilitetsbevarande åtgärder genomföras. Nedfrysning av obefruktade ägg eller befruktade ägg (embryon) är i dag den etablerade fertilitetsbevarande tekniken. Denna åtgärd kräver en hormonell stimulationsbehandling med gonadotropiner och cirka 2 veckors tid tills follikelutveckling resulterar i äggen som kan mognas och hämtas ut för nedfrysning.
- Nedfrysning av äggstocksvävnad är i dag en experimentell metod. Vävnaden kan i dag endast återfå funktionalitet genom återtransplantation i kroppen. Patienter med äggstockscancer och misstänkta maligna celler i vävnaden är inte lämpliga för återtransplantation. Forskning av metoden för att mogna ut äggen i laboratoriemiljön pågår på flera centrum i världen.
- Patienter som har risk för infertilitet i samband med den planerade behandlingen bör erbjudas denna information och eventuella fertilitetsbevarande åtgärder.
Frågan om huruvida behandling för malign sjukdom påverkar fertiliteten är av stor betydelse. Det är sedan länge känt att cytostatikabehandling kan försämra äggstocksfunktionen temporärt eller permanent. Det sker genom follikeldestruktion, nedsatt östrogenproduktion och utveckling av stromafibros, vilket resulterar i dysfunktionella blödningar, amenorré och klimakteriella bortfallssymtom av varierande grad. Förhöjda nivåer av LH och FSH kan då påvisas i blodet på grund av bristande ovariell feedback. Under senare år har analys av anti-Müllerskt hormon i serum använts för att få en skattning på den ovariella reserven, eftersom detta hormon produceras i småväxande folliklar.
Litteraturen om gonadskada orsakad av cytostatika har varit sparsam, och effekten på äggstocksfunktionen är dåligt undersökt för flera av våra vanliga cytostatika. Bäst undersökta är de klassiska alkylerarna vars negativa effekter på äggstockarna är väl säkerställda. Ålder vid behandling och kumulativ dos av alkylerare är de viktigaste faktorerna för risken att utveckla ovariell insufficiens [1, 2]. Behandling av kvinnor äldre än 40 år med cyklofosfamid, melfalan, ifosfamid eller andra äldre alkylerare medför högst risk (> 80 %) för permanent amenorré [2, 3]. En kumulativ cyklofosfamiddos av 5,2 gram i denna åldersgrupp medförde amenorré hos alla kvinnor över 40 år. Hos kvinnor i åldern 30–39 år blev > 80 % amenorroiska efter 9,3 gram cyklofosfamid, men 50 % av dessa återfick sin menstruation. Av kvinnor i åldern 20–29 år som fått en kumulativ dos av 20,4 gram cyklofosfamid fick 60 % permanent amenorré. Behandling i åldersgruppen över 40 år med 6 kurer av någon av kombinationerna CMF (cyklofosfamid, fluorouracil, metotrexat), FAC (fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid) eller FEC (fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid) i konventionella doser mot bröstcancer medför också > 80 % risk för permanent amenorré, medan samma behandling i åldersgruppen < 30 år medför låg risk för amenorré, < 20 %. Motsvarande risk i åldern 30–39 år är intermediär, liksom efter 4 kurer med dessa regimer givna till kvinnor över 40 år. Behandling av kvinnor > 30 år med regimer mot lymfom, Hodgkins sjukdom och leukemier i konventionell dosering medför låg risk för permanent amenorré, < 20 %, medan högdosregimer ökar risken [2].
Cisplatinbaserad behandling som är vanligast vid äggstocksmalignitet medför betydligt lägre risk för permanent amenorré, < 20 %, än behandling med klassiska alkylerare. Unga kvinnor < 30 år som får behandling med kombinationen bleomycin, vinblastin eller etoposid samt cisplatin 3–4 kurer mot högmaligna germinalcellstumörer får vanligen temporär amenorré. Äggstocksfunktion och regelbundna menstruationer återkommer i de allra flesta fall och en stor del av dessa kvinnor med barnönskan kan även bli gravida, oftast utan assistans eller ibland med behandling genom assisterad befruktning. Effekten på gonader och fertilitet efter behandling med taxaner, monoklonala antikroppar och tyrosinkinashämmare är mindre kända.
Profylax mot ovariell insufficiens
Profylax mot ovariell insufficiens genom ovulationshämmande p-piller av kombinationstyp eller gonadotropinstimulerande GnRH-agonister under cytostatikabehandling har visat positiva resultat i observationsstudier, men resultaten är kontroversiella [4]. Några prospektiva randomiserade och kontrollerade studier har nyligen publicerats, där kvinnor med bröstcancer eller lymfom har behandlats med GnRH-agonister under liknande cytostatikabehandlingar. Hos kvinnor med bröstcancer har man rapporterat ett ökat antal som har återfått menstruation och möjligtvis fertilitet, dock har studierna som har undersökt hormonella markörer av äggstocksreserven inte kunnat visa något skydd [5]. Samtliga studier på kvinnor med bröstcancer som har fått GnRH-agonister har rapporterats efter korttidsuppföljning. Den enda randomiserade studien som har rapporterats efter långtidsuppföljning inkluderade kvinnor med lymfom [6]. I denna studie kunde ingen skyddande effekt på fertilitet påvisas, genom vare sig hormonella markörer eller skillnad i antal graviditeter/födda barn mellan gruppen som fick GnRH-agonister under cytostatikabehandling versus gruppen som inte fick GnRH-agonister.
Läkemedelsverket utgav 2014 behandlingsrekommendationer för antikonception. I dessa rekommenderas inte kombinerade p-piller under pågående cancerbehandling samt under 6 månader efter avslutad behandling på grund av ökad risk för venösa tromboemboliska komplikationer [7].
Därför rekommenderar vårdprogramgruppen i första hand GnRH-agonist som profylax mot ovariell insufficiens under cytostatikabehandling, och någon annan metod än kombinerade p‑piller för antikonception under 6 månader efter cytostatikabehandling. En GnRH-agonist som kan användas är goserelin (Zoladex) 3,6 mg subkutant 1 gång var 28:e dag med start inom 14 dagar före den första cytostatikabehandlingen, och den sista injektionen administrerad 2–3 veckor efter den sista cytostatikabehandlingen [8].
Fertilitetsbevarande tekniker
Tekniker för att bevara kvinnans fertilitet är i dag i snabb utveckling och forskningen är intensiv på området. Nedfrysning av obefruktade ägg med hjälp av vitrifieringsteknik och befruktade ägg eller embryon ger i dag lika stor chans till senare graviditet, och båda är etablerade tekniker. För att få ett optimalt antal ägg behövs en ovariell stimulering, vilken kan påbörjas oavsett menscykelfas. Stimuleringen kräver cirka 2 veckor och den kan genomföras om patienten är intresserad, om patientens allmänstatus tillåter denna hormonella stimulationsbehandling för att plocka ut äggen och om ingen framskjutning av den planerade cancerbehandlingens start sker. En ökad risk för tillväxt av hormonkänsliga tumörer under den tiden kan inte uteslutas. Alternativa stimulationsprotokoll med aromatashämmare, som inte ökar östrogenproduktionen, är att föredra i dessa fall [9].
Nedfrysning av äggstocksvävnad kan också genomföras i ett försök att bevara fertilitetspotentialen där ovariell stimulering är inte möjligt eller hos mycket unga patienter. Äggstocksvävnadens nedfrysning betraktas i dag som en experimentell åtgärd och praktiseras på flera universitetssjukhus i Sverige och Norden [10].
Återtransplantation av äggstocksvävnad har rapporterats av många grupper i Europa, USA och Israel, och barn har fötts i Sverige efter denna åtgärd. Återtransplantation av nedfryst upptinad vävnad kan endast genomföras om risken för återintroduktion av maligna celler är osannolik, det vill säga om risken för metastaser i den bevarade vävnaden är obefintlig [2].
I Sverige finns utvecklade program för fertilitetsbevarande åtgärder för patienter med cancer på samtliga universitetssjukhus som har reproduktionsmedicinska enheter. Denna vård erbjuds offentligt finansierad och har liknande åldersgränser som fertilitetsbehandlingar för kvinnor som ska genomgå fertilitetsbevarande åtgärder (< 39 år) i de flesta regioner.
Referenser
- Einhorn N. Kemoterapi och effekter på gonaderna; Hormonell ovarialstimulering för infertilitetsbehandling och risk för ovarialcancer. Högberg T., Larsson B (red.). Cancer, graviditet och fertilitet. . 1999. Report No.: ARG-rapport nr 41. .
- Pentheroudakis G, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Group EGW. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2010;21 Suppl 5:v266-73.
- Koyama H, Wada T, Nishizawa Y, Iwanaga T, Aoki Y. Cyclophosphamide-induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer. Cancer. 1977;39(4):1403-9.
- Rodriguez-Wallberg K, Turan V, Munster P, Oktay K. Can ovarian suppression with gonadotropin-releasing hormone analogs (GnRHa) preserve fertility in cancer patients? Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2016;27(2):357.
- Elgindy E, Sibai H, Abdelghani A, Mostafa M. Protecting Ovaries During Chemotherapy Through Gonad Suppression: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstetrics and gynecology. 2015;126(1):187-95.
- Demeestere I, Brice P, Peccatori FA, Kentos A, Dupuis J, Zachee P, et al. No Evidence for the Benefit of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist in Preserving Ovarian Function and Fertility in Lymphoma Survivors Treated With Chemotherapy: Final Long-Term Report of a Prospective Randomized Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016;34(22):2568-74.
- Brynhilsen J, Wikström I. Preventivmedel och cancer. Information från Läkemedelsverket 2: 2014. : Läkemedelsverket; 2014 [Available from: www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.
- Wong M, O'Neill S, Walsh G, Smith IE. Goserelin with chemotherapy to preserve ovarian function in pre-menopausal women with early breast cancer: menstruation and pregnancy outcomes. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24(1):133-8.
- Oktay K, Turkcuoglu I, Rodriguez-Wallberg KA. GnRH agonist trigger for women with breast cancer undergoing fertility preservation by aromatase inhibitor/FSH stimulation. Reproductive biomedicine online. 2010;20(6):783-8.
- Rodriguez-Wallberg KA, Tanbo T, Tinkanen H, Thurin-Kjellberg A, Nedstrand E, Kitlinski ML, et al. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation among alternatives for fertility preservation in the Nordic countries - compilation of 20 years of multicenter experience. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2016;95(9):1015-26.