Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primärbehandling

11.1

Val av behandling

Vid misstanke om tidig äggstockscancer (ovarialcancer) är kirurgi förstahandsval. Vid misstanke om spridd äggstockscancer stadium II–IV finns utförlig diskussion om val av behandling i avsnitt 11.2.2 Kirurgi vid stadium II–IIIB.

11.2

Kirurgisk behandling av epitelial äggstockscancer

Rekommendationer

Stadium I:

  • Laparotomi med fullständig stadieindelning via fullt medellinjesnitt.
  • Lymfkörtelutrymning kan undvaras vid låggradig serös, högt differentierad endometrioid äggstockscancer samt vid mucinös äggstockscancer.

Stadium II–IIIB:

  • Primär kirurgi med resektion av all synlig och palpabel cancer i bukhålan och vid behov stadieindelning exklusive lymfkörtelutrymning (förstorade lymfkörtlar tas bort).

Stadium IIIC–IV:

  • Primärkirurgi med målet radikalkirurgi (kurativ intention) är förstahandsval.
  • Patienter som bedöms aktuella för extensiv kirurgi men med aktuellt medicinskt tillstånd som omöjliggör optimal primärkirurgi (eg. färsk lungemboli, ECOG > 2) kan erbjudas neoadjuvant cytostatikabehandling 1–3 kurer och opereras när hindret för kirurgi är hävt, förutsatt att tumörprogress under pågående cytostatika inte föreligger.
  • Laparoskopisk bedömning av kirurgisk resektabilitet kan ge ofullständig information och rekommenderas inte.
  • Patient som genomgått kirurgi utan deltagande av kirurg med äggstockscancerkompetens bör skyndsamt erbjudas bedömning och ställningstagande till snar reoperation vid äggstockscancercentrum innan start av adjuvant cytostatikabehandling.
11.2.1

Kirurgi vid stadium I

Syfte:

  • ställa diagnos
  • utvärdera hur utbredd sjukdomen är (fastställa stadium)
  • kirurgiskt avlägsna all synlig och palpabel cancer i bukhålan (gäller de fall där mer avancerad sjukdom upptäcks i samband med kirurgin).

Omfattning: Exstirpation av inre genitalia (hysterektomi och bilateral salpingooforektomi), omentresektion, blinda peritonealbiopsier samt pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning upp till vänster njurvenshöjd. Buksköljvätska vid operationens inledning tillvaratas för cytologi. Appendektomi utförs vid mucinös tumördifferentiering.

Lymfkörtelutrymning kan undvaras vid låggradig serös, högt differentierad (FIGO-grad 1) endometrioid äggstockscancer samt vid mucinös äggstockscancer. Risk för lymfkörtelmetastasering vid dessa subtyper och differentieringsgrader har i en nyligen publicerad genomgång av 163 patienter från flertalet institutioner med endast ”adekvat lymfkörtelutrymda patienter” (minst 10 pelvina och 10 paraaortala lymfkörtlar) inkluderade visat sig ligga på 2,4 % (Minig et al., 2017). Vidare fann man ingen skillnad i överlevnad vid 5 år hos patienter med eller utan lymfkörtelmetastaser, dock erhöll patienter med metastaser cytostatikabehandling. 

I normalfallet föreligger inte någon säker cancerdiagnos varför operationsindikationen är misstänkt äggstockscancer. Preoperativ biopsi riskerar att sprida en avgränsad cancersjukdom i bukhålan och rekommenderas inte vid tumör utan uppenbart spridd cancer. Det är därför inte möjligt att innan operationstillfället säkert avgöra hur extensiv kirurgi som ska utföras. Kirurgin kan därför planeras på olika sätt och i samråd med patienten.

  • Primär planering av tvåstegsförfarande, d.v.s. initial salpingooforektomi för diagnos (med fördel laparoskopiskt förutsatt att det inte föreligger stor tumör eller risk för iatrogen ruptur av tumören). När histopatologisk undersökning verifierat cancerdiagnosen görs en reoperation med laparotomi via medellinjesnitt med övrig kirurgi enligt ovan.
  • Primär laparotomi med makroskopisk evaluering, eventuellt med fryssnitt och beslut om omfattning av kirurgi peroperativt med även då finns risk för över- och underbehandling (Morton et al., 2017; Ratnavelu et al., 2016).
  • Primär laparotomi med makroskopisk evaluering, total hysterektomi, bilateral salpingooforektomi, omentresektion, systematiska px. Efter histopatologisk verifikation av tumören, reoperation med tillägg av pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning i de fall där detta är indicerat, samt appendektomi vid mucinös differentiering. Denna operation kan utföras laparoskopiskt.

Vid kirurgisk stadieindelning av äggstockscancer krävs god tillgång till hela bukhålan och enligt FIGO ska en vertikal abdominell incision utföras vid tidig äggstockscancer för att möjliggöra palpation och inspektion av hela buken. Det finns svagt stöd i litteraturen för säker bedömning av utbredning av sjukdom via minimalinvasiva kirurgiska tekniker varför laparoskopisk stadieindelning inte rekommenderas (Falcetta et al., 2016), men kan vara indicerat i vissa situationer. För diskussion se avsnitt 11.2.7 Laparoskopisk kirurgi vid tidig äggstockscancer.

11.2.2

Kirurgi vid stadium II–IIIB

Syfte:

  • ställa diagnos
  • utvärdera hur utbredd sjukdomen är (fastställa stadium)
  • kirurgiskt avlägsna all synlig och palpabel cancer i bukhålan.

Omfattning: Exstirpation av inre genitalia (hysterektomi och bilateral salpingooforektomi) samt omentresektion. Därutöver exstirperas all synlig och palpabel cancersjukdom, inklusive metastasmisstänkta retroperitoneala lymfkörtlar.

11.2.3

Kirurgi vid stadium IIIC–IV

Patientselektion

Patientselektion syftar till att optimera behandlingen för den enskilda patienten. Vid hög kronologisk ålder och signifikant samsjuklighet bör extensiv kirurgi undvikas, då risken för postoperativa komplikationer och perioperativ död är förhöjd (Aletti et al., 2007; Alphs et al., 2006; Janda et al., 2008; Mahdi et al., 2015). Många institutioner i Europa och på andra kontinenter har lokala inklusions- och exklusionskriterier för denna typ av kirurgi; vanligt är att patienter över 75 år samt de med ECOG > 2 eller albumin < 30 inte anses vara aktuella. I Sverige finns i dag inga definitiva sådana riktlinjer. 

Beslut bör tas vid MDK avseende den mest lämpliga primärbehandlingen med primärkirurgi, neoadjuvant cytostatikabehandling med ställningstagande till fördröjd primärkirurgi alternativt palliativt inriktad cytostatikabehandling.

Syfte: 

  • ställa diagnos
  • utvärdera hur utbredd sjukdomen är (fastställa stadium)  
  • kirurgiskt avlägsna all synlig och palpabel cancer i bukhålan och eventuellt utanför bukhålan.
11.2.3.1

Bakgrund

Vid stadium IIIC–IV kan kirurgi utföras primärt följt av cytostatikabehandling eller efter neoadjuvant cytostatikabehandling följt av adjuvant cytostatikabehandling. Målet vid kirurgin är densamma, att uppnå makroskopisk radikalitet. 

Den teoretiska rationalen bakom att kirurgiskt minska tumörvolymen (cytoreduktion) i bukhålan är att göra cytostatikabehandlingen effektivare (Robert E. Bristow et al., 2011). Följande verkningsmekanismer kan ha betydelse: 

  • Minska andelen resistenta tumörkloner – ju större tumörbörda desto högre risk för förekomst av cytostatikaresistenta tumörkloner.
  • Minska risken för utveckling av cytostatikaresistens – mindre tumörer behöver färre cykler cytostatika för att försvinna varför sannolikheten för att utveckla cytostatikaresistens minskar.
  • Förbättra patientens immunologiska förmåga – stor tumörvolym producerar immunhämmande substanser varför cytoreduktion potentiellt kan förbättra patientens egna tumörspecifika immunförsvar.
  • Ökad tumörperfusion – cytoreduktion tar bort tumörvolymer med sämre vaskularisering/nekros och förbättrar därmed cytostatikabehandlingens effekt i resttumör.

Radikal cytoreduktiv kirurgi medför mindre tumörbörda och bättre förutsättningar finns för cytostatikabehandlingen att avdöda cancercellerna, således blir teorin mätbar genom kombinationen av kirurgi och cytostatikabehandling med förlängd överlevnad i kliniken, där ingen resttumör förlänger överlevnaden mest (DeVita, 1983; Norton et al., 1986; Skipper, 1978). Det är omtvistat huruvida överlevnadsvinsten vid framgångsrik cytoreduktiv kirurgi beror på tumörbiologi (mindre aggressivt växtsätt) eller på kirurgens förmåga att avlägsna all synlig tumör. Denna fråga är dock omöjlig att besvara då en studiedesign som adresserar frågan inte är etiskt godtagbar.

Det råder internationell konsensus att primärkirurgi där all synlig cancer i buken tas bort, följt av cytostatika, är den behandlingsmodalitet som ger bästa förutsättningar till förlängd överlevnad, förutsatt att detta är kirurgiskt genomförbart (Querleu et al., 2016; A. A. Wright et al., 2016). 

Även om vinsten med primär cytoreduktiv kirurgi ännu inte påvisats i randomiserade kontrollerade studier talar retrospektiva observationsstudier för att primärkirurgi följt av cytostatika ger störst möjlighet till förlängd överlevnad (Aletti et al., 2006; Bertelsen, 1990; Bookman et al., 2009; Chi et al., 2006; du Bois, Reuss, et al., 2009; Eisenkop et al., 1998; Piver et al., 1988; Rauh-Hain et al., 2017). Majoriteten av dessa studier kommer från länder/institutioner med uttalad patientselektion och är inte populationsbaserade varför resultaten inte är direkt applicerbara på svenska förhållanden. 

De två randomiserade kontrollerade studier som är publicerade, talar för samma överlevnad oavsett när kirurgi utförs, men med fördel till neoadjuvant cytostatikabehandling följt av kirurgi avseende postoperativ komplikationsfrekvens (Kehoe et al., 2015; Onda et al., 2016; Vergote et al., 2010). Dessa har dock blivit föremål för kritik då den kirurgiska kvaliteten inte uppnått de krav man i dagsläget ställer på maximal cytoreduktiv intention (du Bois et al., 2012; Mahner et al., 2016). Andelen radikalopererade patienter i dessa studier var 19 respektive 17 % och medianoperationstiderna var 165 respektive 120 minuter, vilket uppfattas som korta tider jämfört med vad man enligt klinisk praxis borde kunnat förvänta sig. Kritik riktas även mot slutsatsen att överlevnaden är densamma, oavsett om kirurgin utförs innan cytostatika givits eller efter tre kurer, då data påvisar en signifikant högre andel radikalopererade i gruppen som fått neoadjuvant cytostatikabehandling (19 vs 51 % respektive 17 vs 39 %). Kritikernas tolkning är att undermålig primär kirurgi ger samma överlevnadsvinst som väl utförd fördröjd primärkirurgi och att studierna inte besvarar frågan om huruvida det föreligger en överlevnadsvinst av att utföra kirurgin primärt. En ny randomiserad kontrollerad multicenterstudie av den tyska gynonkologiska gruppen (AGO) har initierats (TRUST-Trial on Radical Upfront Surgical Therapy) för att adressera frågan om när primärkirurgi bör utföras där endast center som anses hålla en hög kirurgisk kvalitet inkluderas.

Vårdprogramgruppens rekommendationer blir i väntan på nya studier att man i första hand bör genomföra kirurgin primärt om det inte finns medicinska kontraindikationer.

Bedömning av resektabilitet

Resttumör efter avslutad operation är en viktig prognostisk faktor varför det kirurgiska teamets ansträngningar och förutsättningar bör optimeras maximalt. Bilddiagnostiska metoder har begränsade möjligheter att utvärdera huruvida det finns peritoneala metastaser och om dessa är tillgängliga för kirurgisk resektion. Däremot kan radiologiska metoder detektera icke-resektabla parenkymatösa metastaser i exempelvis lever och lungor samt metastaser till andra extraabdominella organ. Dessa fakta gör att enbart bilddiagnostiska metoder inte kan ligga till grund för om patienten ska bli föremål för avancerad kirurgi. Laparotomi med okulär och palpatorisk besiktning är den metod som säkrast kan besvara frågan om resektabilitet (Fischerova et al., 2014). Det finns institutioner som rutinmässigt bedriver laparoskopisk bedömning av resektabilitet (Petrillo et al., 2015). I litteraturen finns visst stöd för laparoskopisk bedömning av resektabilitet innan laparotomi, dock råder olika syn på värdet av laparoskopi vid avancerad äggstockscancer. Tumörkonglomerat i oment samt tumörsammanväxningar kan hindra inspektion av hela bukhålan och göra att palpation inte kan utföras (Andikyan et al., 2018; Rutten et al., 2014). Vidare krävs omfattande kirurgisk erfarenhet och kunskap för att utföra denna bedömning där ett visst mått av subjektivitet är ofrånkomligt. Den slutliga bedömningen görs av det kirurgiska teamet.

Radikalitet

Äggstockscancerkirurgi är ofta mycket extensiv med kirurgi i bukens alla fyra kvadranter, multipel organresektion, stor resektion av bukhinnan och vid behov extra-abdominell resektion av tumörmanifestationer. Syftet är att reducera tumörvolymer till endast mikroskopiskt kvarvarande, d.v.s. makroskopiskt radikal kirurgi. Att utföra partiell tumörreduktion med resttumör som inte överskrider 1 cm i diameter (oavsett antal härdar som kvarlämnas) om inte radikal kirurgi är möjligt har visat sig ge en överlevnadsvinst vid stadium IIIC (Gustafsson et al., 2019). Om radikal kirurgi inte är möjligt vid stadium IV är vinsten med < 1 cm resttumör begränsad och man bör överväga att avbryta försöken till cytoreduktion (Ataseven et al., 2016; R. E. Bristow et al., 1999; Sioulas et al., 2017; Wimberger et al., 2010). Gränsen för vilken tumörbörda som kan kvarlämnas med återstående överlevnadsvinst har i en metaanalys från 2002 visat sig vara 1–3 cm (R. E. Bristow et al., 2002). Det råder i dag internationell konsensus om att det man tidigare kallade optimal kirurgi, med olika storleksangivelser på resttumör, har ersatts med begreppet radikal kirurgi där man avser att all synlig tumör är borttagen så att inte någon makroskopisk resttumör lämnats kvar i patienten.

Kirurgisk strävan efter att uppnå radikal kirurgi måste ställas mot komplikationsrisker som kan innebära försenad start av cytostatikabehandling efter operation. Detta är en balansgång och beslut bör endast tas av kirurgiskt team med teoretisk kunskap om äggstockscancer och kirurgisk skicklighet. Vidare krävs att andra kirurgiska kompetenser finns tillgängliga vid behov samt att avancerad anestesiologisk kompetens stödjer det postoperativa förloppet.

Ibland finner man vid kirurgins inledning att tumören spridit sig på ett sätt som omöjliggör kirurgisk resektion av all cancer. Ofta är begränsningen miliär karcinos på hela tunntarmspaketet eller omfattande karcinos i övre gastrointestinalkanalen och i dessa fall tas biopsi från adnex för att säkerställa den histopatologiska diagnosen äggstockscancer. 

För att säkerställa radikaliteten hos patienter där makroskopiskt radikal kirurgi utförts är det önskvärt att två erfarna äggstockscancerkirurger värderar bukhålan innan operationen avslutas. Vid beslut om att avbryta försöken till cytoreduktion peroperativt bör minst två äggstockscancerkirurger ha gjort bedömningen.

Lymfkörtelutrymning

En sammanfattning av resultaten från LION-studien (Lymphadenectomy In Ovarian Neoplasms) presenterades 2017 vid American Society of Clinical Oncology (ASCO)-kongressen (Philipp Harter et al., 2017) och är nu publicerad (Philipp Harter et al., 2017). I median hade 35 pelvina och 22 paraaortala lymfkörtlar exstirperats hos kvinnor som randomiserats till lymfkörtelutrymning, vilket talar för en hög kirurgisk kvalitet. Studien visar att lymfkörtelutrymning inte har något terapeutiskt värde vid äggstockscancer, således finns ingen indikation för lymfkörteldiagnostik vid äggstockscancer som överstiger stadium I. 

Lymfkörtelexstirpation av palpatoriskt eller synligt förstorade metastatiska lymfkörtlar är en självklar del av den cytoreduktiva kirurgin.

Förstorade lymfkörtlar i de så kallade kardiofreniska vinklarna, kan radiologiskt detekteras. Det är ännu inte visat vilken radiologiskt storleksmässig cut-off som korrelerar bäst till metastasering. Värdet av kirurgisk resektion av dessa körtlar är inte klarlagt. Enstaka ”case-series” finns publicerade där man redovisar att ingreppet i sig inte adderar ytterligare sjuklighet eller försenar starten av adjuvant cytostatikabehandling (Prader et al., 2016; Salehi et al., 2018; Yoo et al., 2013).  

Det går således inte att ge några allmänna rekommendationer, utöver att det är viktigt att minimera risken för komplikationer som kan fördröja starten av cytostatikabehandling och att eventuell resektion av kardiofreniska lymfkörtlar endast kan övervägas om radikal kirurgi i övrigt har uppnåtts.

Kvalitetsmått för kirurgi

Europeiska sällskapet för gynekologisk onkologi (ESGO) kom i oktober 2016 med riktlinjer avseende kvalitet vid avancerad äggstockscancerkirurgi, där målnivån för andelen patienter som erhåller primärkirurgi anses vara 80 % med antalet remitterade patienter i nämnaren, och andelen patienter som blir radikalt opererade bör vara 65 % med remitterade patienter i nämnaren (Querleu et al., 2016). Dessa data samt målnivåer kan vara svåra att applicera på svenska förhållanden, då vi har en populationsbaserad sjukvård. 

Hur stor andel av patienter med stadium III–IV-sjukdom som bör erhålla primärkirurgi följt av adjuvant cytostatikabehandling, neoadjuvant cytostatikabehandling följt av fördröjd kirurgi och därefter adjuvant cytostatikabehandling eller primär cytostatikabehandling i en population för att anses hålla en hög kvalitet är hittills okänt, vilket försvårar jämförelser av kvalitetsmått. 

Var utförs äggstockscancerkirurgi i Sverige och av vem?

Det är visat att patienter som erhåller sin kirurgiska behandling vid en universitetsklinik/centraliserad enhet och av en utbildad gynekologisk tumörkirurg i högre grad blir radikalopererade (R. E. Bristow et al., 2007; Carney et al., 2002; Dahm-Kahler et al., 2016; Eisenkop et al., 1992; Engelen et al., 2006; Giede et al., 2005; Junor et al., 1999; Kumpulainen et al., 2002; Leandersson et al., 2017), varför centralisering av äggstockscancerkirurgin till de 6 universitetsklinikerna i Sverige rekommenderades av RCC i samverkan 2016. ESGO rekommenderar att avancerad äggstockscancerkirurgi bör utföras på enheter där 100 fall per år opereras. Vidare rekommenderas att den enskilde kirurgen bör utföra som minimum 10 radikala primäroperationer årligen. 

Operationsberättelsen

Operationsberättelsen bör vara strukturerad. Storlek och lokalisation av tumörspridning rapporteras detaljerat. Det ska framgå om patienten är radikalt opererad (ingen resttumör) efter operationens avslut och om inte hur stor (diameter) den största lesionen resttumör (RD = residual disease) är, samt skäl till varför radikal kirurgi inte har utförts eller kunnat utföras.

Nomenklatur

Primärkirurgi: Primärt terapeutiskt ingrepp innefattande tumörreducerande kirurgi innan cytostatika.

Fördröjd primärkirurgi: Kirurgi efter neoadjuvant cytostatikabehandling följt av adjuvant cytostatikabehandling. Oftast 2–4 cykler med cytostatikabehandling och sedan kirurgi med avsikt att tumörreducera inom 6 veckor; i senare skede kan annan behandling förekomma. Explorativ laparotomi kan ha gjorts före cytostatikabehandlingen, dock utan att försök till tumörreduktion är utfört.

Intervalloperation: En operation med avsikt att tumörreducera som utförs efter några cykler med cytostatikabehandling, hos patienter där man inte kunnat utföra optimal tumörreduktion trots allvarligt försök att göra detta.

Återfallskirurgi: Kirurgi vid återfall av sjukdom.

11.2.4

Per- och postoperativa komplikationer

Avancerad äggstockscancer kräver komplex avancerad kirurgi som är behäftad med en högre sjuklighet än kirurgi vid de andra gynekologiska cancerdiagnoserna. Komplikationsfrekvensen vid sigmoideum-rektumresektion med direktanastomos utan avlastande stomi har i studier varit kring 3–6 % (Kalogera et al., 2012; Mourton et al., 2005; Obermair et al., 2001; Peiretti et al., 2012). I en amerikansk studie från 2010 redovisas specifik postoperativ sjuklighet vid radikal övre bukkirurgi hos patienter med avancerad äggstockscancer. En postoperativ sjuklighet på totalt 22 % rapporterades, där pleuravätska som krävt pleuratappning noterades som den vanligaste komplikationen, och en total postoperativ dödlighet på 1,4 % (Chi et al., 2010). Vidare kunde man visa att samma grupp kvinnor med avancerad sjukdom hade en total 5-årsöverlevnad på 49 % och medianöverlevnad på 57 månader efter avancerad äggstockscancerkirurgi, d.v.s. god överlevnad trots avancerad sjukdom och hög sjuklighet av den extensiva kirurgin.

Komplikationer som kan uppstå vid äggstockscancerkirurgi inklusive extensiv kirurgi är (Chi et al., 2010; Stashwick et al., 2011; Zapardiel et al., 2011): 

  • blödningskomplikationer (intraabdominella)
  • andningskorrelerade komplikationer (pleuravätska, pneumoni, atelektas och respiratorisk svikt)
  • bakteriella infektioner (ytliga och djupa)
  • tromboemboliska komplikationer (djup ventrombos och lungemboli)
  • kärlkomplikationer
  • bukväggskomplikationer
  • gastrointestinal perforation/läckage
  • fistelproblematik (pankreas, gallvägar, urinvägar och tarm)
  • hjärtkomplikationer (arytmi, förmaksflimmer, hjärtsvikt och hjärtinkompensation)
  • njur- och leversvikt.

De peroperativa komplikationerna relaterat till paraaortal lymfkörtelutrymning är främst blödning, uretär skada eller tarmskada som finns rapporterat hos 3–10 % (Abu-Rustum et al., 2003; Kohler et al., 2004). Sena komplikationer vid lymfkörtelutrymning är främst lymfödem i benen som rapporteras hos 3–21 %. Denna komplikationsrisk ökar med antalet borttagna lymfkörtlar (Abu-Rustum et al., 2006; Tada et al., 2009). Symtomgivande lymfocele och chylascites förekommer men incidensen är oklar. 

Patienter som drabbas av komplikationer till följd av extensiv äggstockscancerkirurgi bör erbjudas omhändertagande av eller samråd med ett kirurgiskt team med erfarenhet av behandling av komplikationer. I en stor amerikansk studie omfattande 36 624 patienter med äggstockscancerkirurgi fann man en total postoperativ dödlighet på 1,6 %. Högvolymsjukhus (högsta tertialen) hade högre andel svåra komplikationer (25 %) än lågvolymsjukhus (lägsta tertialen) (20 %), men patienten hade halverad risk att avlida i sin komplikation på högvolymsjukhusen (J. D. Wright et al., 2012). I en svensk kohort inkluderande fyra universitetssjukhus med kvinnor med alla stadier av äggstockscancer och borderlinetumörer hittades 5,2 % allvarliga komplikationer och andelen reoperationer var 2,7 % (Leandersson et al., 2017).

11.2.5

Perioperativ vård (ERAS)

Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) är ett vårdprogram som sammanför enskilda evidens-baserade interventioner för den perioperativa vården till ett sammanhängande behandlingsprogram med målet att förbättra återhämtningen efter operation. De olika interventionerna samverkar och ett flertal syftar till att minska den biologiska stress som operationstraumat innebär (Ljungqvist et al., 2017).

Störst andel studier av ERAS finns för kolorektal kirurgi, och påvisar förkortade vårdtider, snabbare rehabilitering och färre komplikationer (50 %) med bibehållen eller ökad patientnöjdhet (Greco et al., 2014; Gustafsson et al., 2013). ERAS har införts världen över och ERAS® Society har utvecklat specifika protokoll inom ett flertal opererande specialiteter (Ljungqvist et al., 2017; Visioni et al., 2018). Inom gynekologisk kirurgi har liknande program med olika namn (fast-track, ERP, ERAS) vid individuella centra påvisat liknande resultat med kortare vårdtid, färre eller oförändrad andel komplikationer, men studierna är färre och antalet interventioner som introducerats olika (de Groot et al., 2016; Nelson et al., 2014). 2016 publicerades det första internationella vårdprogrammet för gynekologisk onkologisk kirurgi enligt ERAS (Nelson et al., 2016a, 2016b). Preliminära data från en internationell kohort för gynekologisk kirurgi (10 center, drygt 2 000 patienter) påvisar att utfallet avseende vårdtid och komplikationer är direkt associerat till ökad följsamhet till protokollet.

Eftersom kirurgi för äggstockscancer är individuellt anpassad, komplex och innefattar en rad olika organsystem, måste den perioperativa vården också anpassas individuellt. Det kan därför vara av vikt att även ha kunskap om specifika rekommendationer för t.ex. kolonkirurgi, rektumkirurgi, pankreaskirurgi och urologisk kirurgi ("Eras / Guidelines / List of Guidelines "). Fler studier behövs på denna patientgrupp med unika utmaningar vid radikal kirurgi och med stora vätskeskiften i buken.

Se även bilaga 7 ERAS.

 

11.2.6

Fertilitetsbevarande kirurgisk behandling vid stadium I

Rekommendationer

  • Fertilitetsbevarande kirurgi bör begränsas till kvinnor, som önskar ha kvar sin fertilitet och som diagnostiserats med: (++)
    • låggradig serös, mucinös eller högt differentierad endometrioid äggstockscancer stadium IA (efter stadieindelning utan systematisk lymfkörtelutrymning)
    • låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i FIGO-stadium IC
    • mucinös äggstockscancer i FIGO-stadium IA–IC (efter komplett kirurgisk stadieindelning utan systematisk lymfkörtelutrymning).
  • Vid fertilitetsbevarande kirurgi för äggstockscancer i stadium I rekommenderas:
    • Komplett kirurgisk stadieindelning med systematisk inspektion och om laparotomi palpation av hela bukhålan inklusive bursa omentalis, multipla peritoneala biopsier, omentresektion, buksköljvätska för cytologi och noggrann inspektion av det kvarvarande ovariet). Fullständig systematisk lymfkörtelutrymning pelvint och paraaortalt rekommenderas med undantag av mucinös äggstockscancer eller låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i presumtivt stadium IA. (++)
    • Om det kvarvarande ovariet bedömts som normalt av en erfaren operatör och preoperativt vaginalt ultraljud visat helt normala förhållanden bör kilresektion undvikas för att inte påverka fertiliteten negativt. (++)
    • Äggstocksbiopsi bör utföras endast av suspekt förändring och enukleation av eventuell cysta. (++)
    • Endometriebiopsi bör utföras på grund av risk för samexisterande endometriecancer. (++)
  • Radikal operation bör rekommenderas efter avslutat barnafödande. Vid eventuellt kvarlämnat ovarium bör uppföljning ske i 10 år. (+)

Omkring 7–8 % av äggstockscancer i stadium I diagnostiseras hos kvinnor yngre än 40 år. Fem-årsöverlevnaden för kvinnor med äggstockscancer i stadium I anges i olika material till 76–98 %. Fertilitetsbevarande kirurgi vid äggstockscancer är därmed viktig och innebär att uterus sparas för framtida graviditeter och del av en äggstock alternativt borttagande av bägge äggstockarna om kvinnan kan tänka sig äggdonation i framtiden. Onkologisk säkerhet är essentiell då man frångår den internationella standardbehandlingen med radikal kirurgi. Retrospektiva studier talar för en jämförbar progressionsfri 5-årsöverlevnad på 85 % vid fertilitetsbevarande kirurgi för äggstockscancer i stadium IA och låggradig (högt differentierad) tumör, jämfört med radikal kirurgi. Vid stadium IC och grad 3 rapporteras en 5-årsöverlevnad och återfallsfri överlevnad på drygt 65 % efter fertilitetsbevarande kirurgi (Kajiyama et al., 2011; J. Y. Park et al., 2008; Satoh et al., 2010; Schilder et al., 2002). 

Det finns ännu inga prospektiva studier av fertilitetsbevarande kirurgi vid äggstockscancer (Bentivegna et al., 2016). Det finns dock en systematisk översikt av 15 retrospektiva studier inkluderade 913 kvinnor som genomgått fertilitetssparande kirurgi (du Bois, Heitz, et al., 2013). Återfallsförekomsten var, efter en uppföljningstid på i median 6 år, 11,4 % (n = 104). Bland 31 kvinnor med FIGO II/III var återfallsfrekvensen högre, 29 %. Återfallsförekomsten var 6 % i FIGO IA/grad 1, 12,5 % i FIGO IA/grad 2 och 37,8 % i FIGO IA/grad 3. Enbart FIGO IA/grad 1 och FIGO IC/grad 1 (8,6 %) hade en återfallsfrekvens på < 10 %. Återfallsförekomsten var 8,6 % vid FIGO IC/grad 1, och 25,0 % i FIGO IC/grad 3. Av de mucinösa tumörerna recidiverade enbart 8,1 %. Totalt blev 254 av 913 kvinnor gravida (27,8 %), och 288 friska barn föddes efter åtminstone 352 graviditeter. Det exakta graviditetsutfallet var svårt att beräkna på grund av ofullständiga data. Förhållandet levande barn vid fullgången graviditet till antalet graviditeter var 77,0 %. Det finns dock brister i de studier som ingår i översikten i form av bland annat inkompletta kirurgiska data, efterbehandling och eftergranskning av PAD, varför det vetenskapliga underlaget är begränsat. Baserat på tillgängligt vetenskapligt underlag bör fertilitetsbevarande kirurgi efter noggrann information och diskussion begränsas till de kvinnor som önskar ha kvar sin fertilitet och som diagnostiserats med låggradig serös, mucinös eller högt differentierad endometrioid äggstockscancer i stadium IA, och efter komplett kirurgisk stadieindelning inkluderande lymfkörtelutrymning vid låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i FIGO-stadium IC. Fertilitetsbevarande kirurgi förefaller säkert vid mucinös äggstockscancer i FIGO-stadium I (Kajiyama et al., 2011). 

Fertilitetsbevarande kirurgi rekommenderas inte vid samtidig endometriecancer, histologisk grad 3 (inkluderar klarcellig äggstockscancer), bilateralt engagemang (FIGO-stadium IB), identifierad ärftlig äggstockscancer, eller en histologisk aggressiv celltyp (till exempel anaplastisk tumör, småcellig cancer/neuroendokrin tumör). Dessa rekommendationer överensstämmer väl med de som publicerats av Europeiska sällskapet för gynekologisk onkologi, ESGO (Morice et al., 2011). 

Vinster (potentiella graviditetsutfall) och risker bör noga diskuteras med de kvinnor som önskar genomgå fertilitetsbevarande kirurgi. Studier på området är angelägna. Diskussion bör tas upp om att avlägsna det kvarvarande ovariet efter fullbordat barnafödande. Det finns i dag inga tydliga internationella rekommendationer om uppföljning men tills vidare förblir rekommendationen radikal operation efter avslutat barnafödande. Vid eventuellt kvarlämnat ovarium bör uppföljning ske i 10 år. Denna rekommendation grundar sig på ett bristfälligt vetenskapligt underlag då det finns få rapporter i litteraturen. Emellertid finns vid tidigt upptäckt återfall chans till kurativ behandling. 

11.2.7

Laparoskopisk kirurgi vid tidig äggstockscancer

Vid kirurgisk stadieindelning av äggstockscancer krävs god tillgång till hela bukhålan och enligt FIGO ska en vertikal abdominell incision utföras vid tidig äggstockscancer. Laparoskopi leder emellertid ofta till kortare sjukhusvistelse, mindre peroperativ blödning och snabbare återhämtning. För att utvärdera vinster och risker med laparoskopi vid handläggning av äggstockscancer i stadium I utförde Cochrane en systematisk översikt (Falcetta et al., 2016). Ingen randomiserad kontrollerad studie identifierades och översikten gav inte stöd för att använda laparoskopi i klinisk rutin vid handläggning av tidig äggstockscancer. Flera retrospektiva studier har därefter publicerats som adresserar säkerheten, risken för återfall och överlevnaden efter laparoskopisk stadieindelning vid tidig äggstockscancer (Colomer et al., 2008; Jung et al., 2009; F. R. Nezhat et al., 2009) samt även en metaanalys och översikt (H. J. Park et al., 2013; Tantitamit et al., 2018). Sammantaget talar dessa studier för att reoperation med laparoskopi för stadieindelning är en säker och effektiv teknik om den utförs av en erfaren gynekologisk tumörkirurg (Iglesias et al., 2011) (++). 

Vid ESMO-ESGO:s konsensuskonferens avseende äggstockscancer i april 2018 ansåg 30 av 40 delegater att laparoskopisk kirurgisk stadieindelning vid tidig äggstockscancer är ett alternativ till öppen kirurgi. NCCN:s riktlinjer (National Comprehensive Cancer Network) anser att minimalinvasiv kirurgi är ett alternativ vid tidig äggstockscancer och även vid återfall.

Risken för portmetastaser vid laparoskopi är låg, 1–2 %, och förekommer vanligast vid avancerad sjukdom och karcinomatos. I en retrospektiv studie omfattande 1 694 patienter med intraperitoneal malign sjukdom fick 20 patienter (1,2 %) postoperativa portmetastaser (Zivanovic et al., 2008). 19 av de 20 patienterna (95 %) hade karcinomatos då portmetastaserna upptäcktes. Förekomsten av portmetastaser har inte visats inverka på överlevnaden. 

Vid förmodat benigna äggstockscystor görs numera ingreppen cystenukleation, äggstocksresektion eller ooforektomi oftast laparoskopiskt vilket dock medför ökad risk för cystruptur. För att undvika spill ska man alltid använda en påse när man tar ut cystor eller adnexa. Eftersom stora cystor lättare brister eller spricker vid manipulation är både patientselektion, kirurgisk teknik och användandet av endoskopisk påse av stor vikt för att minska risken för spill av cystmaterial till bukhålan ifall cystan är malign, vilket kan försämra överlevnaden (Vergote et al., 2001).

 

11.3

Medikamentell onkologisk primärbehandling

11.3.1

Medikamentell onkologisk primärbehandling vid stadium I

Rekommendationer

  • Adjuvant platinumbaserad cytostatikabehandling kan förlänga överlevnaden hos kvinnor med tidig epitelial äggstockscancer. (++++)
  • Följande subgrupper med FIGO-stadium I bör behandlas med adjuvanta cytostatika (++–+++):
    • höggradig serös cancer
    • odifferentierad cancer
    • karcinosarkom
    • endometrioid cancer, grad 3
    • klarcellig cancer
    • låggradig serös och endometrioid cancer grad 2 båda FIGO-stadium IC (++)
  • Följande subgrupper bör undvaras adjuvanta cytostatika (++–+++):
    • högt differentierad (grad 1) endometrioid FIGO-stadium IA–IB
    • låggradig serös cancer, FIGO-stadium IA–IB
    • mucinös äggstockscancer, FIGO-stadium IA–IC3
    • endometrioid äggstockscancer FIGO-stadium IA–IB som genomgått komplett stadieindelning inkluderande lymfkörtelutrymning.
  • Val av cytostatika och antal cykler:
    • Singelbehandling med karboplatin (AUC 6, 6 cykler) ges till de fall som genomgått kirurgisk stadieindelning inklusive lymfkörtelutrymning när det är indicerat, och som rekommenderas adjuvant cytostatikabehandling. (++) Vid singelbehandling kan karboplatindosen behövas sänkas till AUC 5 eller cykelintervallet förlängas från var 3:e till var 4:e vecka p.g.a. dosbegränsande benmärgstoxicitet.
    • Kombinationsbehandling med karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) var 3:e vecka ges alltid till högrisk, typ II-subgrupper (höggradig serös, odifferentierad cancer, endometrioid cancer, grad 3 och karcinosarkom) när lymfkörtelutrymning är indicerat men av olika skäl inte kan genomföras. Sex cykler rekommenderas högrisk, typ II-subgrupper, medan 4 cykler rekommenderas till övriga undergrupper. (++)

Tabell 1. Lymfkörtelutrymning och primär adjuvant cytostatikabehandling vid stadium IA–C 

Histologi/differentieringsgrad*

Stadium, lymfkörtelutrymning§

Onkologisk behandling

Höggradig serös (HGS)

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 6

Endometrioid – FIGO-gr 1

IA–B körtelutrymn. ej indicerad

---

IC körtelutrymn. ej indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

Endometrioid – FIGO-gr 2

IA–B körtelutrymn. indicerad

---

IC körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 4

Endometrioid – FIGO-gr 3

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 6

Klarcellig

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 4

Mucinös

IA–C körtelutrymn. ej indicerad

---

Låggradig serös (LGS)

IA–B körtelutrymn. ej indicerad

---

IC körtelutrymn. ej indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

Odiff./karcinosarkom

IA–C körtelutrymn. indicerad

Karbo AUC6# var 3:e v x 6

IA–C om ej körtelutrymd

KarPak var 3:e v x 6

Förkortningar: gr = grad; Odiff. = odifferentierad; Karbo = karboplatin; v = vecka; KarPak = karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2).

* FIGO-grad 1 = högt differentierad; FIGO-grad 2 = medelhögt differentierad; FIGO-grad 3 = lågt differentierad

§ Lymfkörtelutrymning bör utföras när det står ”indicerad” enligt ovan och när inte samsjuklighet eller andra individuella orsaker förhindrar detta. Vid endometrioid FIGO-grad 2 är det oklart med värdet av körtelutrymning.

# Vid singelbehandling karboplatin kan cykelintervallet behövas förlängas från var 3:e till var 4:e vecka eller dossänkas till AUC 5 på grund av dosbegränsande hematologisk toxicitet.

Rekommendationerna för adjuvant cytostatikabehandling vid äggstockscancer stadium I i ovanstående tabell och sammanfattning är samstämmiga med internationella riktlinjer (Fotopoulou et al., 2017; J. A. Ledermann et al., 2013; Morgan et al., 2016). Att avstå från adjuvant cytostatikabehandling från mucinös stadium IC är baserat på att det föreligger låg evidens att det medför klinisk nytta. Att avstå ifrån cytostatikabehandling vid mucinös stadium IC står dock inte i alla internationella riktlinjer, men är ett av alternativen enligt The National Comprehensive Cancer Networks (NCCN:s) riktlinjer för behandling av äggstockscancer och även enligt ESMO-ESGO:s konsensuskonferens (Morgan et al., 2016). Kvinnor med äggstockscancer i stadium I har generellt en mycket god prognos med en 5-årsöverlevnad som överstiger 80 % efter enbart kirurgi (Prat, 2014). För kvinnor med FIGO-stadium IA–IB och medelhög eller hög differentieringsgrad (grad 1–2) är den sjukdomsfria och totala 5-årsöverlevnaden över 90 % efter kirurgi enbart (Young et al., 1990). Emellertid finns det undergrupper inom stadium I för vilka återfallsrisken är betydligt högre, upp till 30 %. 

Cochrane har utfört en systematisk översikt på adjuvant cytostatikabehandling vid tidig äggstockscancer som inkluderande 5 randomiserade studier (n = 1 277), varav 4 bedömdes ha låg risk för störfaktorer (bias) (Lawrie et al., 2015). Översikten inkluderade bland annat ICON 1 och ACTION som genomfördes innan paklitaxel introducerades. Kvinnor med tidig äggstockscancer som fått adjuvant platinumbaserad cytostatikabehandling hade signifikant förlängd 5-årsöverlevnad jämfört med om behandling ges först vid återfall (HR för OS 0,71, 95 % CI 0,53–0,93) och uppföljande 10 årsdata visade stabila värden för totalöverlevnad, OS (HR 0,72). Artikelförfattarna uppskattade att cirka 13 stycken kvinnor behövde erhålla adjuvant behandling för att förhindra en död i äggstockscancer inom en 10-årsperiod. Översikten fann en vinst med adjuvant cytostatikabehandling för kvinnor med hög risk för återfall, dvs. stadium IA grad 3; stadium IB–IC grad 2–3; klarcellig oavsett stadium (HR OS 0,48, 95 % CI 0,32–0,72), men inte för kvinnor med låg (stadium IA, grad 1) till medelhög (stadium IA grad 2; stadium IB–IC grad 1) risk för återfall (HR OS 0,95, 95 % CI 0,54–1,66). Resultaten från dessa subgruppsanalyser kan emellertid bero på slumpen. Effekten av adjuvant cytostatikabehandling studerades även i en retrospektiv studie (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) som inkluderade 3 552 kvinnor med stadium I endometrioid äggstockscancer samt 1 995 kvinnor med stadium I klarcellig äggstockscancer. Vid multivariat analys så hade endast kvinnor med stadium IC, endometrioid grad 3 en total överlevnadsvinst av adjuvant cytostatikabehandling; OS (HR OS 0,58, 95 % CI 0,36–0,95, p = 0,030) (Oseledchyk et al., 2017). Adjuvant cytostatikabehandling hade i studien ingen effekt på totalöverlevnad vid stadium IA–IC vid klarcellig äggstockscancer. 

Vilken typ och hur många cykler av adjuvant behandling som är mest effektiv och som ger minst risk för tidigt och sent uppkomna biverkningar är inte känt. Det råder internationell enighet om att behandlingen ska vara platinumbaserad, men oenighet om huruvida kombinationsbehandling med paklitaxel ger bättre effekt då jämförande studier mellan singelbehandling karboplatin och kombinationsbehandling med karboplatin och paklitaxel saknas vid tidig äggstockscancer. 

Den amerikanska GOG 157-studien randomiserade 457 kvinnor med tidig högrisk äggstockscancer till 6 versus 3 cykler av adjuvant karboplatin (AUC 7,5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka (J. Bell et al., 2006). Komplett stadieindelning utfördes inte hos närmare en tredjedel av patienterna. Efter en uppföljningstid på i medel 6,8 år var återfallsrisken 24 % lägre efter 6 cykler men skillnaden var inte statistiskt signifikant (HR 0,76, 91 % CI 0,51–1,13). Det förelåg ingen skillnad i risken att dö (HR 1,02, 95 % CI 0,62–1,57) mellan de två behandlingsarmarna. I en explorativ analys av GOG 157-resultaten grupperades utifrån tumörens histologiska subtyp (Chan et al., 2010). Resultaten visar att kvinnor med serös cancer hade signifikant lägre risk för återfall efter 6 jämfört med 3 cykler av cytostatika (HR 0,33, 95 % CI 0,14–0,77) men att den risksänkningen inte kunde ses för övriga subtyper. Vid stadium IC och grad 3 är risken för lymfkörtelmetastaser och återfall störst.

Behandlingsrelaterad toxicitet och livskvalitet

I GOG 157 medförde 6 cykler med karboplatin och paklitaxel ökad sjuklighet jämfört med 3 cykelarmen. Tretton procent fullföljde inte 6 cykler på grund av toxicitet jämfört med 3 % i 3 cykelarmen. Signifikant fler patienter fick neurotoxicitet av grad 3–4 i 6-cykelarmen (11 %) jämfört med 3-cykelarmen (2 %). 

Efter platinumbaserad cytostatikabehandling finns en viss överrisk för att utveckla sekundär leukemi. En stor fall-kontrollstudie omfattande 28 971 kvinnor påvisade en relativ risk på 6,5 (95 % CI 1,2–36,6) efter behandling med karboplatin och 3,3 (95 % CI 1,1–9,4) efter behandling med cisplatin (Travis et al., 1999). De få studier som adresserat behandlingsrelaterad toxicitet och dess inverkan på livskvaliteten efter adjuvant cytostatikabehandling vid tidig äggstockscancer har stora metodologiska begränsningar varför några säkra slutsatser inte kan dras (U. A. Matulonis et al., 2008; Wenzel et al., 2002). 

11.3.2

Medikamentell onkologisk primärbehandling vid stadium II–IV

Rekommendationer

  • I första hand bör cytostatikaregimen bestå av karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka i 6 cykler. (++++)
  • Calverts formel: dos (mg) = AUC x (GFR + 25) är väletablerad och bör användas för att beräkna dosen av karboplatin. GFR bör utgöras av absolut GFR (aGFR), antingen omräknad från relativ GFR (eGFR) enligt formeln aGFR=eGFR x (kroppsyta/1.73), eller uppmätt med Cr-EDTA-, iohexol-och inulinclearance. Kreatininbaserad beräkning av GFR med Cockcroft-Gaults formel bör inte användas.
  • Patienter med BRCA-positiv höggradig äggstockscancer stadium III–IV och som svarat (partiellt eller komplett) på platinuminnehållande cytostatikabehandling rekommenderas underhållsbehandling med PARP-hämmaren T olaparib (300 mg x 2) (++++). T olaparib sätts in inom 8 veckor efter avslutad cytostatikabehandling och pågår i 24 månader vid komplett remission eller till progress eller oacceptabel toxicitet. Vid resttumör efter 24 månader kan man överväga att fortsätta behandlingen till progress eller till oacceptabel toxicitet. 
  • Patienter med BRCA-negativ epitelial äggstockscancer med FIGO-stadium II-III som bedöms vara makroskopisk radikaloperarade efter primärkirurgi rekomenderas endast karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka i 6 cykler.
  • Patienter med BRCA-negativ epitelial äggstockscancer med FIGO-stadium III som har resttumör efter primärkirurgi (inklusive efter fördröjd primärkirurgi), samt med FIGO-stadium III som inte genomgår kirurgi, samt alla med stadium IV (högriskgrupp) rekommenderas bevacizumab (7,5 mg/kg intravenöst) i kombination med karboplatin och paklitaxel var 3:e vecka rekommenderas under 5–6 cykler. Därefter ges underhållsbehandling med endast bevacizumab i ytterligare 15 cykler, om inte oacceptabel
  • Man bör starta postoperativ cytostatikabehandling efter primärkirurgi vid avancerad äggstockscancer så snart allmäntillståndet tillåter, särskilt för de som genomgått makroskopiskt radikal kirurgi, och senast inom 21 dagar. (+++)
  • Intravenös docetaxel (60–75 mg/m2, under 1 timme) och karboplatin (AUC 5), givet intravenöst var 3:e vecka i 6 cykler är en alternativ behandling för patienter med hög risk för neuropati, t.ex. diabetiker. Preparatet är emellertid inte registrerat vid äggstockscancer. (+++)
  • Pegylerat liposomalt doxorubicin (30 mg/m2, under 1 timme) och karboplatin (AUC 5) givet intravenöst var 3:e vecka i 6 cykler kan vara ett behandlingsalternativ för kvinnor som inte kan få en taxan. (+++)
  • Om platinumbaserad kombinationsbehandling inte kan ges på grund av kraftigt försämrat allmäntillstånd, samsjuklighet eller mycket hög ålder bör man erbjuda karboplatin som singelbehandling.
  • Perifer neuropati under behandling med karboplatin-paklitaxel:
    • Vid perifer neuropati grad 2 under behandling med karboplatin-paklitaxel bör dosen reduceras till 135 mg/m2.
    • Vid perifer neuropati grad > 3 under behandling med karboplatin-paklitaxel seponeras paklitaxel.

Tabell 2. Primär postoperativ onkologisk behandling vid äggstockscancer stadium II–IV

BRCA-mutationsstatus/Histologi

Stadium, kirurgiskt utfall

Onkologisk behandling

BRCA-mutationsnegativ/samtliga histologiska undergrupper

II–III makroskopiskt radikalop

KarPak var 3:e v x 6

III ej radikalop/IV/III–IV inoperabel

KarPakBev* var 3:e v x 6 + Bev var 3:e v x 15

BRCA-mutationspositiv/höggradig histologi (höggradig serös, endometrioid FIGO-grad 3, klarcellig, odifferentierad, karcinosarkom)

II

KarPak var 3:e v x 6

III–IV oavsett operationsresultat (inkl. inoperabel)

KarPak var 3:e v x 6 samt vid CR-PR# följt av underhållsbeh.% med T olaparib 300 mg x 2 i 24 mån

 

Förkortningar: radikalop = radikalt opererad; Karbo = karboplatin; v = vecka; KarPak = karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2); Bev = bevacizumab 7,5 mg/kg.

* Bevacizumab ges tidigast 4–6 veckor efter kirurgi (och cirka 1 v efter central venport) varför det ofta ej kan ges vid cykel nr 1.

# CR-PR, för definitioner se bilaga 6 ”Tumörutvärdering enligt GCIG: CA 125 och RECIST”.

% T. olaparib 300 mg dagligen x 2 sätts in senast 8 veckor efter avslutad platinumbaserad cytostatikabehandling.

€ Vid SD eller PR (ej CR) efter 24 månader olaparib men resttumör kan fortsatt behandling med olaparib övervägas till progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet.

Cytostatikaregimer

Karboplatin och paklitaxel

Platinumbaserad kombinationsbehandling har sedan 1980-talet varit standardbehandling vid äggstockscancer. Under 1990-talet genomfördes två randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utvärderade tilläggseffekten av paklitaxel till cisplatin jämfört med en standardarm med cyklofosfamid och cisplatin. Den amerikanska GOG 111-studien inkluderade suboptimalt opererade (> 1 cm resttumör) i stadium III–IV (McGuire et al., 1996), och den europeisk-kanadensiska OV10-studien såväl optimalt som suboptimalt opererade i stadium IIB–IV (Piccart et al., 2000). GOG 111 visade en signifikant förlängd progressionsfri (18 versus 13 månader, p < 0,001) och total överlevnad (38 versus 24 månader, p < 0,001) för kvinnor behandlade med kombinationen cisplatin (75 mg/m2) och paklitaxel (135 mg/m2 givet under 24 timmar) var 3:e vecka, totalt 6 cykler. Resultaten konfirmerades i OV 10-studien med progressionsfri överlevnad (PFS) på 15,5 versus 11,5 månader (p = 0,005) och total överlevnad på 35,6 versus 25,8 månader (p = 0,0016), trots en hög förekomst av crossover till paklitaxel. Två s.k. non-inferiority RCT visade ingen signifikant skillnad i effekt mellan karboplatin och paklitaxel jämfört med cisplatin och paklitaxel (du Bois et al., 2003; Ozols et al., 2003).

Calverts formel: dos (mg) = AUC x (GFR + 25) är väletablerad och används för att beräkna dosen av karboplatin. Det finns ingen standarddos av karboplatin vid behandling av äggstockscancer (Collins et al., 2011). Tidigare studier har använt AUC (area under curve) 5–7,5, oftast beroende på om GFR är beräknad utifrån serumkreatinin (enligt exempelvis Cockcroft-Gault) eller mätt genom till exempel iohexolclearance. Tre randomiserade studier har utvärderat effekten av eskalerande doser av karboplatin (ökad dosintensitet) men ingen signifikant förbättrad effekt har påvisats vid högre doser än AUC 6 (Gore et al., 1998; Jakobsen et al., 1997; Kaye et al., 2012).

Beräknad GFR på kreatinin har lägst precision för patienter med kraftig övervikt, äldre patienter, patienter med mycket lågt serumkreatinin och hos patienter med låg muskelmassa. Endogent kreatininclearance (renalt), uppskattat exempelvis med Cockcroft-Gault, har således otillräcklig noggrannhet och bör inte användas (SBU, 2013). Vid ordination bör man använda absolut GFR (aGFR), antingen omräknad från relativ GFR (eGFR) enligt formeln aGFR=eGFR x (kroppsyta/1.73), eller uppmätt med accepterad metod för att mäta absolut GFR: Cr-EDTA-, iohexol-och inulinclearance. 

Två randomiserade studier vid primär avancerad äggstockscancer som jämförde 5–6 cykler versus 10–12 cykler av cisplatinbaserade cytostatika visade ingen vinst med fler än 6 cykler för patienter i komplett remission (Bertelsen et al., 1993; Hakes et al., 1992).

Det saknas internationell konsensus om exakt optimal tid till cytostatikabehandling (TTC) efter primär cytoreduktiv kirurgi av äggstockscancer medan man är enig om att TTC har en viss betydelse. Enligt en metaanalys som inkluderade 3 326 kvinnor med FIGO-stadium IIB–IV från tre randomiserade fas III–prövningar (utförda 1995–2002) verkar TTC mest viktigt för de kvinnor som bedömdes makroskopiskt radikalopererade (1/3, n = 1 106) medan TTC inte är hade effekt på totalöverlevnad för de med resttumör efter primär kirurgi (Mahner et al., 2013). En fördröjning av TTC var associerad med en signifikant men måttlig sänkning av totalöverlevnad (HR 1,087, 95 % CI 1,005–1,176, p = 0,038) per vecka hos patienter som var makroskopiskt radikalopererade. Till skillnad till detta så såg man inte att TTC påverkade totalöverlevnaden hos patienter med kvarvarade tumör efter operation (HR 0,983, 95 % CI 0,940–1,028, p = 0,452). Mediantid av TTC var 19 (1–56) dagar. Att tid mellan primäroperation och start av postoperativ cytostatikabehandling stöds av en explorativ analys av AGO-OVAR 12. Man fann att längre tid mellan operation och utgångs-DT innan start av cytostatikabehandling ökade risken för att det fanns synliga metastaser vid DT hos patienter som hade bedömts som makroskopiskt radikalopererade (OR per vecka 1,272, 95 % CI 1,139–1,420, p < 0,001) (Heitz et al., 2019). 

Behandlingsrelaterad toxicitet och livskvalitet

Cirka var femte kvinna får lätta till måttliga reaktioner i samband med paklitaxelinfusionen, vilka ofta försvinner med långsammare infusionshastighet. Mer allvarliga allergiska reaktioner kan även inträffa vid platinumbehandling, men är mindre vanligt förekommande. Allergiska reaktioner efter paklitaxel tenderar att uppkomma i samband med de första cyklerna medan platinum-associerade reaktioner tenderar att uppkomma vid återbehandling med platinum. Grad 2-neuropatier drabbar cirka 25 % av kvinnorna och bör leda till att paklitaxeldosen reduceras till 135 mg/m2. Vid grad 3-neuropati utsätts paklitaxel (du Bois et al., 2010).

Docetaxel och karboplatin

Docetaxel, vars toxicitetsprofil skiljer sig från paklitaxel, förefaller vid kombination med karboplatin ha likvärdig effekt och är associerad med mindre neurotoxicitet men mer benmärgshämning jämfört med karboplatin/paklitaxelregimen (Vasey et al., 2004). PFS var likvärdig i båda grupperna med HR 0,97 (95 % CI 0,83–1,13, p = 0,7) liksom tvåårsöverlevnaden på 64,2 % och 68,9 % (HR 1,13, 95 % CI 0,92–1,39). Behandling med docetaxel/karboplatin är associerad med lägre förekomst av neurosensorisk toxicitet grad 2 och högre (11 % versus 30 %; p < 0,001), men högre förekomst av neutropeni grad 3–4 (94 % versus 84 %; p < 0,001) jämfört med paklitaxel/karboplatinregimen (Vasey et al., 2004). Det förelåg ingen skillnad i global livskvalitet.

Pegylerat liposomalt doxorubicin och karboplatin

MITO-2-studien utvärderade om karboplatin och pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD) är mer effektivt än standardbehandling med karboplatin och paklitaxel (S. Pignata et al., 2011). Kemonaiva patienter med stadium IC–IV (n = 820) randomiserades till karboplatin (AUC 5) och PLD (30 mg/m2) eller till karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var 3:e vecka, totalt 6 cykler. Resultaten visade ingen skillnad i progressionsfri eller total överlevnad. I karboplatin/PLD-armen fick signifikant fler patienter trombocytopeni, anemi, hudbiverkan och stomatit, och i allvarligare grad, jämfört med standardarmen. Karboplatin/paklitaxel var associerat med högre förekomst av neurotoxicitet och håravfall. Det fanns ingen skillnad i global livskvalitet mellan behandlingsarmarna. 

Trippelkombinationer, sekventiell behandling och högdosbehandling

Under de senaste 10 åren har flera randomiserade studier genomförts för att utvärdera effekten av cytostatika inkluderande trippelkombinationer (Bookman et al., 2009; du Bois et al., 2010; du Bois et al., 2006), sekventiell behandling (Bookman et al., 2009; Hoskins et al., 2010; Pfisterer, Weber, et al., 2006) och högdoscytostatika med perifert stamcellsstöd (Mobus et al., 2007) men utan påvisad bättre effekt jämfört med standardregimen. 

Dostät (eng. dose-dense) paklitaxel eller karboplatin

Behandlingsstrategin att ge lägre dos av cytostatika vid varje enskilt tillfälle men med kortare intervall för att öka exponeringen kallas dostät behandling. Slutsatsen av nedanstående studier är att dostät behandling med paklitaxel inte rekommenderas. 

En japansk fas III-studie (JGOG3016) randomiserade 637 kvinnor med stadium II–IV till dostät behandling med veckovis paklitaxel (80 mg/m2 dag 1, 8, 15) och karboplatin givet dag 1 i en 3 veckorscykel eller standardregim i 6 cykler. Resultaten visade på en signifikant förlängd PFS i median 28,2 vs 17,5 månader (HR 0,76, 95 % CI 0,62–0,91) och förlängd total överlevnad i median 100,5 jämfört med 62,2 månader (HR 0,79, 95 % CI 0,63–0,99) vid dostät behandling jämfört med standardbehandling (Katsumata et al., 2013). Den dostäta regimen gav mer hematologisk toxicitet, och föranledde oftare cykelförlängning. Patienter med resttumör > 1 cm hade störst nytta av den dostäta paklitaxelbehandlingen, både med avseende på progressionsfri och total överlevnad. Kvinnor med mucinös och klarcellig äggstockscancer hade ingen nytta av dostät paklitaxel.  

Flera europeiska och amerikanska studier har genomförts angående dostät behandling och sammantaget har de inte kunnat verifiera de goda resultaten av den japanska studien JGOG3016, möjligen p.g.a. skillnader i genetisk polymorfism (varianter). GOG 262-studien randomiserade kvinnor med FIGO-stadium II–IV till standardbehandling eller till karboplatin givet var 3:e vecka samt veckovis dostät paklitaxel (Chan et al., 2016). Bevacizumab var tillåtet att ge. Resultaten visade ingen skillnad i PFS mellan veckovis dostät paklitaxel jämfört med standardregimen. I MITO-7-studien randomiserades patienter mellan primärbehandling av standardregim och veckovis karboplatin (AUC 2) och veckovis paklitaxel 80 mg/m2 (S. Pignata et al., 2014). Ingen skillnad noterades i PFS.

ICON 8 är en trearmad fas III-studie där patienterna (n = 1 566) vid primärbehandling randomiserades till standardbehandling eller till karboplatin var 3:e vecka och dostät veckovis paklitaxel (80 mg/m2) eller till dostät veckovis behandling med både karboplatin (AUC 2) och paklitaxel (80 mg/m2). Slutsatsen var det inte fanns någon fördel med dostät behandling med paklitaxel varken med eller utan dostät karboplatin (Clamp et al., 2017).

Intraperitoneal cytostatikabehandling

Administration av cytostatika intraperitonealt är särskilt intressant vid äggstockscancer då ju sjukdomen huvudsakligen är lokaliserad till bukhålan. Intraperitoneal behandling ger en mycket högre koncentration av cytostatika (högre dosintensitet) lokalt, men efter passage över bukhinnan samma koncentration i blod som efter intravenös tillförsel. Denna behandlingsstrategi förväntas framför allt gynna kvinnor med avancerad äggstockscancer med liten resttumör efter primärkirurgi.

Tre systematiska översikter med hög kvalitet har publicerats avseende nyttoeffekten av intraperitoneala (IP) cytostatika (Armstrong et al., 2006; Jaaback et al., 2011; Wenzel et al., 2007). I Cochraneöversikten från 2011 inkluderas nio RCT (n = 2 119) som publicerats under en period av 23 år, 1986–2009 (338). Sex av de nio studierna har bedömts vara av hög kvalitet. Resultaten från metaanalyserna talar för att intraperitoneala cytostatika signifikant minskar risken för förtida död (HR 0,81, 95 % CI 0,72–0,90) och förlänger den progressionsfria överlevnaden (HR 0,78, 95 % CI 0,70–0,86). Denna metaanalys har nyligen uppdaterats med oförändrade slutsatser (Jaaback et al., 2011; Provencher et al., 2018). Metaanalyserna har i viss mån ifrågasatts mot bakgrund av heterogeniteten i de inkluderade studierna (Armstrong et al., 2006).

GOG 172 inkluderade kvinnor i stadium III med resttumör ≤ 10 mm efter primär kirurgi (Gaitskell et al., 2011). I studien gavs paklitaxel intravenöst (dag 1) medan intraperitonealt administrerades både cisplatin (dag 2) och paklitaxel (dag 8). Kontrollarmen bestod av cisplatin och paklitaxel intravenöst. Behandlingarna gavs var 3:e vecka. Den progressionsfria överlevnaden var i median 18 respektive 24 månader till förmån för den intraperitoneala behandlingen, och den totala överlevnaden i median 50 respektive 66 månader. Endast 42 % av kvinnorna i den intraperitoneala gruppen fick de planerade 6 cyklerna, majoriteten på grund av kateterrelaterade biverkningar. 

Intraperitoneal behandling är associerad med högre toxicitet. I Cochranerapporten var intraperitoneal behandling associerad med högre förekomst av följande biverkningar av grad 3–4: feber (RR 1,64, 95 % CI 1,13–2,38), fatigue (RR 2,32, 95 % CI 1,06–5,07), gastrointestinala besvär (RR 1,71, 95 % CI 1,28–2,26), infektioner (RR 3,34, 95 % CI 2,06–5,43), metabola effekter (RR 4,45, 95 % CI 2,72–7,26) och smärta (RR 7,74, 95 % CI 4,41–12,67), jämfört med enbart intravenös behandling. Risken för hörselnedsättning var lägre vid intraperitoneal behandling (RR 0,67, 95 % CI 0,46–0,99).

Hälsorelaterad livskvalitet har enbart rapporterats för en av de nio RCT (GOG 172) och var, upp till 6 veckor efter avslutad behandling, signifikant sämre för kvinnor som fick intraperitoneal behandling. Dock var neurotoxicitet den enda utfallsfaktorn som var mer uttalad i IP-gruppen ett år efter avslutad cytostatikabehandling (Burger et al., 2011).

Sedan GOG 172 presenterades har ytterligare tre randomiserade studier av intraperitoneala cytostatika i primärbehandling av äggstockscancer genomförts: iPocc, OV21/PETROC och GOG 252. Även här varierar inklusionskriterier och behandlingsprotokoll så mycket att det är svårt att omedelbart dra några säkra slutsatser om tilläggsvärdet av den intraperitoneala administrationsformen. I den japanska iPocc (ännu ej rapporterad) inkluderades även suboptimalt opererade och neoadjuvant behandlade patienter. 

I den 3-armade OV21/PETROC-studien gavs först 3 cykler neoadjuvant cytostatikabehandling intravenöst innan patienterna, efter fördröjd primärkirurgi, randomiserades till 3 cykler med endera intraperitonealt cisplatin, intraperitonealt karboplatin eller intravenöst karboplatin, alla i kombination med paklitaxel dag 1 och 8, i IP-armarna givet intraperitonealt dag 1 (Provencher et al., 2018). Bäst resultat fann man i gruppen som erhållit intraperitonealt karboplatin. Andelen intraperitonealt behandlade patienter som progredierat efter 9 månaders uppföljning var sålunda signifikant lägre än motsvarande andel i gruppen som erhållit all behandling intravenöst (23,3 respektive 42,2 %). 

I GOG 252 randomiserades hela 1 560 patienter till endera av tre olika dostäta regimer, alla med tillägg av bevacizumab konkomitant och som underhållsbehandling därefter. I en av två armar med intraperitoneal administrering gavs karboplatin och i den andra cisplatin. Fyrtiotre procent av de inkluderade patienterna var inte radikalopererade och 15 % var diagnostiserade i stadium II eller IV. Studien är ännu ej publicerad, men man har rapporterat att man inte kunnat påvisa någon signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad mellan armarna. 

I en uppdaterad sammanställning av den 5:e internationella konsensuskonferensen för första linjens behandling av äggstockscancer fastslogs att intraperitoneal cytostatikabehandling är en av de tillgängliga behandlingsstrategier som kan användas som kontrollarm i randomiserade kontrollerade studier (Karam et al., 2017). Dock kvarstår fortsatt frågor om bland annat optimal regim. SBU har kommenterat den systematiska översikten av Cochrane, vilket i sin helhet kan läsas på SBU:s webbplats. Tills vidare rekommenderas intraperitoneal cytostatikabehandling i primärbehandling av äggstockscancer endast inom ramen för klinisk prövning. 

Hyperterm intraperitoneal cytostatikabehandling (HIPEC)

Peroperativt administrerad uppvärmd intraperitoneal cytostatikabehandling (HIPEC) efter utförd tumörreducerande kirurgi vid avancerad primär äggstockscancer (eller vid återfall), erbjuds i selekterade fall vid vissa sjukhus i världen. Det finns emellertid fortfarande ingen säker evidens för att HIPEC bidrar till en bättre prognos vid primärbehandling av äggstockscancer (Bijelic et al., 2007). Två randomiserade kontrollerade studier har rapporterats. Den första inkluderade 184 kvinnor i stadium III–IV, av vilka hälften erhöll 75 mg/m2 cisplatin under 90 minuter peroperativt. Man kunde inte se någon överlevnadsskillnad (varken progressionsfri eller total) mellan grupperna (5 årsöverlevnad 50,0 % respektive 49,4 %) (Lim et al., 2017). I en annan studie, av van Driel och medarbetare (van Driel et al., 2018), randomiserades 245 patienter med åtminstone stabil sjukdom efter 3 neoadjuvanta cykler karboplatin + paklitaxel till fördröjd primärkirurgi med eller utan peroperativt intraperitonealt cisplatin 100 mg/m2. Postoperativt gavs ytterligare 3 cykler karboplatin + paklitaxel. Mediantid till återfall var här signifikant längre i HIPEC-gruppen, 14,2 månader jämfört med 10,7 månader bland kontrollerna (HR 0,66, 95 % CI 0,50–0,87). Medianöverlevnaden var också signifikant längre, 45,7 jämfört med 33,9 månader. Toxiciteten skilde sig inte nämnvärt mellan grupperna. 

Då utförda studier ännu är få och heterogena, och resultaten motstridiga, råder i dagsläget internationell konsensus om att HIPEC vid äggstockscancer fortfarande är under utvärdering och enbart bör erbjudas inom ramen för prospektiva kontrollerade studier (Bijelic et al., 2007; Cascales Campos et al., 2014). 

11.3.3

Angiogeneshämmande behandling vid primärbehandling

Sammanfattning

Det vetenskapliga underlaget för bevacizumabs effekt som del i primärbehandlingen är måttligt. För högriskgruppen med avancerat stadium är emellertid prognosen utomordentligt allvarlig varför angelägenhetsgraden att behandla med bevacizumab bedöms vara trängande.

Det är inte visat att bevacizumab 15 mg/kg ger bättre effekt, varför vårdprogramgruppen anser det rimligt att ge lägsta dos, d.v.s. 7,5 mg/kg.

Angiogenesen, nybildningen av blodkärl, är en viktig komponent för tillväxt och spridning av solida tumörer. Flera olika mediatorer som utsöndras av tumörceller är involverade i angiogenesen, inkluderande vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF binder sig till receptorer på blodkärl och lymfkärl. Angiogeneshämmare har ingen direkt celldödande effekt utan verkar genom att blockera främst VEGF eller dess receptorer på kärl.

11.3.3.1 Bevacizumab vid primärbehandling

Bevacizumab är en antikropp som binder sig till och blockerar VEGF. Två randomiserade fas III-studier har utvärderat tillägget av bevacizumab till standardcytostatika vid primärbehandling av äggstockscancer. Den amerikanska 3-armade GOG 218-studien inkluderade 1 873 primäropererade kvinnor med resttumör efter kirurgi (Burger et al., 2011). Den europeiska 2-armade ICON 7-studien inkluderade 1 528 kvinnor med högrisk stadium I–IIA eller stadium IIB–IV (Perren et al., 2011). Majoriteten, 74 %, av patienterna var optimalt opererade i ICON 7 jämfört med 35 % i GOG 218. I ICON 7 gavs bevacizumab i dosen 7,5 mg/kg som tillägg till standardbehandling följt av underhållsbehandling med ytterligare 12 cykler med bevacizumab, medan i GOG 218-studien gavs bevacizumab i dosen 15 mg/kg som tillägg till standardbehandling följt av underhållsbehandling med ytterligare 16 cykler. 

Sammanfattningsvis redovisas i dessa två studier ett måttligt vetenskapligt underlag för att tillägg av bevacizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel efterföljt av underhållsbehandling med enbart bevacizumab var 3:e vecka i ytterligare 12–16 cykler fördröjer tumörprogress mellan 2,4 månader (ICON 7 HR 0,87, 95 % CI 0,77–0,99, p = 0,04) och 3,8 månader (GOG 218 HR 0,72, 95 % CI 0,63–0,82, p < 0,001). Störst vinst redovisas i gruppen med sämst prognos, det vill säga kvinnor med stadium III–IV som trots försök till maximal primär tumörreduktion har resttumör > 1 cm eller inte alls är opererade. I denna grupp rapporterades i ICON 7-studien en skillnad i PFS på 3,6 månader (18,1 jämfört med 14,5 månader enligt ”restricted mean”-analys) till förmån för bevacizumab-armen. I GOG 218-studien kunde skillnad i total överlevnad enbart påvisas för patienter med stadium IV i en icke-planerad ad hoc-analys av motsvarande högriskgrupp. Det var ingen överlevnadsskillnad mellan armarna i studiepopulationen som helhet. I ICON 7, i högriskgruppen med sämst prognos enligt ovan, fanns en signifikant skillnad i total överlevnad på 4,8 månader till förmån för de patienter som fick bevacizumab (39,3 jämfört med 34,5 månader enligt ”restricted mean”-analys, HR 0,78, 95 % CI 0,63–0,97, p = 0,03) (Oza et al., 2015). 

Svenska NT-rådet (då benämnd NLT-gruppen) rekommenderade 2014 Sveriges landsting att använda bevacizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin följt av underhållsbehandling med bevacizumab i primärbehandling av avancerad epitelial äggstocks-, tubar- eller primär peritonealcancer i stadium IIIC med resttumör efter operation eller stadium IV. Till grund för ställningstagandet ligger en hälsoekonomisk utförd av TLV ("NLT-gruppens yttrande till landstingen gällande bevacizumab (Avastin®).

Hallberg A. 2014-06-16. Sveriges kommuner och landsting "; "TLV. Avastin (bevacizumab) Hälsoekonomiskt kunskapsunderlag. December 2013. Diarienummer: 3676/2012.,"). 

De biverkningar som rapporterats vid behandling med bevacizumab är bl.a. att hypertension av grad 2 eller mer drabbar cirka var femte patient. Därutöver rapporteras ökad risk för kärlkomplikationer som venös trombos, och lungembolier. Komplikationer som gastrointestinala perforationer, fistelbildning, sårläkningskomplikationer och anastomosläckage samt av allvarliga blödningar var i äggstockscancerstudierna mindre än 3 %. Tidigare tarmobstruktion eller bukabscess är relativ kontraindikation. Bevacizumab ges tidigast 4–6 veckor efter kirurgi (vanligast vid cykel 2). I ICON 7-studien påvisades en liten, men statistiskt signifikant försämring av livskvaliteten i gruppen som fick bevacizumab (Stark et al., 2013). I GOG 218-studien fanns en liten skillnad i livskvalitet mellan armarna under pågående cytostatikabehandling till nackdel för bevacizumab, men den kvarstod inte i underhållsbehandlingsfasen efter behandlingen (Monk et al., 2013).

11.3.3.2 Andra angiogeneshämmare

Förutom bevacizumab finns andra angiogeneshämmare, t.ex. nintedanib, trebananib och pazopanib, som prövats i flera randomiserade studier vid primärbehandling, dock har ingen lett till en rekommendation att användas i klinisk praxis. 

OVAR 12 (n = 1 366) är en fas III-studie där man prövade tillägg av en peroral tyrosinkinashämmare, nintedanib eller placebo till standard cytostatikabehandling vid primärbehandling av äggstockscancer och därefter underhållsbehandling med enbart nintedanib eller placebo. Nintedanib hämmar receptorerna VEGFR 1–3. Resultaten visar en statistiskt signifikant men mycket blygsam förlängning av PFS med 0,7 månader till förmån för nintedanib (du Bois et al., 2016). 

OVAR 16 (n = 940) är en fas III-studie där man prövade tillägg av den perorala tyrosinkinashämmaren pazopanib jämfört med placebo i underhållsbehandling under 2 år efter avslutad primärbehandling med paklitaxel och karboplatin. Pazopanib hämmar receptorerna VEGFR 1–3, PDGFR α+β, c-kit m.fl. Resultaten visar en signifikant förlängning av PFS med 5,6 månader till förmån för pazopanib-armen (17,9 vs 12,3 månader, HR 0,77, 95 % CI 0,64–0,91). Pazopanib orsakade grad 3–4 av hypertoni hos 31 %, neutropeni hos 10 %, leverrelaterad toxicitet hos 9 % och diarré hos 8 % av patienterna. Tidig utsättning av preparatet skedde i 33 % av fallen jämfört med 6 % hos placebo (du Bois et al., 2014). 

 

11.3.4

PARP-hämmare

Verkningsmekanismen för cancerbehandling har historiskt byggt på att inducera DNA-skada, med antingen cytostatika eller strålbehandling, och därmed inducera apoptos. En ny farmakologisk väg är att hämma det kroppsegna enzymet poly-ADP-ribospolymeras (PARP). Läkemedel som hämmar detta enzym skadar inte DNA i sig, utan förhindrar att cellen reparerar enkelsträngsbrott genom base excision repair. BRCA1- och BRCA2-muterade celler har en defekt homolog rekombination, en av de viktigaste vägarna för att reparera dubbelsträngsbrott, och får därför förlita sig på base excision repair via PARP. Om även denna reparationsväg hämmas så konverteras enkelsträngsbrott till dubbelsträngsbrott och tumörcellen dör. PARP-hämmare har i prekliniska och kliniska studier förbättrat effekten av cytostatika. BRCA- generna är involverade i att reparera dubbelsträngsbrott av DNA-molekylen genom så kallad Homolog Rekombination (HR). Mutationer i BRCA-generna leder till en Homolog Rekombinations Defekt (HRD). HRD kan även uppstå vid mutationer av andra gener involverade i HR. Knappt 50 % av all höggradig ovarialcancer har HRD. Dessa tumörer med HRD är känsliga för PARP-hämmare. Detta har man kunnat visa i flera läkemedelsstudier såsom NOVA-studien och ARIEL 2 (Mirza et al., 2016; Swisher et al., 2017). Även nyligen publicerade studier med PARP-hämmare i första linjens behandling visar övertygande effekt hos tumörer med HRD (se 11.3.4.1) varför det är angeläget med möjlighet att utföra HRD-testning av ovarialtumörer (Coleman, R. L. et al., 2019, González-Martín, A. et al., 2019, Ray-Coquard, I. et al., 2019). För närvarnde finns bara kommersiella tester att tillgå (Myriad, Foundation Medicine).

Behandling med PARP-hämmare i första linjen

SOLO 1-studien är en randomiserad fas III-studie som utvärderade olaparib (T 300 mg x 2) jämfört med placebo som underhållsbehandling hos patienter (n = 391) med höggradig serös äggstockscancer och BRCA-mutation (somatisk och germline), som svarat på första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling (K. Moore et al., 2018). Man kunde se en signifikant förlängning av PFS för olaparibarmen. Andelen patienter som var progressionsfria efter 3 års uppföljning var hela 60,4 % jämfört med 26,9 % i placeboarmen (HR 0,30, 95 % CI 0,23–0,41, p < 0,0001). Överlevnadsdata är inte färdiga för analys, men PFS2 (tid till andra återfall) kan användas som en surrogatmarkör. 48 månader efter randomisering var 60 % fria från en andra tumörprogress i olaparibarmen. Mediantid till PFS2 har ännu inte uppnåtts för olaparibarmen, trots att 35 % i placebogruppen erhöll underhållsbehandling med olaparib efter cytostatikabehandling vid första återfallet. Toxicitetprofilen och andelen patienter som avbrutit behandlingen skiljde sig inte från tidigare studier med olaparib (K. N. Moore et al., 2018).

Resultaten från SOLO 1-studien har lett till att tablett olaparib innefattas av läkemedelsförmånen för kvinnor med BRCA-positiv höggradig stadium III–IV äggstockscancer. Indikationen gäller för underhållsbehandling med olaparib (tablett 300 mg x 2), vid komplett remission eller partiell respons på första linjens platinumkombinationsbehandling (se rekommendationsruta och Tabell 2 i ovan kapitel 11.3.2). Detta innebär att BRCA-screeningen av tumören behöver ske direkt vid diagnos eller senast till cytostatika cykel två. Mest angeläget med svarstiden för mutationsanalysen är det hos de patienter som inte kunnat radikalopereras och patienter med stadium IV eftersom valet då kan komma att stå mellan tillägg av bevacizumab alternativt underhållsbehandling med olaparib. Det senare rekommenderas om BRCA-mutation föreligger. European Medicines Agency (EMA) har juni 2019 godkänt indikationen för olaparib som underhållsbehandling i första linjen. För beskrivningen av biverkningar, se avsnitt 12.5 PARP-hämmare vid återfall.

Förutom SOLO-1 finns nu ytterligare studier (PRIMA, PAOLA-1 och VELIA studien) med PARP-hämmare i första linjens behandling vid äggstockscancer stadium III-IV (Coleman, R. L. et al., 2019, González-Martín, A. et al., 2019, Ray-Coquard, I. et al., 2019) .

PRIMA är en fas III-studie, som utvärderar underhållsbehandling med niraparib jämfört med placebo efter respons på platinumbaserad primärbehandling hos patienter med höggradig serös/ endometrioid ovarialcancer stadium III-IV, oavsett BRCA-status i tumören. Endast högrisk patienter (N=733) med kvarvarande tumör efter primäroperation eller stadium IV inkluderades (González-Martín, A. et al., 2019). PAOLA-1 är en fas III-studie (N=806) som utvärderar olaparib (tablett) tillsammans med bevacizumab jämfört med endast bevacizumab som underhållsbehandling efter respons på platinumbaserad primärbehandling (Ray-Coquard, I. et al., 2019). I PAOLA-1 inkluderades även radikalopererade stadium III. VELIA är en 3-armad placebokontrollerad fas III studie där patienter (N=1140) med höggradig serös ovarialcancer stadium III-IV randomiseras mellan induktionskemoterapi (karboplatin-paklitaxel) + veliparib/placebo x 6 cykler efterföljt av underhållsbehandling med veliparib/placebo (Coleman, R. L. et al., 2019). En experimentell arm med enbart underhållsbehandling med veliparib saknades i studien.

Sammantaget visar samtliga tre studier en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) av PARP-hämmare i den BRCA-muterade gruppen och i HRD-gruppen jämfört med placebo. I PRIMA var skillnaden i median PFS 11,2 månader vid underhållsbehandling med niraparib jämfört med placebo (22,1 vs 10,9 månader; HR 0,40, 95 % CI 0,27–0,62) i den BRCA-muterade gruppen. I den HRD-positiva gruppen var skillnaden i median PFS 11,5 månader (21,9 vs 10,4 månader; HR 0,43, 95 % CI 0,31–0,59) mellan niraparib och placebo.

I den BRCA-muterade gruppen i PAOLA-1 studien, var median PFS vid underhållsbehandling med olaparib + bevacizumab 37,2 månader (HR 0,31, 95 % CI 0,20–0,47) jämfört med 21,7 månader vid placebo + bevacizumab. I den HRD-positiva-gruppen var motsvarande median PFS 37,2 vs 17,7, månader (HR 0,33, 95 % CI 0,25–0,45). Någon randomiserad jämförelse har inte gjorts mellan olika PARP-hämmare varför direkta jämförelser inte kan göras. Försiktighet bör även råda avseende median PFS då studiedesign skiljer sig.

I VELIA såg man också en signifikant effekt i den BRCA-muterade (HR 0,44, 95 % CI 0,28-0,68) respektive HRD-positiva gruppen (HR 0,57, 95% CI 0,43-0,76) vid jämförelse mellan veliparib vs placebo vid induktionskemoterapi och som underhållsbehandling (arm 1 vs arm 3). Veliparib med endast kemoterapi utan PARP-hämmare i underhållsbehandling ingen ökad effekt men ökad toxicitet (ingen signifikant skillnad mellan arm 1 och arm 2) (Coleman, R. L. et al., 2019).

Noterbart är även effekten av PARP-hämmare för de patienter med HRD men som saknar BRCA-mutation (HRD+/BRCAw). I gruppen med HRD+/BRCAw resulterade niraparib underhållsbehandling median PFS 19,6 vs 8,2 månader för de som fick placebo (HR 0,50, 95% CI, 0,31-0,83). Underhållsbehandling med olaparib/bevacizumab resulterade i median PFS på 28,1 vs 16,6 månader (HR 0,43, 95% CI 0,28–0, 66) jämföt med enbart bevacizumab i gruppen med (HRD+/BRCAw). I VELIA-studien redovisas inte subgruppen HRD-positiva utan BRCA-mutation.
Niraparib förlängde median PFS i gruppen med normal HR-funktion, (HR 0,68, 95% CI 0,49-0,94) men ingen signifikant observerades i PAOLA-studien (HR 0, 92, 95% 0,72–1,17) mellan de som fick underhållsbehandling med olaparib/bevacizumab jämfört med placebo/bevacizumab i motsvarande grupp (González-Martín, A. et al., 2019, Ray-Coquard, I. et al., 2019).

För närvarande omfattas enbart tablett olaparib i läkemedelsförmånden i första linjens behandling av ovarialcancer (för patienter med BRCA-muterad tumör baserat på resultaten i SOLO1-studien). Nationell läkemedelsprocess baserad på resultaten från de tre andra PARP-studierna i primärbehandling saknas för närvarande.

Den kliniska nyttan av validerat HRD-test skulle vara stor för att, förutom med BRCA-test, selektera ut de patienter som har störst nytta av PARP-hämmare i primärbehandling.

11.3.5

Immunterapi vid primärbehandling

Det är känt att en hög infiltration av cytotoxiska T-celler i tumören vid äggstockscancer är associerat med förlängd totalöverlevnad (Zhang et al., 2003). PD-1 sitter på T-cellernas ytor och PD-L1 uttrycks på cancercellerna. När en antikropp binder till PD-1 eller PD-L1 eller hämmas, leder det till en hämmande signal varvid immunsystemet aktiveras.

Det finns inga publicerade data på primärbehandling med PD1/L1-hämmare på äggstockscancer men det pågår flera fas II–III-studier med immunmodulerande terapi med så kallade checkpointhämmare av typen programmed death (PD)1/L1-hämmare, som tillägg till cytostatikabehandling, i underhållsbehandling efter cytostatika och i kombination med bevacizumab eller PARP-hämmare. Behandling med immunterapi bör endast ske inom ramen för studier.

11.3.6

Tumörutvärdering under medicinsk behandling

Rekommendationer

Följande rekommenderas före start av behandling, efter 3 cykler och vid avslutande av planerad behandling:

  • klinisk undersökning inklusive gynekologisk undersökning
  • bedömning av allmäntillstånd enligt ECOG
  • provtagning för CA 125
  • bild- och funktionsdiagnostik, i regel DT torax-buk
  • biverkningsrapportering (patientskattad och enligt CTCAE).

Därutöver bör CA 125-värde tas och biverkningar handläggas före varje kur under primärbehandlingen.

Klinisk undersökning, bedömning av allmäntillstånd enligt ECOG (se bilaga 5), provtagning för CA 125, radiologi samt biverkningsrapportering utgör grundstommen vid utvärdering av antitumoral behandling. Dessa undersökningar utförs före start av behandling, efter tre cykler och vid avslutande av planerad behandling. Förutom ovanstående rekommenderas kontroll av biverkningar och provtagning för CA 125 före varje kur för att följa respons av behandling.

Vid adjuvant cytostatikabehandling i ett tidigt stadium av äggstockscancer räcker det med undersökningar vid behandlingsstart och -avslut. Tumörutvärdering vid behandling av platinumresistent äggstockscancer individualiseras då gruppen är heterogen.

Objektiv mätning av förändring i tumörbördan är viktig för säker utvärdering av behandlingseffekten. I regel används DT torax-buk som underlag för utvärdering av respons och en DT bör därför ha utförts före behandlingsstart. För definition av responskriterier enligt RECIST 1.1 (Eisenhauer et al., 2009), se bilaga 4.

För kliniska behandlingsstudier har Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) tagit fram kriterier för biokemisk respons och progression samt kriterier som inkorporerar RECIST 1.1 och CA 125 (Rustin et al., 1996), se bilaga 4 och bilaga 5

Patientskattad biverkningsrapportering rekommenderas och även användandet av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

11.4

Fertilitetsbevarande behandling

Nästa kapitel
12 Behandling vid återfall