Till sidinnehåll

Primärbehandling

11.1

Val av behandling

Vid misstanke om tidig äggstockscancer är kirurgi förstahandsval. Vid misstanke om spridd äggstockscancer stadium II–IV finns en utförlig diskussion om val av behandling i avsnitt 11.2.2 Kirurgi vid stadium II–IIIB.

11.2

Kirurgisk behandling av epitelial äggstockscancer

Rekommendationer

Stadium I:

  • Laparotomi med fullständig stadieindelning via fullt medellinjesnitt.
  • Lymfkörtelutrymning kan undvaras vid låggradig serös, högt differentierad endometrioid äggstockscancer samt vid mucinös äggstockscancer.

Stadium II–IIIB:

  • Primärkirurgi med resektion av all synlig och palpabel cancer i bukhålan och vid behov stadieindelning exklusive lymfkörtelutrymning (förstorade lymfkörtlar tas bort).

Stadium IIIC–IV:

  • Primärkirurgi med målet radikalkirurgi (kurativ intention) är förstahandsval.
  • Patienter som bedöms aktuella för extensiv kirurgi men med aktuellt medicinskt tillstånd som omöjliggör optimal primärkirurgi (tex färsk lungemboli, ECOG > 2) kan erbjudas neoadjuvant cytostatikabehandling 1–3 kurer och opereras när hindret för kirurgi är hävt, förutsatt att tumörprogress under pågående cytostatikabehandling inte föreligger.
  • Laparoskopisk bedömning av kirurgisk resektabilitet kan ge ofullständig information och rekommenderas inte.
  • Patienter som genomgått kirurgi utan deltagande av kirurg med äggstockscancerkompetens bör skyndsamt erbjudas bedömning och ställningstagande till snar reoperation vid äggstockscancercentrum innan start av adjuvant cytostatikabehandling.
11.2.1

Kirurgi vid stadium I

Syfte:

  • ställa diagnos
  • utvärdera hur utbredd sjukdomen är (fastställa stadium)
  • kirurgiskt avlägsna all synlig och palpabel cancer i bukhålan (gäller de fall där mer avancerad sjukdom upptäcks i samband med kirurgin).

Omfattning: Exstirpation av inre genitalia (hysterektomi och bilateral salpingooforektomi), omentresektion, blinda peritonealbiopsier samt pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning upp till vänster njurvenshöjd. Buksköljvätska vid operationens inledning tillvaratas för cytologi. Appendektomi utförs vid mucinös tumördifferentiering.

Lymfkörtelutrymning kan undvaras vid låggradig serös, högt differentierad (FIGO-grad 1) endometrioid äggstockscancer samt vid mucinös äggstockscancer. Risk för lymfkörtelmetastasering vid dessa subtyper och differentieringsgrader har i en nyligen publicerad genomgång av 163 patienter från flertalet institutioner med endast ”adekvat lymfkörtelutrymda patienter” (minst 10 pelvina och 10 paraaortala lymfkörtlar) inkluderade visat sig ligga på 2,4 % 138. Vidare fann man ingen skillnad i överlevnad vid 5 år hos patienter med eller utan lymfkörtelmetastaser, dock fick patienter med metastaser cytostatikabehandling. 

I normalfallet föreligger inte någon säker cancerdiagnos, varför operationsindikationen är misstänkt äggstockscancer. Preoperativ biopsi riskerar att sprida en avgränsad cancersjukdom i bukhålan och rekommenderas inte vid tumör utan uppenbart spridd cancer. Det är därför inte möjligt att innan operationstillfället säkert avgöra hur extensiv kirurgi som ska utföras. Kirurgin kan därför planeras på olika sätt och i samråd med patienten.

  • Primär planering av tvåstegsförfarande, d.v.s. initial salpingooforektomi för diagnos (med fördel laparoskopiskt förutsatt att det inte föreligger stor tumör eller risk för iatrogen ruptur av tumören). När histopatologisk undersökning verifierat cancerdiagnosen görs en reoperation med laparotomi via medellinjesnitt med övrig kirurgi enligt ovan.
  • Primär laparotomi med makroskopisk evaluering, eventuellt med fryssnitt och beslut om omfattning av kirurgi peroperativt, men även då fryssnitt tas så finns liten risk för över- och underbehandling 111139.
  • Primär laparotomi med makroskopisk evaluering, total hysterektomi, bilateral salpingooforektomi, omentresektion, systematiska px. Efter histopatologisk verifikation av tumören, reoperation med tillägg av pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning i de fall där detta är indicerat, samt appendektomi vid mucinös differentiering. Denna operation kan utföras laparoskopiskt.

Vid kirurgisk stadieindelning av äggstockscancer krävs god tillgång till hela bukhålan, och enligt FIGO ska en vertikal abdominell incision utföras vid tidig äggstockscancer för att möjliggöra palpation och inspektion av hela buken. Det finns svagt stöd i litteraturen för säker bedömning av utbredning av sjukdom via minimalinvasiva kirurgiska tekniker varför laparoskopisk stadieindelning inte rekommenderas 140, men kan vara indicerat i vissa situationer. För diskussion se avsnitt 11.2.7 Laparoskopisk kirurgi vid tidig äggstockscancer.

11.2.2

Kirurgi vid stadium II–IIIB

Syfte:

  • ställa diagnos
  • utvärdera hur utbredd sjukdomen är (fastställa stadium)
  • kirurgiskt avlägsna all synlig och palpabel cancer i bukhålan.

Omfattning: Exstirpation av inre genitalia (hysterektomi och bilateral salpingooforektomi) samt omentresektion. Därutöver exstirperas all synlig och palpabel cancersjukdom, inklusive metastasmisstänkta retroperitoneala lymfkörtlar.

11.2.3

Kirurgi vid stadium IIIC–IV

11.2.3.1

Patientselektion

Patientselektion syftar till att optimera behandlingen för den enskilda patienten. Vid hög ålder och signifikant samsjuklighet bör extensiv kirurgi undvikas, då risken för postoperativa komplikationer och perioperativ död är förhöjd 141142143144. Många institutioner i Europa och på andra kontinenter har lokala inklusions- och exklusionskriterier för denna typ av kirurgi; vanligt är att patienter över 75 år samt de med ECOG > 2 eller albumin < 30 inte anses vara aktuella. I Sverige finns i dag inga definitiva sådana riktlinjer.

Beslut bör tas vid MDK avseende den mest lämpliga primärbehandlingen med primärkirurgi, neoadjuvant cytostatikabehandling med ställningstagande till fördröjd primärkirurgi alternativt palliativt inriktad cytostatikabehandling.

Syfte:

  • ställa diagnos
  • utvärdera hur utbredd sjukdomen är (fastställa stadium)
  • kirurgiskt avlägsna all synlig och palpabel cancer i bukhålan och eventuellt utanför bukhålan.
11.2.3.2

Bakgrund

Vid stadium IIIC–IV kan kirurgi utföras primärt följt av postoperativ  adjuvant/kurativ/palliativ cytostatikabehandling. Alternativt kan fördröjd primärkirurgi utföras efter neoadjuvant cytostatikabehandling följt av adjuvant/kurativ/palliativ  cytostatikabehandling. Målet vid kirurgin är densamma, att uppnå makroskopisk radikalitet.

Den teoretiska rationalen bakom att kirurgiskt minska tumörvolymen (cytoreduktion) i bukhålan är att göra cytostatikabehandlingen effektivare 145. Följande verkningsmekanismer kan ha betydelse:

  • Minska andelen resistenta tumörkloner – ju större tumörbörda, desto högre risk för förekomst av cytostatikaresistenta tumörkloner.
  • Minska risken för utveckling av cytostatikaresistens – mindre tumörer behöver färre cykler cytostatika för att försvinna, varför sannolikheten för att utveckla cytostatikaresistens minskar.
  • Förbättra patientens immunologiska förmåga – stor tumörvolym producerar immunhämmande substanser, varför cytoreduktion potentiellt kan förbättra patientens egna tumörspecifika immunförsvar.
  • Ökad tumörperfusion – cytoreduktion tar bort tumörvolymer med sämre vaskularisering/nekros och förbättrar därmed cytostatikabehandlingens effekt i resttumör.

Radikal cytoreduktiv kirurgi medför mindre tumörbörda och bättre förutsättningar för cytostatikabehandlingen att avdöda cancercellerna, således blir teorin mätbar genom kombinationen av kirurgi och cytostatikabehandling med förlängd överlevnad i kliniken, där ingen resttumör förlänger överlevnaden mest 146147148. Det är omtvistat om överlevnadsvinsten vid framgångsrik cytoreduktiv kirurgi beror på tumörbiologi (mindre aggressivt växtsätt) eller på kirurgens förmåga att avlägsna all synlig tumör. Denna fråga är dock omöjlig att besvara då en studiedesign som adresserar frågan inte är etiskt godtagbar.

Det råder internationell konsensus att primärkirurgi där all synlig cancer i buken tas bort, följt av cytostatika, är den behandlingsmodalitet som ger bäst förutsättningar till förlängd överlevnad, förutsatt att detta är kirurgiskt genomförbart 149150.

Även om vinsten med primär cytoreduktiv kirurgi ännu inte påvisats i randomiserade kontrollerade studier, talar retrospektiva observationsstudier för att primärkirurgi följt av cytostatika ger störst möjlighet till förlängd överlevnad 151152153154155156157158. Majoriteten av dessa studier kommer från länder/institutioner med uttalad patientselektion och är inte populationsbaserade, varför resultaten inte är direkt applicerbara på svenska förhållanden.

De två randomiserade kontrollerade studier som är publicerade, talar för samma överlevnad oavsett när kirurgi utförs, men med fördel till neoadjuvant cytostatikabehandling följt av kirurgi avseende postoperativ komplikationsfrekvens 159160161. Dessa har dock blivit föremål för kritik,då den kirurgiska kvaliteten inte uppnått de krav man i dagsläget ställer på maximal cytoreduktiv intention 162163. Andelen radikalopererade patienter i dessa studier var 19% respektive 17 % och medianoperationstiderna var 165 respektive 120 minuter, vilket uppfattas som korta tider jämfört med vad man enligt klinisk praxis borde kunna förvänta sig. Kritik riktas även mot slutsatsen att överlevnaden är densamma, oavsett om kirurgin utförs innan cytostatika givits eller efter tre kurer, då data påvisar en signifikant högre andel radikalopererade i gruppen som fått neoadjuvant cytostatikabehandling (19 vs 51 % respektive 17 vs 39 %). Kritikernas tolkning är att undermålig primärkirurgi ger samma överlevnadsvinst som väl utförd fördröjd primärkirurgi, och att studierna inte besvarar frågan om huruvida det föreligger en överlevnadsvinst av att utföra kirurgin primärt. En ny randomiserad kontrollerad multicenterstudie av den tyska gynonkologiska gruppen (AGO) har initierats (TRUST, Trial on Radical Upfront Surgical Therapy) för att adressera frågan om när primärkirurgi bör utföras, där endast center som anses hålla en hög kirurgisk kvalitet inkluderas.

Vårdprogramgruppens rekommendationer blir i väntan på nya studier att man i första hand bör genomföra kirurgin primärt om det inte finns medicinska kontraindikationer.

11.2.3.3

Bedömning av resektabilitet

Resttumör efter avslutad operation är en viktig prognostisk faktor, varför det kirurgiska teamets ansträngningar och förutsättningar bör optimeras maximalt. Bilddiagnostiska metoder har begränsade möjligheter att utvärdera om det finns peritoneala metastaser och om dessa är tillgängliga för kirurgisk resektion. Däremot kan radiologiska metoder detektera icke-resektabla parenkymatösa metastaser i exempelvis lever och lungor samt metastaser till andra extraabdominella organ. Dessa fakta gör att enbart bilddiagnostiska metoder inte kan ligga till grund för om patienten ska bli föremål för avancerad kirurgi. Laparotomi med okulär och palpatorisk besiktning är den metod som säkrast kan besvara frågan om resektabilitet 164. Det finns institutioner som rutinmässigt bedriver laparoskopisk bedömning av resektabilitet 165. I litteraturen finns visst stöd för laparoskopisk bedömning av resektabilitet innan laparotomi, dock råder olika syn på värdet av laparoskopi vid avancerad äggstockscancer. Tumörkonglomerat i oment samt tumörsammanväxningar kan hindra inspektion av hela bukhålan och göra att palpation inte kan utföras 166167. Vidare krävs omfattande kirurgisk erfarenhet och kunskap för att utföra denna bedömning, där ett visst mått av subjektivitet är ofrånkomligt. Den slutliga bedömningen görs av det kirurgiska teamet.

11.2.3.4

Radikalitet

Äggstockscancerkirurgi är ofta mycket extensiv med kirurgi i bukens alla fyra kvadranter, multipel organresektion, stor resektion av bukhinnan och vid behov extraabdominell resektion av tumörmanifestationer. Syftet är att reducera tumörvolymer till endast mikroskopiskt kvarvarande, d.v.s. makroskopiskt radikal kirurgi. Att utföra partiell tumörreduktion med resttumör som inte överskrider 1 cm i diameter (oavsett antal härdar som kvarlämnas) om inte radikal kirurgi är möjligt har visat sig ge en överlevnadsvinst vid stadium IIIC 168. Om radikal kirurgi inte är möjligt vid stadium IV är vinsten med < 1 cm resttumör begränsad och man bör överväga att avbryta försöken till cytoreduktion 169170171172. Gränsen för vilken tumörbörda som kan kvarlämnas med återstående överlevnadsvinst har i en metaanalys från 2002 visat sig vara 1–3 cm 173. Det råder i dag internationell konsensus om att det man tidigare kallade optimal kirurgi, med olika storleksangivelser på resttumör, har ersatts med begreppet radikal kirurgi där man avser att all synlig tumör är borttagen så att inte någon makroskopisk resttumör lämnats kvar i patienten.

 Den kirurgiska strävan efter att uppnå radikal kirurgi måste ställas mot komplikationsrisker, som kan innebära försenad start av cytostatikabehandling efter operation. Detta är en balansgång och beslut bör endast tas av kirurgiskt team med teoretisk kunskap om äggstockscancer samt kirurgisk skicklighet. Vidare krävs att andra kirurgiska kompetenser finns tillgängliga vid behov samt att avancerad anestesiologisk kompetens somstödjer det postoperativa förloppet.

Ibland finner man vid kirurgins inledning att tumören spridit sig på ett sätt som omöjliggör kirurgisk resektion av all cancer. Ofta är begränsningen miliär karcinos på hela tunntarmspaketet eller omfattande karcinos i övre gastrointestinalkanalen, och i dessa fall tas biopsi från adnex för att säkerställa den histopatologiska diagnosen äggstockscancer.

För att säkerställa radikaliteten hos patienter där makroskopiskt radikal kirurgi utförts är det önskvärt att två erfarna äggstockscancerkirurger värderar bukhålan innan operationen avslutas. Vid beslut om att avbryta försöken till cytoreduktion peroperativt bör minst två äggstockscancerkirurger ha gjort bedömningen.

11.2.3.5

Lymfkörtelutrymning

En sammanfattning av resultaten från LION-studien (Lymphadenectomy In Ovarian Neoplasms) presenterades 2017 vid American Society of Clinical Oncology (ASCO)-kongressen 174 och är nu publicerad 174. I median hade 35 pelvina och 22 paraaortala lymfkörtlar exstirperats hos kvinnor som randomiserats till lymfkörtelutrymning, vilket talar för en hög kirurgisk kvalitet. Studien visar att lymfkörtelutrymning inte har något terapeutiskt värde vid äggstockscancer, således finns ingen indikation för lymfkörteldiagnostik vid äggstockscancer som överstiger stadium I.

Lymfkörtelexstirpation av palpatoriskt eller synligt förstorade metastatiska lymfkörtlar är en självklar del av den cytoreduktiva kirurgin.Förstorade lymfkörtlar i de så kallade kardiofreniska vinklarna, kan radiologiskt detekteras. Det är ännu inte visat vilken radiologiskt storleksmässig cut-off som korrelerar bäst till metastasering. Värdet av kirurgisk resektion av dessa körtlar är inte klarlagt. Enstaka ”case-series” finns publicerade där man redovisar att ingreppet i sig inte adderar ytterligare sjuklighet eller försenar starten av adjuvant cytostatikabehandling 175176177.  

Det går således inte att ge några allmänna rekommendationer, utöver att det är viktigt att minimera risken för komplikationer som kan fördröja starten av cytostatikabehandling och att eventuell resektion av kardiofreniska lymfkörtlar endast kan övervägas om radikal kirurgi i övrigt har uppnåtts.

11.2.3.6

Kvalitetsmått för kirurgi

Europeiska sällskapet för gynekologisk onkologi (ESGO) kom i oktober 2016 med riktlinjer avseende kvalitet vid avancerad äggstockscancerkirurgi, där målnivån för andelen patienter som får primärkirurgi anses vara 80 % med antalet remitterade patienter i nämnaren, och andelen patienter som blir radikalt opererade bör vara 65 % med antalet remitterade patienter i nämnaren 149. Dessa data, samt målnivåer, kan vara svåra att applicera på svenska förhållanden, då vi har en populationsbaserad sjukvård.

Hur stor andel av patienter med stadium III–IV-sjukdom som bör få primärkirurgi följt av adjuvant cytostatikabehandling, neoadjuvant cytostatikabehandling följt av fördröjd kirurgi och därefter cytostatikabehandling eller primär neoadjuvant cytostatikabehandling i en population, för att anses hålla en hög kvalitet är hittills okänt, vilket försvårar jämförelser av kvalitetsmått.

11.2.3.7

Var utförs äggstockscancerkirurgi i Sverige och av vem?

Det är visat att patienter som får sin kirurgiska behandling vid en universitetsklinik/centraliserad enhet och av en utbildad gynekologisk tumörkirurg i högre grad blir radikalopererade 178179180181182183184185186, varför centralisering av äggstockscancerkirurgin till de 6 universitetsklinikerna i Sverige rekommenderades av RCC i samverkan 2016. ESGO rekommenderar att avancerad äggstockscancerkirurgi bör utföras på enheter där 100 fall per år opereras. Vidare rekommenderas att den enskilde kirurgen bör utföra som minimum 10 radikala primäroperationer årligen.

11.2.3.8

Operationsberättelsen

Operationsberättelsen bör vara strukturerad. Storlek och lokalisation av tumörspridning rapporteras detaljerat. Det ska framgå om patienten är radikalt opererad (ingen resttumör) efter operationen och om inte hur stor (diameter) den största lesionen resttumör (RD = residual disease) är, samt skäl till varför radikal kirurgi inte har utförts eller kunnat utföras.

11.2.3.9

Nomenklatur

Primärkirurgi: Primärt terapeutiskt ingrepp innefattande tumörreducerande kirurgi innan cytostatika.

Fördröjd primärkirurgi: Kirurgi efter neoadjuvant cytostatikabehandling följt av adjuvant cytostatikabehandling. Oftast 2–4 cykler med cytostatikabehandling och sedan kirurgi med avsikt att tumörreducera inom 6 veckor; i senare skede kan annan behandling förekomma. Explorativ laparotomi kan ha gjorts före cytostatikabehandlingen, dock utan att försök till tumörreduktion är utfört.

Intervalloperation: En operation med avsikt att tumörreducera som utförs efter 2-4 cykler med cytostatikabehandling, hos patienter där man inte kunnat utföra optimal tumörreduktion trots allvarligt försök att göra detta.

Återfallskirurgi: Kirurgi vid återfall av sjukdom.

11.2.4

Per- och postoperativa komplikationer

Avancerad äggstockscancer kräver komplex avancerad kirurgi som är behäftad med en högre sjuklighet än kirurgi vid de andra gynekologiska cancerdiagnoserna. Komplikationsfrekvensen vid sigmoideum-rektumresektion med direktanastomos utan avlastande stomi har i studier varit kring 3–6 % 187188189190. I en amerikansk studie från 2010 redovisas specifik postoperativ sjuklighet vid radikal övre bukkirurgi hos patienter med avancerad äggstockscancer. En postoperativ sjuklighet på totalt 22 % rapporterades, där pleuravätska som krävt pleuratappning noterades som den vanligaste komplikationen, och en total postoperativ dödlighet på 1,4 % 191. Vidare kunde man visa att samma grupp kvinnor med avancerad sjukdom hade en total 5-årsöverlevnad på 49 % och medianöverlevnad på 57 månader efter avancerad äggstockscancerkirurgi, d.v.s. god överlevnad trots avancerad sjukdom och hög sjuklighet av den extensiva kirurgin.

Komplikationer som kan uppstå vid äggstockscancerkirurgi inklusive extensiv kirurgi är 191192193:

  • blödningskomplikationer (intraabdominella)
  • andningskorrelerade komplikationer (pleuravätska, pneumoni, atelektas och respiratorisk svikt)
  • bakteriella infektioner (ytliga och djupa)
  • tromboemboliska komplikationer (djup ventrombos och lungemboli)
  • kärlkomplikationer
  • bukväggskomplikationer
  • gastrointestinal perforation/läckage
  • fistelproblematik (pankreas, gallvägar, urinvägar och tarm)
  • hjärtkomplikationer (arytmi, förmaksflimmer, hjärtsvikt och hjärtinkompensation)
  • njur- och leversvikt.

De peroperativa komplikationerna relaterat till paraaortal lymfkörtelutrymning är främst blödning, uretär skada eller tarmskada vilka finns rapporterat hos 3–10 % 194195. Sena komplikationer vid lymfkörtelutrymning är främst lymfödem i benen som rapporteras hos
3–21 %. Denna komplikationsrisk ökar med antalet borttagna lymfkörtlar 196197. Symtomgivande lymfocele och chylascites förekommer men incidensen är oklar.

Patienter som drabbas av komplikationer till följd av extensiv äggstockscancerkirurgi bör erbjudas omhändertagande av eller samråd med ett kirurgiskt team med erfarenhet av behandling av komplikationer. I en stor amerikansk studie omfattande 36 624 patienter med äggstockscancerkirurgi fann man en total postoperativ dödlighet på 1,6 %. Högvolymsjukhus (högsta tertialen) hade högre andel svåra komplikationer (25 %) än lågvolymsjukhus (lägsta tertialen) (20 %), men patienten hade halverad risk att avlida i sin komplikation på högvolymsjukhusen 198. I en svensk kohortstudie som inkluderande fyra universitetssjukhus med kvinnor med alla stadier av äggstockscancer och borderlinetumörer fann man 5,2 % allvarliga komplikationer och andelen reoperationer var 2,7 %179.

11.2.5

Perioperativ vård

Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) är ett vårdprogram som sammanför enskilda evidens-baserade interventioner för den perioperativa vården till ett sammanhängande behandlingsprogram med målet att förbättra återhämtningen efter operation. De olika interventionerna samverkar och ett flertal syftar till att minska den biologiska stress som operationstraumat innebär 199.

Störst andel studier av ERAS finns för kolorektalkirurgi, och påvisar förkortade vårdtider, snabbare rehabilitering och färre komplikationer (50 %) med bibehållen eller ökad patientnöjdhet 200201. ERAS har införts världen över och The ERAS® society har utvecklat specifika protokoll inom ett flertal opererande specialiteter 199201. Inom gynekologisk kirurgi har liknande program med olika namn (ex fast-track, ERP, ERAS) vid individuella centra påvisat liknande resultat med kortare vårdtid, färre eller oförändrad andel komplikationer, men studierna är färre och antalet interventioner som introducerats olika 203204. 2016 publicerades det första internationella vårdprogrammet för gynekologisk onkologisk kirurgi enligt ERAS 205206. Preliminära data från en internationell kohort för gynekologisk kirurgi (10 center, drygt 2 000 patienter) påvisar att utfallet avseende vårdtid och komplikationer är direkt associerat till ökad följsamhet till protokollet.

Eftersom kirurgin för äggstockscancer är individuellt anpassad, komplex och innefattar en rad olika organsystem, måste den perioperativa vården också anpassas individuellt. Det kan därför vara av vikt att även ha kunskap om specifika rekommendationer för t.ex. kolonkirurgi, rektumkirurgi, pankreaskirurgi och urologisk kirurgi 207.

Se även bilaga 7 ERAS.

11.2.6

Fertilitetsbevarande kirurgisk behandling vid stadium I

Rekommendationer

  • Fertilitetsbevarande kirurgi bör begränsas till kvinnor som önskar ha kvar sin fertilitet och som diagnostiserats med: (⊕⊕)
    • låggradig serös, mucinös eller högt differentierad endometrioid äggstockscancer stadium IA (efter stadieindelning utan systematisk lymfkörtelutrymning)
    • låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i FIGO-stadium IC
    • mucinös äggstockscancer i FIGO-stadium IA–IC (efter komplett kirurgisk stadieindelning utan systematisk lymfkörtelutrymning).
  • Vid fertilitetsbevarande kirurgi för äggstockscancer i stadium I rekommenderas:
    • Komplett kirurgisk stadieindelning med systematisk inspektion och om laparotomi palpation av hela bukhålan inklusive bursa omentalis, multipla peritoneala biopsier, omentresektion, buksköljvätska för cytologi och noggrann inspektion av det kvarvarande ovariet. Fullständig systematisk lymfkörtelutrymning pelvint och paraaortalt rekommenderas med undantag av mucinös äggstockscancer eller låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i presumtivt stadium IA. (⊕⊕)
    • Om det kvarvarande ovariet bedömts som normalt av en erfaren operatör och preoperativt vaginalt ultraljud visat helt normala förhållanden så bör kilresektion undvikas för att inte påverka fertiliteten negativt. (⊕⊕)
    • Äggstocksbiopsi bör endast utföras av suspekt förändring och enukleation av eventuell suspekt cysta. (⊕⊕)
    • Endometriebiopsi bör utföras på grund av risk för samexisterande endometriecancer. (⊕⊕)
  • Radikal operation bör rekommenderas efter avslutat barnafödande. Vid eventuellt kvarlämnat ovarium bör uppföljning ske i 10 år. (⊕)

Omkring 7–8 % av äggstockscancer i stadium I diagnostiseras hos kvinnor yngre än 40 år. Fem-årsöverlevnaden för kvinnor med äggstockscancer i stadium I anges i olika material till 76–98 %. Fertilitetsbevarande kirurgi vid äggstockscancer är därmed viktig och innebär att uterus sparas för framtida graviditeter och del av en äggstock alternativt borttagande av bägge äggstockarna om kvinnan kan tänka sig äggdonation i framtiden. Onkologisk säkerhet är essentiell då man frångår den internationella standardbehandlingen med radikal kirurgi. Retrospektiva studier talar för en jämförbar progressionsfri 5-årsöverlevnad på 85 % vid fertilitetsbevarande kirurgi för äggstockscancer i stadium IA och låggradig (högt differentierad) tumör, jämfört med radikal kirurgi. Vid stadium IC och grad 3 rapporteras en 5-årsöverlevnad och återfallsfri överlevnad på drygt 65 % efter fertilitetsbevarande kirurgi 208209210211.

Det finns ännu inga prospektiva studier av fertilitetsbevarande kirurgi vid äggstockscancer 212. Det finns dock en systematisk översikt av 15 retrospektiva studier inkluderande 913 kvinnor som genomgått fertilitetssparande kirurgi 213. Återfallsförekomsten var, efter en uppföljningstid på i median 6 år, 11,4 % (n = 104). Bland 31 kvinnor med FIGO II/III var återfallsfrekvensen högre, 29 %. Återfallsförekomsten var 6 % i FIGO IA/grad 1, 12,5 % i FIGO IA/grad 2 och 37,8 % i FIGO IA/grad 3. Enbart FIGO IA/grad 1 och FIGO IC/grad 1 (8,6 %) hade en återfallsfrekvens på < 10 %. Återfallsförekomsten var 8,6 % vid FIGO IC/grad 1, och 25,0 % vid FIGO IC/grad 3. Av de mucinösa tumörerna recidiverade enbart 8,1 %. Totalt blev 254 av 913 kvinnor gravida (27,8 %), och 288 friska barn föddes efter åtminstone 352 graviditeter. Det exakta graviditetsutfallet var svårt att beräkna på grund av ofullständiga data. Förhållandet levande barn vid fullgången graviditet till antalet graviditeter var 77,0 %. Det finns dock brister i de studier som ingår i översikten i form av bland annat inkompletta kirurgiska data, efterbehandling och eftergranskning av PAD, varför det vetenskapliga underlaget är begränsat. Baserat på tillgängligt vetenskapligt underlag bör fertilitetsbevarande kirurgi efter noggrann information och diskussion begränsas till de kvinnor som önskar ha kvar sin fertilitet och som diagnostiserats med låggradig serös, mucinös eller högt differentierad endometrioid äggstockscancer i stadium IA, och efter komplett kirurgisk stadieindelning inkluderande lymfkörtelutrymning vid låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i FIGO-stadium IC. Fertilitetsbevarande kirurgi förefaller säkert vid mucinös äggstockscancer i FIGO-stadium I 210.

Fertilitetsbevarande kirurgi rekommenderas inte vid samtidig endometriecancer, höggradig cancer, klarcellig cancer, bilateralt engagemang (FIGO-stadium IB), identifierad ärftlig äggstockscancer, eller en histologisk aggressiv celltyp (till exempel anaplastisk tumör, småcellig cancer/neuroendokrin tumör). Dessa rekommendationer överensstämmer väl med de som publicerats av Europeiska sällskapet för gynekologisk onkologi, ESGO 214.

Vinster (potentiella graviditetsutfall) och risker bör noga diskuteras med de kvinnor som önskar genomgå fertilitetsbevarande kirurgi. Studier på området är angelägna. Diskussion bör tas upp om att avlägsna det kvarvarande ovariet efter fullbordat barnafödande. Det finns i dag inga tydliga internationella rekommendationer om uppföljning, men tills vidare förblir rekommendationen radikal operation efter avslutat barnafödande. Vid eventuellt kvarlämnat ovarium bör uppföljning ske i 10 år. Denna rekommendation grundar sig på ett bristfälligt vetenskapligt underlag då det finns få rapporter i litteraturen. Emellertid finns vid tidigt upptäckt återfall chans till kurativ behandling.

11.2.7

Laparoskopisk kirurgi vid tidig äggstockscancer

Vid kirurgisk stadieindelning av äggstockscancer krävs god tillgång till hela bukhålan, och enligt FIGO ska en vertikal abdominell incision utföras vid tidig äggstockscancer. Laparoskopi leder emellertid ofta till kortare sjukhusvistelse, mindre peroperativ blödning och snabbare återhämtning. För att utvärdera vinster och risker med laparoskopi vid handläggning av äggstockscancer i stadium I utförde Cochrane en systematisk översikt 140. Ingen randomiserad kontrollerad studie identifierades och översikten gav inte stöd för att använda laparoskopi i klinisk rutin vid handläggning av tidig äggstockscancer. Flera retrospektiva studier har därefter publicerats som adresserar säkerheten, risken för återfall och överlevnaden efter laparoskopisk stadieindelning vid tidig äggstockscancer 215216217 samt även en metaanalys och översikt 218219. Sammantaget talar dessa studier för att reoperation med laparoskopi för stadieindelning är en säker och effektiv teknik om den utförs av en erfaren gynekologisk tumörkirurg 220 (⊕⊕).

Vid ESMO-ESGO:s konsensuskonferens avseende äggstockscancer i april 2018 ansåg 30 av 40 delegater att laparoskopisk kirurgisk stadieindelning vid tidig äggstockscancer är ett alternativ till öppen kirurgi. National Comprehensive Cancer Networks riktlinjer (NCCN:s) anser att minimalinvasiv kirurgi är ett alternativ vid tidig äggstockscancer och även vid återfall.

Risken för portmetastaser vid laparoskopi är låg, 1–2 %, och förekommer vanligast vid avancerad sjukdom och karcinomatos. I en retrospektiv studie omfattande 1 694 patienter med intraperitoneal malign sjukdom fick 20 patienter (1,2 %) postoperativa portmetastaser 221. 19 av de 20 patienterna (95 %) hade karcinomatos då portmetastaserna upptäcktes. Förekomsten av portmetastaser har inte visats inverka på överlevnaden.

Vid förmodat benigna äggstockscystor görs numera ingreppen cystenukleation, äggstocksresektion eller ooforektomi oftast laparoskopiskt, vilket dock medför ökad risk för cystruptur. För att undvika spill ska man alltid använda en påse när man tar ut cystor eller adnexa. Eftersom stora cystor lättare brister vid manipulation är både patientselektion, kirurgisk teknik och användandet av endoskopisk påse av stor vikt för att minska risken för spill av cystmaterial till bukhålan ifall cystan är malign, vilket kan försämra överlevnaden 98.

11.3

Medikamentell onkologisk primärbehandling

11.3.1

Medikamentell onkologisk primärbehandling vid stadium I

Rekommendationer

  • Adjuvant platinumbaserad cytostatikabehandling kan förlänga överlevnaden hos kvinnor med tidig epitelial äggstockscancer. (⊕⊕⊕⊕)
  • Följande subgrupper med FIGO-stadium I bör behandlas med adjuvanta cytostatika (⊕⊕–⊕⊕⊕):
    • höggradig serös cancer
    • odifferentierad cancer
    • karcinosarkom
    • endometrioid cancer, grad 3
    • klarcellig cancer
    • låggradig serös och endometrioid cancer grad 2 båda FIGO-stadium IC. (⊕⊕)
  • Följande subgrupper bör undvaras adjuvant cytostatika (⊕⊕–⊕⊕⊕):
    • högt differentierad (grad 1) endometrioid FIGO-stadium IA–IB
    • låggradig serös cancer, FIGO-stadium IA–IB
    • mucinös äggstockscancer, FIGO-stadium IA–IC3
    • endometrioid äggstockscancer FIGO-stadium IA–IB som genomgått komplett stadieindelning inkluderande lymfkörtelutrymning.
  • Val av cytostatika och antal cykler:
    • Singelbehandling med karboplatin (AUC 6, 6 cykler) ges till de fall som genomgått kirurgisk stadieindelning inklusive lymfkörtelutrymning när det är indicerat, och som rekommenderas adjuvant cytostatikabehandling. (⊕⊕) Vid singelbehandling kan karboplatindosen behövas sänkas till AUC 5 eller cykelintervallet förlängas från var 3:e till var 4:e vecka p.g.a. dosbegränsande benmärgstoxicitet.
    • Kombinationsbehandling med karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) var 3:e vecka ges alltid till högrisk, typ II-subgrupper (höggradig serös, odifferentierad cancer, endometrioid cancer, grad 3 och karcinosarkom) när lymfkörtelutrymning är indicerat men av olika skäl inte kan genomföras. Sex cykler rekommenderas högrisk, typ II-subgrupper, medan 4 cykler rekommenderas till övriga undergrupper. (⊕⊕)

Tabell 1. Lymfkörtelutrymning och primär adjuvant cytostatikabehandling vid stadium IA–C

Histologi/differentieringsgrad*

Stadium, lymfkörtelutrymning§

Onkologisk behandling

Höggradig serös (HGS)

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 6

Endometrioid – FIGO-gr 1

IA–B körtelutrymn. ej indicerad

---

IC körtelutrymn. ej indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

Endometrioid – FIGO-gr 2

IA–B körtelutrymn. indicerad

---

IC körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 4

Endometrioid – FIGO-gr 3

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 6

Klarcellig

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 4

Mucinös

IA–C körtelutrymn. ej indicerad

---

Låggradig serös (LGS)

IA–B körtelutrymn. ej indicerad

---

IC körtelutrymn. ej indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

Odiff./karcinosarkom

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 6

Förkortningar: gr = grad; Odiff. = odifferentierad; Karbo = karboplatin; v = vecka; KarPak = karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2).

*FIGO-grad 1 = högt differentierad; FIGO-grad 2 = medelhögt differentierad; FIGO-grad 3 = lågt differentierad.

§Lymfkörtelutrymning bör utföras när det står ”indicerad” enligt ovan och när inte samsjuklighet eller andra individuella orsaker förhindrar detta. Vid endometrioid FIGO-grad 2 är det oklart med värdet av körtelutrymning.

#Vid singelbehandling karboplatin kan cykelintervallet behövas förlängas från var 3:e till var 4:e vecka eller dossänkas till AUC 5 på grund av dosbegränsande hematologisk toxicitet.

Rekommendationerna för adjuvant cytostatikabehandling vid äggstockscancer stadium I i ovanstående tabell och sammanfattning är samstämmiga med internationella riktlinjer 222223224. Att avstå från adjuvant cytostatikabehandling från mucinös stadium IC är baserat på att det finns låg evidens för att det medför klinisk nytta. Att avstå från cytostatikabehandling vid mucinös stadium IC står dock inte i alla internationella riktlinjer, men är ett av alternativen enligt The National Comprehensive Cancer Networks (NCCN:s) riktlinjer för behandling av äggstockscancer och även enligt ESMO-ESGO:s konsensuskonferens 224. Kvinnor med äggstockscancer i stadium I har generellt en mycket god prognos med en 5-årsöverlevnad som överstiger 80 % efter enbart kirurgi 225. För kvinnor med FIGO-stadium IA–IB och medelhög eller hög differentieringsgrad (grad 1–2) är den sjukdomsfria och totala 5-årsöverlevnaden över 90 % efter kirurgi enbart 226. Emellertid finns det undergrupper inom stadium I för vilka återfallsrisken är betydligt högre, upp till 30 %.

Cochrane har utfört en systematisk översikt på adjuvant cytostatikabehandling vid tidig äggstockscancer som inkluderade 5 randomiserade studier (n = 1 277), varav 4 bedömdes ha låg risk för störfaktorer (bias) 227. Översikten inkluderade bland annat ICON 1 och ACTION som genomfördes innan paklitaxel introducerades. Kvinnor med tidig äggstockscancer som fått adjuvant platinumbaserad cytostatikabehandling hade signifikant förlängd 5-årsöverlevnad jämfört med om behandling ges först vid återfall (HR för OS 0,71, 95 % CI 0,53–0,93) och uppföljande 10‑årsdata visade stabila värden för totalöverlevnad, OS (HR 0,72). Artikelförfattarna uppskattade att
cirka 13 kvinnor behövde få adjuvant behandling för att förhindra en död i äggstockscancer inom en 10-årsperiod. Översikten fann en vinst med adjuvant cytostatikabehandling för kvinnor med hög risk för återfall, dvs. stadium IA grad 3; stadium IB–IC grad 2–3; klarcellig oavsett stadium (HR OS 0,48, 95 % CI 0,32–0,72), men inte för kvinnor med låg (stadium IA, grad 1) till medelhög (stadium IA grad 2; stadium IB–IC grad 1) risk för återfall (HR OS 0,95, 95 % CI 0,54–1,66). Resultaten från dessa subgruppsanalyser kan emellertid bero på slumpen. Effekten av adjuvant cytostatikabehandling studerades även i en retrospektiv studie (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) som inkluderade 3 552 kvinnor med stadium I endometrioid äggstockscancer samt 1 995 kvinnor med stadium I klarcellig äggstockscancer. Vid multivariat analys så hade endast kvinnor med stadium IC, endometrioid grad 3 en total överlevnadsvinst av adjuvant cytostatikabehandling (HR OS 0,58, 95 % CI 0,36–0,95, p = 0,030) 228. Adjuvant cytostatikabehandling hade i studien ingen effekt på totalöverlevnad vid stadium IA–IC klarcellig äggstockscancer.

Vilken typ och hur många cykler av adjuvant behandling som är mest effektiv och som ger minst risk för tidigt och sent uppkomna biverkningar är inte känt. Det råder internationell enighet om att behandlingen ska vara platinumbaserad, men oenighet om huruvida kombinationsbehandling med paklitaxel ger bättre effekt då jämförande studier mellan singelbehandling karboplatin och kombinationsbehandling med karboplatin och paklitaxel saknas vid tidig äggstockscancer.

Den amerikanska GOG 157-studien randomiserade 457 kvinnor med tidig högrisk äggstockscancer till 6 versus 3 cykler av adjuvant karboplatin (AUC 7,5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka 229. Komplett stadieindelning utfördes inte hos närmare en tredjedel av patienterna. Efter en uppföljningstid på i medel 6,8 år var återfallsrisken 24 % lägre efter 6 cykler men skillnaden var inte statistiskt signifikant (HR 0,76, 91 % CI 0,51–1,13). Det förelåg ingen skillnad i risken att dö (HR 1,02, 95 % CI 0,62–1,57) mellan de två behandlingsarmarna. I en explorativ analys av GOG 157-resultaten grupperades utifrån tumörens histologiska subtyp 230. Resultaten visar att kvinnor med serös cancer hade signifikant lägre risk för återfall efter 6 jämfört med 3 cykler av cytostatika (HR 0,33, 95 % CI 0,14–0,77) men att den risksänkningen inte kunde ses för övriga subtyper. Vid stadium IC och grad 3 var risken för lymfkörtelmetastaser och återfall störst.

11.3.1.1

Behandlingsrelaterad toxicitet och livskvalitet

I GOG 157 medförde 6 cykler med karboplatin och paklitaxel ökad sjuklighet jämfört med 3‑cykelarmen. Tretton procent fullföljde inte 6 cykler på grund av toxicitet jämfört med 3 % i 3‑cykelarmen. Signifikant fler patienter fick neurotoxicitet av grad 3–4 i 6-cykelarmen (11 %) jämfört med 3-cykelarmen (2 %).

Efter platinumbaserad cytostatikabehandling finns en viss överrisk för att utveckla sekundär leukemi. En stor fall-kontrollstudie omfattande 28 971 kvinnor påvisade en relativ risk på 6,5 (95 % CI 1,2–36,6) efter behandling med karboplatin och 3,3 (95 % CI 1,1–9,4) efter behandling med cisplatin 231. De få studier som adresserat behandlingsrelaterad toxicitet och dess inverkan på livskvaliteten efter adjuvant cytostatikabehandling vid tidig äggstockscancer har stora metodologiska begränsningar, varför några säkra slutsatser inte kan dras 232233.

11.3.2

Medikamentell onkologisk primärbehandling vid stadium II–IV

Nedanstående definition av lågrisk- respektive högriskgrupp, är baserat på den sämre prognosen för patienter som inte kunnat opereras till makroskopisk tumörfrihet vid primärkirurgi (dvs. som har resttumör) samt för patienter som primärt är inoperabla (se avsnitt 11.2 Kirurgisk behandling av epitelial äggstockscancer 168234235. Majoriteten av patienter som genomgår neoadjuvant cytostatikabehandling (NACT) innan fördröjd cytoreduktiv kirurgi, får NACT för att minska tumörbördan inför det kirurgiska ingreppet så att chanserna till framgångsrik kirurgi ökar. Prognosen för NACT-patienter är sämre än för de som genomgår primärkirurgi enligt en svensk populationsbaserad studie 236.

  • Lågriskgrupp vid avancerad epitelial äggstockscancer definieras som: patienter med stadium III som inte har resttumör efter primärkirurgi (makroskopiskt tumörfri).
  • Högriskgrupp vid avancerad äggstockscancer definieras som: patienter med FIGO-stadium III som har resttumör efter primärkirurgi; samtliga patienter som behandlats med NACT innan fördröjd primärkirurgi; samtliga patienter med FIGO stadium IV; samtliga patienter som aldrig genomgår tumörreducerande kirurgi som del av primärbehandling (icke-operabla).

I texten nedanför angående höggradig histologi av epitelial äggstockscancer avses höggradig serös, lågt differentierad (FIGO-grad 3) endometrioid, odifferentierat adenokarcinom samt karcinosarkom.

Rekommendationer

  • Primär cytostatikabehandling enligt standard består av karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka i 6 cykler. (⊕⊕⊕⊕)
  • Vid alla histologiska typer av stadium II epitelial äggstockscancer rekommenderas enbart cytostatikabehandling efter radikal primärkirurgi, oavsett BRCA- eller HRD-status.
  • BRCA-screening liksom kliniskt validerat HRD-test av tumören rekommenderas vid diagnosen epitelial äggstockscancer.
  • Patienter med BRCAwt/HRD-negativ äggstockscancer med FIGO-stadium III som bedöms vara makroskopiskt radikalopererade (lågrisk) efter primärkirurgi rekommenderas enbart cytostatikabehandling.
  • Lågriskpatienter, BRCAwt/HRD-positiv eller BRCAwt/okänd HRD-status med höggradig histologi i remission på platinumbaserad cytostatikabehandling rekommenderas underhållsbehandling med K niraparib, som sätts in inom 12 veckor efter avslutad cytostatikabehandling och pågår* i 36 månader. (⊕⊕–⊕⊕⊕)
  • Både låg- och högriskpatienter med BRCA-positiv höggradig äggstockscancer, stadium III–IV, och som svarat på platinumbaserad cytostatikabehandling rekommenderas underhållsbehandling med T olaparib eller K niraparib. (⊕⊕⊕⊕) Se även alternativ för högriskpatienter nedan. T olaparib sätts in inom 8 veckor och niraparib inom 12 veckor efter avslutad cytostatikabehandling och pågår* i 24 respektive 36 månader. Vid olaparibbehandling och resttumör efter 24 månader kan man överväga att fortsätta behandlingen till progress eller till oacceptabel toxicitet.
  • Högriskpatienter, oavsett histologi, rekommenderas bevacizumab (7,5 mg/kg intravenöst) i kombination med cytostatikabehandling. Om tumören är BRCA-wt/HRD-negativ ges därefter underhållsbehandling med endast bevacizumab i ytterligare 15 cykler (⊕⊕⊕). Bevacizumab ges tidigast 4–6 veckor efter kirurgi (vanligast vid cykel 2) och i regel inte före kirurgi, vid NACT.
  • Högriskpatienter med BRCA-positiv eller BRCAwt/HRD-positiv höggradig äggstockscancer och som svarat på platinumbaserad cytostatikabehandling i kombination med bevacizumab rekommenderas underhållsbehandling med T olaparib i kombination med bevacizumab (⊕⊕⊕⊕) (som ett alternativ till endast underhållsbehandling med T olaparib för de BRCA-muterade eller med K niraparib.) Se ovan för antal cykler/behandlingstid.
  • Högriskpatienter med BRCAwt/HRD-positiv höggradig äggstockscancer som inte bedöms lämpliga för att få bevacizumab och BRCAwt/okänd HRD-status med höggradig histologi som svarat på platinumbaserad cytostatikabehandling rekommenderas underhållsbehandling med K niraparib (⊕⊕⊕-⊕⊕⊕⊕), se ovan för tidslängd av behandling.
  • Man bör starta postoperativ cytostatikabehandling efter primärkirurgi vid avancerad äggstockscancer så snart allmäntillståndet tillåter och senast inom 21 dagar. (⊕⊕⊕)
  • Intravenös docetaxel (60–75 mg/m2, under 1 timme) och karboplatin (AUC 5), givet intravenöst var 3:e vecka i 6 cykler är en alternativ behandling för patienter med hög risk för neuropati, t.ex. diabetiker. Preparatet är emellertid inte registrerat för äggstockscancer. (⊕⊕⊕)
  • Pegylerat liposomalt doxorubicin (30 mg/m2, under 1 timme) och karboplatin (AUC 5) givet intravenöst var 3:e vecka i 6 cykler kan vara ett behandlingsalternativ för kvinnor som inte kan få en taxan (⊕⊕⊕).
  • Om platinumbaserad kombinationsbehandling inte kan ges på grund av kraftigt försämrat allmäntillstånd, samsjuklighet eller mycket hög ålder, bör man erbjuda karboplatin som singelbehandling.
  • Vid perifer neuropati grad 2 under behandling med karboplatin-paklitaxel bör dosen reduceras till 135 mg/m2 och vid perifer neuropati grad ≥ 3 seponeras paklitaxel.

Förkortningar: BRCAwt = BRCA vild typ, d.v.s. saknar BRCA-mutation; HRD = homolog rekombinationsdefekt; NACT = neoadjuvant cytostatikabehandling.

*Sätts ut tidigare vid progress eller oacceptabel toxicitet.

Tabell 2. Primär postoperativ onkologisk behandling vid äggstockscancer stadium III–IV

BRCA-status/HRD-status/histologi

Stadium, kirurgiskt utfall

Onkologisk behandling

 

BRCAwt/HRD-negativ/höggradig1 samt icke-höggradig2 histologi oavsett BRCA-/HRD-status

III makroskopiskt radikalopererad

KarPak x 6

NACT III–IV, oavsett kirurgiskt utfall

NACT med KarPak x 3, IDS + postoperativt KarPakBev3 x 3 + Bev x 154

III ej radikalopererad /IV/III–IV inoperabel

KarPakBev3 x 6 + Bev x 154 

 

 

 

BRCAwt/HRD-okänd/höggradig1 histologi

III makroskopiskt radikalopererad

KarPak x 6 + vid CR-PR5 underhållsbehandling med K niraparib6

NACT III–IV, oavsett kirurgiskt utfall

NACT med KarPak x 3, IDS + postoperativt KarPak x3 + vid CR-PR5 underhållsbehandling med K niraparib6, alternativt:

NACT med KarPak x 3, IDS + postoperativt KarPakBev3 x 3 + Bev x 154

III ej radikalopererad /IV/III–IV inoperabel

KarPakBev3 x 6 + Bev x 15, alternativt KarPak x 6 + vid CR-PR5 underhållsbehandling med K niraparib6

 

 

 

BRCA-positiv höggradig1 histologi

III makroskopiskt radikalopererad

KarPak x 6 + vid CR-PR5 underhållsbehandling med T olaparib7 alternativt med K niraparib6

NACT III–IV, oavsett kirurgiskt utfall

NACT med KarPak x 3, IDS + postoperativt KarPak x 3 + vid CR-PR5 underhållsbehandling T olaparib7 alternativt med K niraparib6, alternativt:

NACT med KarPak x 3, IDS + postoperativt KarPakBev3 x 3 + Bev x 154 + vid CR-PR5 samtidig underhållsbehandling med T olaparib7

III ej radikalopererad /IV/III–IV inoperabel

KarPak x 6 + vid CR-PR5 följt av underhållsbehandling med T olaparib7 alternativt med K niraparib6, alternativt:

KarPakBev3 x 6 + Bev x 15 + vid CR-PR5 parallell underhållsbehandling med T olaparib7

 

 

 

 

BRCAwt/HRD-positiv/höggradig1 histologi

III makroskopiskt radikalopererad

KarPak x 6 + vid CR-PR5 underhållsbehandling med K niraparib6

NACT III–IV, oavsett kirurgiskt utfall

NACT med KarPak x 3, IDS + postoperativt KarPak x 3 + vid CR-PR5 underhållsbehandling med K niraparib6, alternativt:

NACT med KarPak x 3, postoperativt KarPakBev3 x 3 + Bev x 154 + vid CR-PR5 parallell underhållsbehandling med T olaparib7

III ej radikalopererad /IV/III–IV inoperabel

KarPak x 6 + vid CR-PR5 underhållsbehandling med K niraparib6 alternativt:

KarPakBev3 x 6 + Bev x 154 + vid CR-PR5 parallell underhållsbehandling med T olaparib7

Förkortningar: BRCAwt = BRCA vild typ, d.v.s. saknar BRCA-mutation; HRD = homolog rekombinationsdefekt; KarPak = karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka; NACT = neoadjuvant cytostatikabehandling; IDS = intervall cytoreduktiv kirurgi/fördröjd primärkirurgi; Bev = bevacizumab 7,5 mg/kg; CR = komplett remission; PR = partiell remission.

1Med höggradig histologi menas här höggradig serös, lågt differentierad/FIGO-grad 3 endometrioid, odifferentierad och karcinosarkom.

2Icke-höggradig histologi = låggradig serös, högt/medelhögt differentierad/FIGO-grad 1–2 endometrioid, klarcellig och mucinös histologi.

3Bevacizumab ges tidigast 4–6 veckor efter kirurgi och cirka 1 vecka efter central venport och i regel inte före kirurgi vid NACT.

4Bevacizumab ges i 15 cykler i underhållsbehandling eller sätts ut tidigare vid progress/oacceptabel toxicitet.

5CR-PR, för definitioner se bilaga 6 ”Tumörutvärdering enligt GCIG: CA 125 och RECIST”.

6K niraparib 2–300 mg x 1 sätts in senast 12 veckor efter avslutad platinumbaserad cytostatikabehandling och pågår i 36 månader eller sätts ut tidigare vid progress/oacceptabel toxicitet.

7T olaparib 300 mg dagligen x 2 sätts in senast 8 veckor efter avslutad platinumbaserad cytostatikabehandling och pågår i 24 månader eller sätts ut tidigare vid progress/oacceptabel toxicitet. Vid SD eller PR (ej CR) efter 24 månader med olaparib och resttumör kan fortsatt behandling övervägas.

11.3.2.1

Cytostatikaregimer

11.3.2.1.1

Karboplatin och paklitaxel

Platinumbaserad kombinationsbehandling har sedan 1980-talet varit standardbehandling vid äggstockscancer. Under 1990-talet genomfördes två randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utvärderade tilläggseffekten av paklitaxel till cisplatin jämfört med en standardarm med cyklofosfamid och cisplatin. Den amerikanska GOG 111-studien inkluderade suboptimalt opererade (> 1 cm resttumör) i stadium III–IV 237, och den europeisk-kanadensiska OV10-studien såväl optimalt som suboptimalt opererade i stadium IIB–IV 238. GOG 111 visade en signifikant förlängd progressionsfri (18 versus 13 månader, p < 0,001) och total överlevnad (38 versus 24 månader, p < 0,001) för kvinnor behandlade med kombinationen cisplatin (75 mg/m2) och paklitaxel (135 mg/m2 givet under 24 timmar) var 3:e vecka, totalt 6 cykler. Resultaten konfirmerades i OV 10-studien med en progressionsfri överlevnad (PFS) på 15,5 versus 11,5 månader (p = 0,005) och en total överlevnad på 35,6 versus 25,8 månader (p = 0,0016), trots en hög förekomst av crossover till paklitaxel. Två s.k. non-inferiority RCT visade ingen signifikant skillnad i effekt mellan karboplatin och paklitaxel jämfört med cisplatin och paklitaxel 239240.

Calverts formel: dos (mg) = AUC x (GFR + 25) är väletablerad och används för att beräkna dosen av karboplatin. Det finns ingen standarddos av karboplatin vid behandling av äggstockscancer 241. Tidigare studier har använt AUC (area under curve) 5–7,5, oftast beroende på om GFR är beräknad utifrån serumkreatinin (enligt exempelvis Cockcroft-Gault) eller mätt genom till exempel iohexolclearance. Tre randomiserade studier har utvärderat effekten av eskalerande doser av karboplatin (ökad dosintensitet), men ingen signifikant förbättrad effekt har påvisats vid högre doser än AUC 6 242243244.

Beräknad GFR på kreatinin har lägst precision för patienter med kraftig övervikt, äldre patienter, patienter med mycket lågt serumkreatinin och patienter med låg muskelmassa. Endogent kreatininclearance (renalt), uppskattat exempelvis med Cockcroft-Gault, har således otillräcklig noggrannhet och bör inte användas 245. Vid ordination bör man använda absolut GFR (aGFR), antingen omräknad från relativ GFR (eGFR) enligt formeln aGFR = eGFR x (kroppsyta/1,73), eller uppmätt med accepterad metod för att mäta absolut GFR: Cr-EDTA-, iohexol- och inulinclearance.

Två randomiserade studier vid primär avancerad äggstockscancer som jämförde 5–6 cykler mot 10–12 cykler av cisplatinbaserade cytostatika visade ingen vinst med fler än 6 cykler för patienter i komplett remission 246247.

Det saknas internationell konsensus om exakt optimal tid till cytostatikabehandling (TTC) efter primär cytoreduktiv kirurgi av äggstockscancer, medan man är enig om att TTC har en viss betydelse. Enligt en metaanalys som inkluderade 3 326 kvinnor med FIGO-stadium IIB–IV från tre randomiserade fas III-prövningar (utförda 1995–2002) verkar TTC mest viktigt för de kvinnor som bedömdes makroskopiskt radikalopererade (1/3, n = 1 106), medan TTC inte hade effekt på totalöverlevnad för de med resttumör efter primärkirurgi 248. En fördröjning av TTC var associerad med en signifikant men måttlig sänkning av totalöverlevnad (HR 1,087, 95 % CI 1,005–1,176, p = 0,038) per vecka hos patienter som var makroskopiskt radikalopererade. Till skillnad från detta så såg man inte att TTC påverkade totalöverlevnaden hos patienter med resttumör efter operation (HR 0,983, 95 % CI 0,940–1,028, p = 0,452). Mediantid av TTC var 19 (1–56) dagar. Att tid mellan primärkirurgi och start av postoperativ cytostatikabehandling har betydelse,stöds av en explorativ analys av AGO-OVAR 12. Man fann att längre tid mellan operation och utgångs-DT innan start av cytostatikabehandling ökade risken för att det fanns synliga metastaser vid DT hos patienter som hade bedömts som makroskopiskt radikalopererade (OR per vecka 1,272, 95 % CI 1,139–1,420, p < 0,001) 249.

11.3.2.1.2

Behandlingsrelaterad toxicitet och livskvalitet

Cirka var femte kvinna får lätta till måttliga reaktioner i samband med paklitaxelinfusionen, vilka ofta försvinner med långsammare infusionshastighet. Mer allvarliga allergiska reaktioner kan även inträffa vid platinumbehandling, men är mindre vanliga. Allergiska reaktioner efter paklitaxel tenderar att uppkomma i samband med de första cyklerna, medan platinumassocierade reaktioner tenderar att uppkomma vid återbehandling med platinum. Grad 2-neuropatier drabbar cirka 25 % av kvinnorna och bör leda till att paklitaxeldosen reduceras till 135 mg/m2. Vid grad 3-neuropati sätts paklitaxel ut 250.

11.3.2.1.3

Docetaxel och karboplatin

Docetaxel, vars toxicitetsprofil skiljer sig från paklitaxel, förefaller vid kombination med karboplatin ha likvärdig effekt och är associerad med mindre neurotoxicitet men mer benmärgshämning jämfört med karboplatin/paklitaxelregimen 251. PFS var likvärdig i båda grupperna med HR 0,97 (95 % CI 0,83–1,13, p = 0,7) liksom tvåårsöverlevnaden på 64,2 % och 68,9 % (HR 1,13, 95 % CI 0,92–1,39). Behandling med docetaxel/karboplatin är associerad med lägre förekomst av neurosensorisk toxicitet grad 2 och högre (11 % versus 30 %; p < 0,001), men högre förekomst av neutropeni grad 3–4 (94 % versus 84 %; p < 0,001) jämfört med paklitaxel/karboplatinregimen 251. Det fanns ingen skillnad i global livskvalitet.

11.3.2.1.4

Pegylerat liposomalt doxorubicin och karboplatin

MITO-2-studien utvärderade om karboplatin och pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD) är mer effektivt än standardbehandling med karboplatin och paklitaxel 252. Kemonaiva patienter med stadium IC–IV (n = 820) randomiserades till karboplatin (AUC 5) och PLD (30 mg/m2) eller till karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka, totalt 6 cykler. Resultaten visade ingen skillnad i progressionsfri eller total överlevnad. I karboplatin/PLD-armen fick signifikant fler patienter trombocytopeni, anemi, hudbiverkan och stomatit, och i allvarligare grad, jämfört med standardarmen. Karboplatin/paklitaxel var associerat med högre förekomst av neurotoxicitet och håravfall. Det fanns ingen skillnad i global livskvalitet mellan behandlingsarmarna.

11.3.2.1.5

Trippelkombinationer, sekventiell behandling och högdosbehandling

Under de senaste 10 åren har flera randomiserade studier genomförts för att utvärdera effekten av cytostatika inkluderande trippelkombinationer 151250253, sekventiell behandling 151254255 och högdoscytostatika med perifert stamcellsstöd 256, men utan påvisad bättre effekt jämfört med standardregimen.

11.3.2.1.6

Dostät (eng. dose-dense) paklitaxel eller karboplatin

Behandlingsstrategin att ge lägre dos av cytostatika vid varje enskilt tillfälle men med kortare intervall för att öka exponeringen kallas dostät behandling. Slutsatsen av nedanstående studier är att dostät behandling med paklitaxel inte rekommenderas.

En japansk fas III-studie (JGOG3016) randomiserade 637 kvinnor med stadium II–IV till dostät behandling med veckovis paklitaxel (80 mg/m2 dag 1, 8, 15) och karboplatin givet dag 1 i en 3‑veckorscykel eller standardregim i 6 cykler. Resultaten visade på en signifikant förlängd PFS i median 28,2 vs 17,5 månader (HR 0,76, 95 % CI 0,62–0,91) och förlängd total överlevnad i median 100,5 jämfört med 62,2 månader (HR 0,79, 95 % CI 0,63–0,99) vid dostät behandling jämfört med standardbehandling 257. Den dostäta regimen gav mer hematologisk toxicitet, och föranledde oftare cykelförlängning. Patienter med resttumör > 1 cm hade störst nytta av den dostäta paklitaxelbehandlingen, både med avseende på progressionsfri och total överlevnad. Kvinnor med mucinös och klarcellig äggstockscancer hade ingen nytta av dostät paklitaxel. 

Flera europeiska och amerikanska studier har genomförts angående dostät behandling och sammantaget har de inte kunnat verifiera de goda resultaten av den japanska studien JGOG3016, möjligen p.g.a. skillnader i genetisk polymorfism (varianter). GOG 262-studien randomiserade kvinnor med FIGO-stadium II–IV till standardbehandling eller till karboplatin givet var 3:e vecka samt veckovis dostät paklitaxel 258. Bevacizumab var tillåtet att ge. Resultaten visade ingen skillnad i PFS mellan veckovis dostät paklitaxel jämfört med standardregimen. I MITO-7-studien randomiserades patienter mellan primärbehandling av standardregim och veckovis karboplatin (AUC 2) och veckovis paklitaxel 80 mg/m2 259. Ingen skillnad noterades i PFS.

ICON 8 är en trearmad fas III-studie där patienterna (n = 1 566) vid primärbehandling randomiserades till standardbehandling eller till karboplatin var 3:e vecka och dostät veckovis paklitaxel (80 mg/m2) eller till dostät veckovis behandling med både karboplatin (AUC 2) och paklitaxel (80 mg/m2). Slutsatsen var att det inte fanns någon fördel med dostät behandling med paklitaxel varken med eller utan dostät karboplatin 260.

11.3.2.2

Intraperitoneal cytostatikabehandling

Administration av cytostatika intraperitonealt är särskilt intressant vid äggstockscancer då ju sjukdomen huvudsakligen är lokaliserad till bukhålan. Intraperitoneal behandling ger en mycket högre koncentration av cytostatika (högre dosintensitet) lokalt, men efter passage över bukhinnan samma koncentration i blod som efter intravenös tillförsel. Denna behandlingsstrategi förväntas framför allt gynna kvinnor med avancerad äggstockscancer med liten resttumör efter primärkirurgi.

Tre systematiska översikter med hög kvalitet har publicerats avseende nyttoeffekten av intraperitoneala (IP) cytostatika 261262263. I Cochraneöversikten från 2011 inkluderas nio RCT (n = 2 119) som publicerats under en period av 23 år, 1986–2009. Sex av de nio studierna har bedömts vara av hög kvalitet. Resultaten från metaanalyserna talar för att intraperitoneala cytostatika signifikant minskar risken för förtida död (HR 0,81, 95 % CI 0,72–0,90) och förlänger den progressionsfria överlevnaden (HR 0,78, 95 % CI 0,70–0,86). Denna metaanalys har nyligen uppdaterats med oförändrade slutsatser 261264. Metaanalyserna har i viss mån ifrågasatts mot bakgrund av heterogeniteten i de inkluderade studierna 262.

GOG 172 inkluderade kvinnor i stadium III med resttumör ≤ 10 mm efter primärkirurgi 265. I studien gavs paklitaxel intravenöst (dag 1), medan intraperitonealt administrerades både cisplatin (dag 2) och paklitaxel (dag 8). Kontrollarmen bestod av cisplatin och paklitaxel intravenöst. Behandlingarna gavs var 3:e vecka. Den progressionsfria överlevnaden var i median 18 respektive 24 månader till förmån för den intraperitoneala behandlingen, och den totala överlevnaden i median 50 respektive 66 månader. Endast 42 % av kvinnorna i den intraperitoneala gruppen fick de planerade 6 cyklerna, majoriteten på grund av kateterrelaterade biverkningar.

Intraperitoneal behandling är associerad med högre toxicitet. I Cochranerapporten var intraperitoneal behandling associerad med högre förekomst av följande biverkningar av grad 3–4: feber (RR 1,64, 95 % CI 1,13–2,38), fatigue (RR 2,32, 95 % CI 1,06–5,07), gastrointestinala besvär (RR 1,71, 95 % CI 1,28–2,26), infektioner (RR 3,34, 95 % CI 2,06–5,43), metabola effekter (RR 4,45, 95 % CI 2,72–7,26) och smärta (RR 7,74, 95 % CI 4,41–12,67), jämfört med enbart intravenös behandling. Risken för hörselnedsättning var lägre vid intraperitoneal behandling (RR 0,67, 95 % CI 0,46–0,99).

Hälsorelaterad livskvalitet har enbart rapporterats för en av de nio RCT (GOG 172) och var, upp till 6 veckor efter avslutad behandling, signifikant sämre för kvinnor som fick intraperitoneal behandling. Dock var neurotoxicitet den enda utfallsfaktorn som var mer uttalad i IP-gruppen ett år efter avslutad cytostatikabehandling 266.

Sedan GOG 172 presenterades har ytterligare tre randomiserade studier av intraperitoneala cytostatika i primärbehandling av äggstockscancer genomförts: iPocc, OV21/PETROC och GOG 252. Även här varierar inklusionskriterier och behandlingsprotokoll så mycket att det är svårt att omedelbart dra några säkra slutsatser om tilläggsvärdet av den intraperitoneala administrationsformen. I den japanska iPocc (ännu ej rapporterad) inkluderades även suboptimalt opererade och neoadjuvant behandlade patienter.

I den 3-armade OV21/PETROC-studien gavs först 3 cykler neoadjuvant cytostatikabehandling intravenöst innan patienterna, efter fördröjd primärkirurgi, randomiserades till 3 cykler med endera intraperitonealt cisplatin, intraperitonealt karboplatin eller intravenöst karboplatin, alla i kombination med paklitaxel dag 1 och 8, i IP-armarna givet intraperitonealt dag 1 264. Bäst resultat fann man i gruppen som fått intraperitonealt karboplatin. Andelen intraperitonealt behandlade patienter som progredierat efter 9 månaders uppföljning var sålunda signifikant lägre än motsvarande andel i gruppen som fått all behandling intravenöst (23,3 respektive 42,2 %).

I GOG 252 randomiserades hela 1 560 patienter till endera av tre olika dostäta regimer, alla med tillägg av bevacizumab parallellt och som underhållsbehandling därefter. I en av två armar med intraperitoneal administrering gavs karboplatin och i den andra cisplatin. Fyrtiotre procent av de inkluderade patienterna var inte radikalopererade och 15 % var diagnostiserade i stadium II eller IV. Studien är ännu inte publicerad, men man har rapporterat att man inte kunnat påvisa någon signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad mellan armarna.

I en uppdaterad sammanställning av den 5:e internationella konsensuskonferensen för första linjens behandling av äggstockscancer fastslogs att intraperitoneal cytostatikabehandling är en av de tillgängliga behandlingsstrategier som kan användas som kontrollarm i randomiserade kontrollerade studier 267. Dock kvarstår frågor om bland annat optimal regim. SBU har kommenterat den systematiska översikten av Cochrane, vilket i sin helhet kan läsas på deras webbplats. Tills vidare rekommenderas intraperitoneal cytostatikabehandling i primärbehandling av äggstockscancer endast inom ramen för klinisk prövningar.

11.3.2.3

Hyperterm intraperitoneal cytostatikabehandling (HIPEC)

Peroperativt administrerad uppvärmd intraperitoneal cytostatikabehandling (HIPEC) efter utförd tumörreducerande kirurgi vid avancerad primär äggstockscancer (eller vid återfall), erbjuds i selekterade fall vid vissa sjukhus i världen. Det finns emellertid fortfarande ingen säker evidens för att HIPEC bidrar till en bättre prognos vid primärbehandling av äggstockscancer 268. Två randomiserade kontrollerade studier har rapporterats. Den första inkluderade 184 kvinnor i stadium III–IV, av vilka hälften fick 75 mg/m2 cisplatin under 90 minuter peroperativt. Man kunde inte se någon skillnad i överlevnad (varken progressionsfri eller total) mellan grupperna (5‑årsöverlevnad 50,0 % respektive 49,4 %) 269. I en annan studie, av van Driel och medarbetare 270, randomiserades 245 patienter med åtminstone stabil sjukdom efter 3 neoadjuvanta cykler karboplatin + paklitaxel till fördröjd primärkirurgi med eller utan peroperativt intraperitonealt cisplatin 100 mg/m2. Postoperativt gavs ytterligare 3 cykler karboplatin + paklitaxel. Mediantid till återfall var här signifikant längre i HIPEC-gruppen, 14,2 månader jämfört med 10,7 månader bland kontrollerna (HR 0,66, 95 % CI 0,50–0,87). Medianöverlevnaden var också signifikant längre, 45,7 jämfört med 33,9 månader. Toxiciteten skilde sig inte nämnvärt mellan grupperna.

Då utförda studier ännu är få och heterogena, och resultaten motstridiga, råder i dagsläget internationell konsensus om att HIPEC vid äggstockscancer fortfarande är under utvärdering och enbart bör erbjudas inom ramen för prospektiva kontrollerade studier 268271.

11.3.3

Angiogeneshämmande behandling vid primärbehandling

Rekommendationer

  • Det vetenskapliga underlaget för bevacizumabs effekt som del i primärbehandlingen är måttligt. Vidare rekommenderas bevacizumab, i selekterade fall, i kombination med underhållsbehandling med olaparib, se PARP-hämmare vid primärbehandling samt rekommendationsruta medikamentell onkologisk primärbehandling vid stadium III–IV.
  • Det är inte visat att bevacizumab 15 mg/kg ger bättre effekt, varför vårdprogramgruppen anser det rimligt att ge lägsta dos, d.v.s. 7,5 mg/kg. Godkända biosimilarer som ersättare för bevacizumab rekommenderas.
11.3.3.1

Bevacizumab vid primärbehandling

Bevacizumab är en antikropp som binder sig till och blockerar VEGF. Två randomiserade fas III-studier har utvärderat tillägget av bevacizumab till standardcytostatika vid primärbehandling av äggstockscancer. Den amerikanska 3-armade GOG 218-studien inkluderade 1 873 primäropererade kvinnor med resttumör efter kirurgi [261]. Den europeiska 2-armade ICON 7-studien inkluderade 1 528 kvinnor med högriskhistologi stadium I–IIA eller stadium IIB–IV 272. Majoriteten, 74 %, av patienterna var optimalt opererade i ICON 7 jämfört med 35 % i GOG 218. I ICON 7 gavs bevacizumab i dosen 7,5 mg/kg som tillägg till standardbehandling följt av underhållsbehandling med ytterligare 12 cykler med bevacizumab, medan i GOG 218-studien gavs bevacizumab i dosen 15 mg/kg som tillägg till standardbehandling följt av underhållsbehandling med ytterligare 16 cykler.

Sammanfattningsvis redovisas i dessa två studier vetenskapligt underlag för att tillägg av bevacizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel följt av underhållsbehandling med enbart bevacizumab var 3:e vecka i ytterligare 12–16 cykler fördröjer tumörprogress mellan 2,4 månader (ICON 7 HR 0,87, 95 % CI 0,77–0,99, p = 0,04) och 3,8 månader (GOG 218 HR 0,72, 95 % CI 0,63–0,82, p < 0,001). Störst vinst redovisas i gruppen med sämst prognos, det vill säga kvinnor med stadium III–IV som trots försök till maximal primär tumörreduktion hade resttumör > 1 cm eller inte var opererade. I denna grupp rapporterades i ICON 7-studien en skillnad i PFS på 3,6 månader till förmån för bevacizumabarmen. I GOG 218-studien kunde skillnad i total överlevnad enbart påvisas för patienter med stadium IV i en icke-planerad ad hoc-analys av motsvarande högriskgrupp. Det var ingen överlevnadsskillnad mellan armarna i studiepopulationen som helhet. I ICON 7, i högriskgruppen med sämst prognos enligt ovan, fanns en signifikant skillnad i total överlevnad på 4,8 månader till förmån för de patienter som fick bevacizumab (39,3 jämfört med 34,5 månader enligt ”restricted mean”-analys, HR 0,78, 95 % CI 0,63–0,97, p = 0,03) 273.

För bakgrund till vårdprogrammets rekommendation av kombinationsbehandling med bevacizumab med olaparib (PAOLA1) hänvisas till avsnitt 11.3.4.2 Behandling med PARP-hämmare i första linjen, för biverkningar av kombinationen se avsnitt 11.3.5.1 Biverkningar i kombinationen av PARP-hämmare och bevacizumab 274. Potentiell verkningsmekanism bakom PARP-hämmare i kombination med angiogeneshämmare finns beskriven i avsnitt 12.5.1.4 Kombinationsbehandling med PARP och angiogeneshämmare.

Svenska NT-rådet (då benämnd NLT-gruppen) rekommenderade 2014 Sveriges landsting att använda bevacizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin följt av underhållsbehandling med bevacizumab i primärbehandling av avancerad epitelial äggstocks-, tubar- eller primär peritonealcancer i stadium IIIC med resttumör efter operation eller stadium IV. Till grund för ställningstagandet ligger en hälsoekonomisk analys utförd av TLV 275276. I dag finns dock godkända biosimilarer som ersättare för bevacizumab med en annan prisbild, och användning av dessa rekommenderas av vårdprogramsgruppen.

De biverkningar som rapporterats vid behandling med bevacizumab är bl.a. att hypertension av grad 2 eller mer drabbar cirka var femte patient. Därutöver rapporteras ökad risk för kärlkomplikationer som venös trombos och lungembolier. Tromboembolisk sjukdom, som ju är relativt frekvent hos denna patientgrupp, bör vara under kontroll och behandlad med antikoagulantia innan bevacizumabbehandling påbörjas. Komplikationer som gastrointestinala perforationer, fistelbildning, sårläkningskomplikationer och anastomosläckage samt allvarliga blödningar var i äggstockscancerstudierna mindre än 3 %. Tidigare tarmobstruktion eller bukabscess är en relativ kontraindikation.

Bevacizumab ges tidigast 4–6 veckor efter kirurgi och ges i Sverige i regel inte vid neoadjuvant cytostatikabehandling (NACT) innan fördröjd primärkirurgi. I ICON 7-studien påvisades en liten, men statistiskt signifikant försämring av livskvaliteten i gruppen som fick bevacizumab 277. I GOG 218-studien fanns en liten skillnad i livskvalitet mellan armarna under pågående cytostatikabehandling till nackdel för bevacizumab, men den kvarstod inte i underhållsbehandlingsfasen efter behandlingen 278.

11.3.4

PARP-hämmare

Verkningsmekanismen för cancerbehandling har historiskt byggt på att inducera DNA-skada, med antingen cytostatika eller strålbehandling, och därmed inducera apoptos. En ny farmakologisk väg är att hämma det kroppsegna enzymet poly-ADP-ribospolymeras (PARP). Läkemedel som hämmar detta enzym skadar inte DNA i sig, utan förhindrar att cellen reparerar enkelsträngsbrott genom base excision repair. BRCA1- och BRCA2-muterade celler har en defekt homolog rekombination, en av de viktigaste vägarna för att reparera dubbelsträngsbrott, och får därför förlita sig på base excision repair via PARP.

11.3.4.3

Biverkningar av PARP-hämmare

PARP-hämmare är som läkemedelsgrupp väl tolererad, och de olika preparaten har likartade biverkningar. På grund av preparatens något olika sätt att verka avseende enzymatisk effekt (dvs. syntetiska letalitet, som innebär att det krävs mer än en utslagsmekanism i cellfunktionen för att cellen ska gå under) och även i den så kallade trappingen som innebär att PARP-enzymet blockeras under en längre tid, så skiljer sig trots allt biverkningarna ändå något åt. Det finns ingen ökad risk för toxicitet hos germline BRCA-bärare, vilket man hade kunnat tro med tanke på att mutationen finns i kroppens alla celler. Det är än så länge oklart om effekten av PARP-hämmare är större hos patienter med ökad toxicitet av PARP-hämmare 287.

PARP-hämmarna metaboliseras i levern, olaparib via cytokrome P450 och niraparib via carboxylesteras. Det gör att interaktioner med läkemedel som metaboliseras via dessa vägar därför kan förekomma. Det gäller exempelvis statiner, vissa typer av antibiotika, antifungorala läkemedel, antiepileptika och metformin. Man behöver därför vara uppmärksam på detta då behandling med PARP-hämmare initieras. Eventuella biverkningar uppträder framför allt i början av behandlingen och har i regel stabiliserats efter tre behandlingscykler 288. Någon kumulativ toxicitet finns inte beskriven.

Eftersom behandlingen med PARP-hämmare pågår i flera år så bör patientens tillvaro under behandlingen vara acceptabel. Man har dock inte kunnat påvisa att biverkningar accentueras eller att fler patienter väljer att bryta behandlingen på grund av intolerabel toxicitet, över tid 289290.

Frekvens av de vanligaste biverkningarna av PARP-hämmare

Typ av biverkning

K Niraparib (Zejula®) konsoliderande behandling i 1:a linjen

T Olaparib (Lynparza®) konsoliderande behandling i 1:a linjen

K Niraparib (Zejula®) konsoliderande behandling i återfallssituation

T Olaparib (Lynparza®) konsoliderande behandling i återfallssituation

Illamående

Alla grader

Grad 3–4

 

57 %*

 1 %

 

77 %*

 1 %

 

74 %*

 3 %

 

76 %

 3 %

Fatigue

Alla grader

Grad 3–4

 

35 %

 2 %

 

63 %

 4 %

 

60 %

 8 %

 

62 %

 4 %

Anemi

Alla grader

 Grad 3–4

 

63 %*

31 %

 

39 %*

22 %

 

50 %*

25 %

 

44 %*

19 %

Trombocytopeni

Alla grader

Grad 3–4

 

46 %*

29 %

 

11 %*

 1 %

 

61 %*

34 %

 

14 %*

5 %

Neutropeni

Alla grader

Grad 3–4

 

26 %*

13 %

 

23 %*

9 %

 

30 %*

20 %

 

14 %*

5 %

Kreatininstegring

Alla grader

Grad 3–4

 

11 %*

-

 

 

N/A

 

 

N/A

 

11 %*

-

Hypertoni

Alla grader

Grad 3–4

 

17 %*

6 %

 

-

-

 

19 %*

8 %

 

-

-

Hjärtklappning

N/A

N/A

10 %*

-

Gastrointestinala symtom:
diarré, förstoppning, kräkningar

Alla grader
Grad 3–4

 

 

 

 

18–39 %*

1 %

 

 

 

 

28–40 %*

≤ 1 %

 

 

 

 

20–40 %*

≤ 4 %

 

 

 

 

20–40 %*

≤ 4 %

Neurologiska symtom:
huvudvärk, yrsel, sömnbesvär

Alla grader

Grad 3–4

 

 

 

 

15–25 %*

1 %

 

 

 

 

20–23 %*

1 %

 

 

 

 

17–26 %*

-

 

 

 

 

6–25 %*

-

Ledvärk

13–18 %*

15–25 %*

11–15 %*

11–15 %*

Hud: fotosensitivitet, ödem, klåda

Alla grader

Grad 3–4

 

 

 

 

N/A

 

 

 

 

N/A

 

 

 

grad 3/4 ≤ 1 %

 

 

 

grad 3/4 ≤ 1 %

Luftvägssymtom: dyspné, hosta, pneumonit

Alla grader

Grad 3–4

 

 

 

10–11 %*

-

 

 

 

15 %*

(pneumonit ≤ 1 %)

 

 

 

15–19 %*

-

 

 

 

12–15 %*

(pneumonit ≤ 1 %)

AML/MDS

0,3 %*

1 %*

0,5–1,4 %*

0,5–1,4 %*

*Alla grader.

Källa: 286288291292.

11.3.4.3.1

Hematologisk toxicitet

Hemologisk toxicitet kräver ofta dosanpassning. Anemi är vanligt vid båda preparaten. Niraparib kan ge uttalad trombocytopeni men det förekommer även vid medicinering med olaparib. Vid Hb under 80 g/l och/eller trombocyter under 100 x 109/l, så rekommenderas behandlingsuppehåll upp till 4 veckor och därefter återinsättande av läkemedlet i samma dos eller, om det inte är möjligt, dossänkning (se dosrekommendation för respektive preparat i Fass) Neutropeni kan förekomma vid medicinering med både niraparib och olaparib.

Den hematologiska toxiciteten av niraparib kan minimeras om startdosen anpassas utifrån kroppsvikt samt trombocytantal när behandlingen inleds. Subgruppsanalyser har visat att en patient som väger ≤ 77 kg och/eller har trombocyter vid baseline ≤ 150 000/µl har en större risk att drabbas av trombocytopeni, och man bör då starta patienten på en lägre dosnivå (200 mg i stället för 300 mg). Det har inte visats att detta påverkar preparatets effekt 293.

11.3.4.3.2

MDS/AML

En ovanlig biverkan av PARP-hämmare är myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloisk leukemi (AML). Två deletära ovanliga sjukdomar med hög dödlighet. I en metaanalys från 2021 av 18 randomiserade studier med PARP-hämmare (7 307 patienter) låg risken att drabbas på 0,73 % (95 % CI 0,5–1,07) jämfört med placebo 0,47 % (95 % 0,26–0,85). 294

Blodstatus ska kontrolleras noggrant vid uppstart av behandling 1 g/v första 4 veckorna, därefter 1 g/4 v samt tätare vid dosmodifikation eller behandlingsuppehåll på grund av låga värden. Pancytopeni som inte återhämtar sig efter preparatutsättning ska utredas av hematolog för att utesluta MDS och AML.

11.3.4.3.3

Gastrointestinal toxicitet

Illamående är mest uttalat vid behandling med olaparib, men förekommer även vid behandling med niraparib. Det är ovanligt med biverkningar av grad 3–4. Besvären försvinner ofta efter 3–4 cykler. Antiemetika ska ges på vida indikationer. Gärna inför tablettintag. Obs. undvik aprepitant (Emend®) vid olaparib pga. metabolisering via samma enzymsystem. Såväl förstoppning som diarré kan förekomma vid användning av alla tre preparaten. Symtomatisk behandling med bulkmedel rekommenderas.

11.3.4.3.4

Njurtoxicitet

Kreatininstegring är vanligt framför allt vid initiering av PARP-hämmare. Om kreatininhöjningen kvarstår så bör man kontrollera eGFR. Ligger detta normalt så kan medicineringen fortgå utan uppehåll eller dossänkning. Kreatininstegringen beror snarare på en försämrad transport och sekretion via njurarna än på parenkymskada. Vid patologiskt kreatininvärde så är det viktigt att utesluta annan genes till nedsatt njurfunktion. Kreatinin ska kontrolleras inför uppstart av behandling samt inför varje cykel de första 3–4 cyklerna.

11.3.4.3.5

Fatigue

Trötthet är vanligt framför allt de första 2–3 cyklerna. Det brukar gå över spontant och leder sällan till dossänkning. Fysisk aktivitet har god effekt mot fatigue.

11.3.4.3.6

Levertoxicitet

Levertoxicitet är ovanligt men man kan dock notera en övergående transaminasstegring i början av behandlingen. Ingen doskorrigering är nödvändig. Stiger levervärdena kraftigt så är det viktigt att annan genes till detta utreds. Leverstatus kontrolleras inför uppstart av behandling.

11.3.4.3.7

Ovanliga biverkningar

Hypertoni: Förekommer framför allt vid behandling med niraparib. Behandlingsuppehåll eller dossänkning rekommenderas. Blodtrycket kontrolleras inför uppstart av behandling samt inför de första behandlingscyklerna. Antihypertensiv behandling kan behöva initieras. Var uppmärksam på läkemedelsinteraktioner.

Hjärtklappning: Kan förekomma framför allt vid behandling med niraparib. Kontrollera EKG. Symtomatisk behandling med betablockad kan övervägas.

Neurotoxicitet: Kan förekomma i form av huvudvärk, yrsel och sömnbesvär. Symtomatisk behandling med analgetika och insomningstablett vid behov.

Luftvägsbesvär: Ovanligt, men nasofaryngit, dyspné och pneumonit finns beskrivet. Det är angeläget att snabbt utreda förvärrade luftvägssymtom för att utesluta pneumonit (framför allt vid medicinering med olaparib) eller lungemboli.

Muskelapparaten: Led- och ryggsmärta har noterats. Symtomatisk behandling med analgetika rekommenderas.

Hud: Fotosensitivitet kan förekomma. Solskyddskräm och täckande kläder vid vistelse i sol kan rekommenderas.

11.3.4.1

Homolog rekombinationsdefekt (Homologous Recombination Deficiency, HRD)

HRD är ett samlingsbegrepp för ett tillstånd med en nedsatt reparationsförmåga av dubbelsträngsbrott i DNA-molekylen pga. mutationer i, eller minskad aktivering av, gener som kodar för proteiner nödvändiga för homolog rekombinationsreparation (HRR). Ett flertal gener finns identifierade för HRR och vanligast vid HRD är defekter i BRCA1, BRCA2, RAD51, RAD51C, RAD51D och PALB2 279. Konsekvensen av HRD blir genomisk instabilitet (GI), och HRD-relaterade mutationer förekommer i knappt 20 % av de vanligaste cancersjukdomarna och i 50 % av alla fall med HGSC 280281. HRD leder till en ökad känslighet hos cancerceller för behandling med platinumbaserad cytostatikabehandling, topoisomerashämmare och PARP-hämmare 279.

Det finns i dag två kommersiellt tillgängliga test för att bedöma HRD-status. Testerna är i första hand inte framtagna för att påvisa HRD i sig utan olika biomarkörer för GI som loss of heterozygosity (LOH), telomeric allelic imbalance (TAI) och large-scale state transitions (LST), och för att identifiera de patienter som har störst sannolikhet att svara på behandling med olika PARP-hämmare. Myriad Genetics test (myChoice®) inkluderar samtliga biomarkörer medan testet från Foundation Medicine (FoundationOne®) endast analyserar LOH, och vid en jämförelse mellan testerna finns en skillnad i utfall på 20–60 % 282. Ett icke-kommersiellt HRD-test är under utveckling och validering inom ramen för projektet Genomic Medicine Sweden och förväntas komma i kliniskt bruk under 2022. HRD-tester har ännu inte använts i klinisk rutin i Sverige, eftersom HRD-status inte har haft någon betydelse vid förskrivningen av PARP-hämmare. I november 2020 ledde resultaten av PAOLA-1-studien till en utökad indikation för olaparib hos patienter med HRD-positiv äggstockscancer och frågan om HRD-testning har därför aktualiserats.

11.3.4.2

Behandling med PARP-hämmare i första linjen

SOLO 1-studien är en randomiserad fas III-studie som utvärderade olaparib (T 300 mg x 2) jämfört med placebo som underhållsbehandling hos patienter (n = 391) med höggradig serös eller höggradig endometrioid äggstockscancer, FIGO-stadium III–IV och med BRCA-mutation som svarat på första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling 283. Man kunde se en påtaglig förlängning av PFS för patienter i olaparibarmen. Andelen patienter som var progressionsfria efter 3 års uppföljning var 60,4 % jämfört med 26,9 % i placeboarmen (HR 0,30, 95 % CI 0,23–0,41, p < 0,0001). På ESMO mötet  2020 presenterades uppdaterade PFS-resultat efter ca 5 års uppföljning, som visade median PFS på 56,0 månader i olaparibarmen jämfört med 13,8 månader i placeboarmen (HR 0,33, 95 % CI 0,25–0,43), således en förlängd mediantid till återfall på 42,2 månader med underhållsbehandling med olaparib jämfört med placebo vid avancerad BRCA-muterad höggradig äggstockscancer. Överlevnadsdata är inte mogna för analys. Toxicitetsprofilen och andelen patienter som avbrutit behandlingen skiljde sig inte från tidigare studier med olaparib 284. Tolv procent av studiedeltagarna i olaparibarmen avbröt studien pga. biverkan 282. Den vanligaste biverkan var illamående (77 %), men var mycket sällan svår (1 %). Den vanligaste biverkningen av svår grad (3–4) i olaparib-gruppen var anemi (22 % av fallen). Se avsnitt 11.3.4.3 för hantering av biverkningar av PARP-hämmare.

Resultaten från SOLO 1-studien har lett till att olaparib som tablett innefattas av läkemedelsförmånen för kvinnor med BRCA-positiv höggradig stadium III–IV äggstockscancer vid komplett eller partiell respons på första linjens platinumkombinationsbehandling (se rekommendationsruta och tabell 2 i avsnitt 11.3.2). Detta innebär att BRCA-screening av tumören behöver ske direkt vid diagnos.

Förutom SOLO-1 finns nu ytterligare tre studier (PRIMA, PAOLA-1 och VELIA) med PARP-hämmare i första linjens behandling vid äggstockscancer stadium III–IV 274284285.

PRIMA är en fas III-studie som utvärderade underhållsbehandling med niraparib jämfört med placebo efter respons på platinumbaserad primärbehandling hos patienter med höggradig serös/endometrioid äggstockscancer stadium III–IV, oavsett BRCA-status i tumören. Endast högriskpatienter (n = 733) med resttumör efter primärkirurgi eller stadium IV inkluderades 286. PAOLA-1 är en fas III-studie (n = 806) som utvärderade olaparib (tablett) tillsammans med bevacizumab jämfört med endast bevacizumab som underhållsbehandling efter respons på platinumbaserad cytostatikabehandling med bevacizumab 274. I PAOLA-1 inkluderades även radikalopererade stadium III. VELIA är en 3-armad placebokontrollerad fas III-studie där patienter (n = 1 140) med höggradig serös äggstockscancer stadium III–IV randomiserades patientern mellan cytostatikabehandling (karboplatin-paklitaxel) + veliparib eller placebo x 6 cykler följt av underhållsbehandling med veliparib eller placebo 285. En experimentell arm med enbart underhållsbehandling med veliparib efter cytostatikabehandling saknades i studien.

Sammantaget så visar samtliga tre studier en kliniskt signifikant förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) av PARP-hämmare i den BRCA-muterade gruppen och i HRD-gruppen jämfört med placebo. I PRIMA var skillnaden i den BRCA-muterade gruppen i median PFS 11,2 månader vid underhållsbehandling med niraparib jämfört med placebo (22,1 vs 10,9 månader; HR 0,40, 95 % CI 0,27–0,62). I den HRD-positiva gruppen var skillnaden i median PFS 11,5 månader (21,9 vs 10,4 månader; HR 0,43, 95 % CI 0,31–0,59) mellan niraparib och placebo. I den BRCA-muterade gruppen i PAOLA-1-studien, var median PFS vid underhållsbehandling med olaparib + bevacizumab 37,2 månader (HR 0,31, 95 % CI 0,20–0,47) jämfört med 21,7 månader vid placebo + bevacizumab. I den HRD-positiva gruppen var motsvarande median PFS 37,2 vs 17,7 månader (HR 0,33, 95 % CI 0,25–0,45).

Noterbart är effekten av PARP-hämmare för patienter med HRD men som saknar BRCA-mutation (BRCAwt/HRD-pos). I gruppen med BRCAwt/HRD-pos i PRIMA-studien resulterade niraparib som underhållsbehandling i median PFS på 19,6 vs 8,2 månader för de som fick placebo (HR 0,50, 95 % CI, 0,31–0,83). Underhållsbehandling med olaparib/bevacizumab i PAOLA-1 resulterade i median PFS på 28,1 vs 16,6 månader (HR 0,43, 95 % CI 0,28–0,66) jämfört med enbart bevacizumab i gruppen med HRD+/BRCAwt. Det är därför önskvärt att förutom BRCA-analys kunna genomföra HRD-test vid diagnos av äggstockscancer för att selektera ut patienter som har störst nytta av PARP-hämmare i första linjen.

I gruppen med normal HR-funktion (även benämnd HRD-negativa) gav tillägget med niraparib i PRIMA-studien en modest men signifikant förlängd median PFS på 2,7 månader jämfört med placebo (8,1 månad jämfört med 5,4 månader, HR 0,68, 95 % CI 0,49–0,94) 280. Ingen skillnad i PFS observerades i PAOLA-studien i gruppen med normal HR-funktion (HR 0,92, 95 % 0,72–1,17) mellan de som fick underhållsbehandling med olaparib/bevacizumab jämfört med placebo/bevacizumab 274.

Direkta jämförelser mellan studierna avseende median PFS bör göras med försiktighet, då studiedesignen skiljer sig åt.

Data från både PRIMA och PAOLA-1 har under hösten 2020 lett till att indikationer enligt European Medicines Agency (EMA) är godkända av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Olaparib som tablett är således nu även godkänt i kombination med bevacizumab för underhållsbehandling vid höggradig äggstockscancer stadium III–IV som är i minst partiell respons efter avslutad första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling, med kravet att cancern är HRD-positiv, vilket definieras antingen av en BRCA-mutation och/eller genomisk instabilitet HRD). Vårdprogramsgruppen rekommenderar behandling enligt denna indikation, begränsat till högriskgruppen. Högriskgruppen definieras som patienter som har behandlats med neoadjuvant cytostatikabehandling före fördröjd primärkirurgi,

 , har resttumör efter primärkirurgi, tillhör stadium IV eller är icke-operabla. För samma grupp finns även alternativ med endast PARP-hämmare om det bedöms olämpligt med bevacizumab, se rekommendationsruta och tabell 2 i avsnitt 11.3.2 Medikamentell onkologisk primärbehandling vid stadium II–IV. Kombinationen olaparib-bevacizumab ger mer biverkningar jämfört med endast olaparib. I PAOLA-1 såg man svåra biverkningar (grad 3-4) i 57 % av fallen (anemi och hypertension var vanligast) och 20 % avbröt behandlingen pga. biverkningar, jämfört med i SOLO1 där svårare biverkningar sågs ca i 39 % av fallen och 12 % avslutade behandlingen pga. biverkningar 274283.

Baserat på PRIMA-studien är niraparib nu godkänt i primärbehandling för underhållsbehandling vid höggradig äggstockscancer stadium III–IV (även vid stadium III som är radikalopererade) som är i respons efter platinumbaserad cytostatika, oavsett BRCA- eller HRD-status( Se rekommendationsruta och tabell 2 i avsnitt 11.3.2 för rekommendationer för niraparib baserat på BRCA-mutation eller HRD-status vid avancerad höggradig äggstockscancer). Vid BRCAwt och HRD-negativ tumör rekommenderar vårdprogramsgruppen ingen underhållsbehandling med niraparib då vinsten bedöms mycket begränsad 286.

Rekommendationer vid primärbehandling av avancerad äggstockscancer bör ske i samråd med en gynonkologisk enhet vid ett universitetssjukhus. Detta inkluderar även ställningstagande till underhållsbehandling.

11.3.5

PARP-hämmare i förhållande till kirurgi och strålbehandling

Behandling med PARP-hämmare ska avbrytas minst tre dagar före planerad kirurgi. Efter kirurgi kan behandling med läkemedlet återstartas när operationssåret har läkt. Behandling med PARP-hämmare behöver inte avbrytas för nålbiopsi eller tandläkarbesök. Individuell anpassning och hänsyn till aktuell blodstatus behövs emellertid. 

Behandling med PARP-hämmare bör avbrytas minst tre dagar före uppstart av strålbehandling. Behandling återstartas inom fyra veckor efter avslutad strålbehandling, under förutsättning att eventuell benmärgspåverkan av strålbehandlingen har gått i regress.

284293295 samt personlig kommunikation med GSK och Astra Zeneca.

11.3.5.1

Biverkningar av kombinationen PARP-hämmare och bevacizumab

I PAOLA-studien jämfördes kombinationen T olaparib och bevacizumab mot bevacizumab och placebo (se avsnitt ovan). Fatigue (53 %), illamående (53 %) och anemi (41 %) var de vanligaste biverkningarna vid kombinationen av olaparib och bevacizumab jämfört med bevacizumab och placebo. Hypertoni (60 %) var den vanligaste biverkningen i placeboarmen. 20 % av patienterna i olaparib-bevacizumabarmen gick ur studien i förtid jämfört med bevacizumab-placeboarmen. MDS och AML förekom med samma låga frekvens (1 %) båda studiearmarna. För information om hur biverkningarna av respektive läkemedel ska hanteras, se ovan samt avsnitt 11.3.3.1 behandling med bevacizumab och kapitel 16 Omvårdnad och rehabilitering 274.

11.3.6

Immunterapi vid primärbehandling

Det är känt att en hög infiltration av cytotoxiska T-celler i tumören vid äggstockscancer är associerat med förlängd totalöverlevnad 296. PD-1 sitter på T-cellernas ytor och PD-L1 uttrycks på cancercellerna. När en antikropp binder till programmed death (PD)-1 eller PD-L1 eller hämmas, leder det till en hämmande signal varvid immunsystemet aktiveras.

Det finns inga publicerade slutdata på primärbehandling med PD1/L1-hämmare vid äggstockscancer, men flera fas II–III-studier pågår eller har nyligen avslutats med immunmodulerande terapi med så kallade checkpointhämmare av typen PD1/L1-hämmare, som tillägg till cytostatikabehandling, i underhållsbehandling efter cytostatika och i kombination med bevacizumab eller PARP-hämmare. Preliminära data från fas III-studien IMagyn050/GOG 3015/ENGOT- OV39, presenterade på ESMO 2020, visade ingen skillnad i PFS med tillägg av atezolizumab till cytostatika och bevacizumab. Behandling med immunterapi bör endast ske inom ramen för studier.

11.3.7

Tumörutvärdering under medicinsk behandling

Rekommendationer

Följande rekommenderas före start av behandling, efter 3 cykler och vid avslutande av planerad behandling:

  • klinisk undersökning inklusive gynekologisk undersökning
  • bedömning av allmäntillstånd enligt ECOG
  • provtagning för CA 125
  • bild- och funktionsdiagnostik, i regel DT torax-buk
  • biverkningsrapportering (patientskattad och enligt CTCAE).

Därutöver bör CA 125-värde tas och biverkningar handläggas före varje kur under primärbehandlingen.

Klinisk undersökning, bedömning av allmäntillstånd enligt ECOG (se bilaga 5), provtagning för CA 125, radiologi samt biverkningsrapportering utgör grundstommen vid utvärdering av antitumoral behandling. Dessa undersökningar utförs före start av behandling, efter tre cykler och vid avslutande av planerad behandling. Förutom ovanstående rekommenderas kontroll av biverkningar och provtagning för CA 125 före varje kur för att följa respons av behandling.

Vid adjuvant cytostatikabehandling i ett tidigt stadium av äggstockscancer räcker det med undersökningar vid behandlingsstart och -avslut. Tumörutvärdering vid behandling av platinumresistent äggstockscancer individualiseras då gruppen är heterogen.

Objektiv mätning av förändring i tumörbördan är viktig för säker utvärdering av behandlingseffekten. I regel används DT torax-buk som underlag för utvärdering av respons, och en DT bör därför ha utförts före behandlingsstart. För definition av responskriterier enligt RECIST 1.1 297, se bilaga 4.

För kliniska behandlingsstudier har Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) tagit fram kriterier för biokemisk respons och progression samt kriterier som inkorporerar RECIST 1.1 och CA 125 298, se bilaga 2 och bilaga 5.

Patientskattad biverkningsrapportering rekommenderas och även användandet av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

11.4

Fertilitetsbevarande behandling