Till sidinnehåll

Bilddiagnostik

Diagnostik vid adnexexpansivitet

Högspecialiserat ultraljud

Man bör ha en ultraljudsapparat av hög kvalitet med mycket god upplösning och känslig färgdoppler hos både den vaginala och den abdominella proben. Undersökningen bör utföras såväl transvaginalt som transabdominellt. Målet är att både beskriva själva tumören noggrant och leta efter tecken till metastasering och ascites. Undersökningen bör utföras av läkare med hög kompetens i gynekologiskt ultraljud och helst med specifik kompetens i gynekologisk tumördiagnostik. Adnexexpansiviteter kan indelas i 5 kategorier, se bild:

Klassifikation av Adnexexpansiviteter

  • Enrummig: Inga septa, solida partier eller papillära projektioner. Risk för cancer: 0,6 %.
  • Flerrummig utan solid komponent: Expansivitet med minst ett septum, det vill säga minst två hålrum, utan solida partier. Risk för cancer: 10 %.
  • Enrummig med solid komponent: Enkelrummig, med ett solitt parti eller en papillär projektion. Risk för cancer: 33 %.
  • Flerrummig med solid komponent: Flerrummig expansivitet med minst ett solitt parti eller en papillär projektion. Risk för cancer: 41 %.
  • Solid: Om den solida komponenten utgör minst 80 % av expansiviteten. Risk för cancer: 62 %.

Således är risken för malignitet tydligt ökad vid förekomst av solida komponenter. Det är viktigt att avgöra om det som man uppfattar som en solid komponent, d.v.s. vävnadskomponent, verkligen utgörs av vävnad och inte av amorft material. Med hjälp av högkänslig power/färgdoppler (PRF 0,3–0,6) underlättas denna bedömning.

Vid beskrivning av adnextumörer bör man använda sig av etablerade kriterier och definitioner enligt IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) [1, 2].

Man bör ange:

  • Tumörens storlek i tre mot varandra vinkelräta plan. Spara stillbilder och videoklipp i digital form, via bildlagringssystem.
  • Tumörens sannolika ursprung (äggstock, tuba, peritoneum etc.).
  • Är expansiviteten enrummig eller flerrummig? Ange antalet hålrum.
  • Är expansiviteten solid eller finns det solida partier eller papillära projektioner (ska vara > 3 mm för att räknas)? Hur stort är det största solida partiet? Hur många papillära projektioner finns?
  • Förekommer oregelbundenheter i cystväggen (cystiska expansiviteter) eller konturen (solida expansiviteter)?
  • Cystvätskans utseende: anekoisk (till exempel follikelcysta), lågekogen (till exempel mucinöst cystadenom), ekogen (till exempel endometriom), blandad (till exempel dermoid).
  • Skatta vaskulariseringen i septa/solida partier/papillära projektioner: inget, litet, måttligt, rikligt blodflöde.
  • Beskriv om tumören är mobil eller fixerad mot omgivningen.
  • Förekomst av vätska i fossa Douglasi, ascites upptill, nedtill i buken. Mät vätskans anterioposteriora diameter i fossa Douglasi.
  • Förekomst av peritoneal karcinos i bäckenet, omentkaka, hydronefros eller andra tecken till spridd tumör.

Rutinerad undersökare i second opinion-funktion anger malignitetspotentialen som: benign, sannolikt benign, oklar malignitetspotential/malignitet kan ej uteslutas, sannolikt malign, med största sannolikhet malign.

Subjektiv bedömning av malignitetspotentialen med hjälp av s.k. pattern recognition, fungerar mycket bra i händerna på vana undersökare. Till sin hjälp kan man också ha simple rules som tidigare beskrivits eller ADNEX-modellen. Simple rules kan hjälpa till att sortera vilka patienter som behöver remitteras för högspecialiserat ultraljud (inkonklusiva, sannolikt maligna). ADNEX kräver att man tar CA 125 och kan hjälpa att differentiera malignitetspotentialen i följande grupper (borderline, invasiv stadium I, invasiv stadium II–IV, ovariell metastas av annan cancer).

Datortomografi

Datortomografi (DT) har ett begränsat värde avseende karaktäristik och avgränsning av expansiviteter i lilla bäckenet. Metoden är sällan specifik, med undantag för fett- eller kalkinnehållande dermoidcystor/teratom. DT används för att påvisa intraperitoneal spridning samt metastaser i lever och extraabdominella organ.

Magnetresonanstomografi

Av de olika modaliteterna inom bild- och funktionsmedicin är magnetresonanstomografi (MRT) den metod som med högst vävnadsdistinktion och specificitet avbildar lilla bäckenets organ. Exempelvis kan man med MRT oftast avgöra om en adnexexpansivitet utgörs av teratom, endometriom, fibrom, stjälkat myom eller en malignitet. Däremot kan metoden inte med säkerhet differentiera olika histologiska typer av äggstockscancer.

Flera studier har visat att man med MRT har en god förmåga att differentiera benigna från maligna adnexexpansiviteter, med rapporterad sensitivitet på 67–100 % och specificitet på 77–100 % [3, 4]. Enligt en metaanalys från 2011 [4], inkluderande 1 267 ovariella expansiviteter, uppnås med MRT en hög tillförlitlighet (sensitivitet 92 %, specificitet 85 %, AUC 0,95) att identifiera borderlinetumörer eller invasiva ovariella tumörer. En metaanalys från 2013 konkluderar att MRT med kontrast är bästa avancerade sekundära bildgivande metod att detektera cancer hos gruppen av oklara adnexexpansiviteter efter primär ultraljudsundersökning, p.g.a. förmågan att med hög tillförlitlighet ställa specifik benign diagnos [5]. De metoder som MRT jämfördes med var DT, FDG-PET-DT och Doppler-ultraljud (”advanced secondary ultrasound”).

Diffusionsviktade sekvenser (DWI) kan i kombination med morfologiska MRT-bilder öka den diagnostiska tillförlitligheten ytterligare [6, 7]. Genom att addera dynamiska sekvenser under gadoliniumkontrasttillförsel och DWI till konventionella MRT-sekvenser kunde man öka tillförlitligheten i en diagnostisk beslutsalgoritm (accuracy 95 %).

Ett internationellt arbete pågår för att ta fram ett poängsystem för systematisk bedömning av adnexexpansiviteter med MRT: The ADNEx MR scoring system (https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00261-017-1272-7) [6, 8-10]. Det är en 5-gradig poängskala som anger sannolikheten för om en lesion är benign eller malign i analogi med de poängsystem som finns för MRT av andra tumörtyper. I systemet bedöms borderlinetumörer som malignitetsmisstänkta. Algoritmen kan karaktärisera adnexexpansiviteter med en sensitivitet på 93,5 % och en specificitet på 97 %, AUC 0,95, oavsett granskarens erfarenhet (R > 0,85) [9]. Systemet är mycket tillförlitligt för att bekräfta benignitet, med PPV nära noll om lesionen inte kontrastuppladdar i någon del. The ADNEx MR scoring system bygger på multiparametrisk MRT-teknik, d.v.s. inklusive funktionell bedömning med DWI och dynamiska kontrastmedelssekvenser. Det kräver maskinprestanda och kompetens för att utföra mätningar av kontrastuppladdning över tid i en solid del av expansiviteten jämfört med myometriets kontrastuppladdning under drygt 4 minuter (15 sekunders fas) och att signalförändring över tid grafiskt studeras med tid-signalintensitetskurvor [9, 11]. Om inte den dynamiska kontrastserien kan utföras optimalt kan poängsystemet fortfarande användas med något lägre tillförlitlighet [6, 9, 12]. En enskild ADNEx MR scoring system-studie av 237 adnexexpansiviteter med en förenklad dynamisk kontrastteknik har bekräftat goda resultat med accuracy 97 % och hög interobserver-agreement (K = 0,91) [8]. En prospektiv multicenterstudie pågår för att validera om The ADNEx MR scoring system är applicerbart decentraliserat.

I de fall den initiala ultraljudsbedömningen inte lyckas karaktärisera adnexexpansiviteten som benigna eller misstänkt maligna betecknas dessa som ”indeterminate”, oklara. MRT av lilla bäckenet kan komplettera TVS vid oklara adnexexpansiviteter för att säkrare avgöra om de är benigna eller maligna och därmed undvika onödig eller felaktigt utförd kirurgi, med potentiellt påskyndad handläggning. MRT utfört enligt The ADNEx MR scoring system har jämförbart hög sensitivitet och specificitet som högspecialiserat TVS baserat på pattern recognition enligt ovan [12].

Enligt vårdprogramgruppens uppfattning är The ADNEx MR scoring system ännu inte tillräckligt validerat för att allmänt tillämpas på röntgenkliniker i landet. På de centrum som bedriver multidisciplinär handläggning av patientgruppen kan systemet övervägas att användas. Annars har visuell bedömning av kontrastuppladdning i solida partier i adnexexpansiviteter under parenkymfas jämfört med myometriets kontrastuppladdning acceptabelt hög diagnostisk tillförlitlighet.

Ett MRT-grundprotokoll av lilla bäckenet bör innefatta:

  • T2-viktade sekvenser i transaxialt (helst med högst 3 mm tjocka snitt), sagittalt och om möjligt även koronalt plan.
  • T1-viktade sekvenser transaxialt utan respektive med fettsundertryckning, den senare före och efter intravenös gadolinium-kontrasttillförsel (helst dynamiskt, annars i parenkymfas).
  • Transaxiala DWI-sekvenser (som riktlinje b 0,100 och 1 000 s/mm2) med ADC-karta.

Malignitetskriterier

Gemensamt för de bilddiagnostiska modaliteterna talar följande kriterier för malignitet i en adnexexpansivitet:

  • Oregelbunden solid expansivitet
  • Oregelbunden flerrummig expansivitet med solid komponent, med en största diameter > 10 cm
  • > 4 papillära vegetationer
  • Förekomst av tumörkärl med kraftigt flöde/ökad perfusion i solid vävnad (kraftig kontrastuppladdning jämförbar med myometriets)
  • Nekros
  • Ascites

Samtidig förekomst av förstorade lymfkörtlar, peritoneala lesioner, överväxt på bäckenväggar eller pleuravätska ökar sannolikheten för malignitet. Förtjockade väggar eller septeringar (> 3 mm) är mindre pålitliga tecken på malignitet, eftersom det även kan förekomma vid tubo-ovariell abscess, endometriom och en del ovanliga benigna neoplasmer.

En enkelrummig cysta utan solida partier som understiger 5 cm i storlek kan betraktas som benign oavsett ålder [2]. För MRT gäller att en låg signal på T2-viktade bilder och låg signal på DWI med högt b-värde (b 1 000 s/mm2) i en solid komponent är de bästa kriterierna tillsammans med ingen/måttlig kontrastuppladdning för att prediktera att en adnexexpansivitet är benign [7].

Bildfynd måste alltid tolkas tillsammans med klinisk information, såsom pågående infektion/ inflammation.

Bild- och funktionsmedicinsk preoperativ utredning vid misstänkt äggstockscancer

Målen för preoperativ bilddiagnostik av äggstockscancer är att

  1. bekräfta hög malignitetsmisstanke för adnexexpansivitet
  2. få information om tumörbörda och lokalisation, kartlägga metastaser och diagnostisera möjliga komplikationer såsom tarmobstruktion, hydronefros eller venös trombos
  3. exkludera primärtumör i gastrointestinalkanalen eller pankreas vars metastatiska spridning kan imitera primär äggstockscancer.

I första hand utförs ultraljud och DT torax-buk för att besvara dessa frågeställningar.

Den radiologiska kartläggningen är en viktig del i den preoperativa bedömningen av operabilitet och planering av kirurgin vid en multidisciplinär konferens. Den specialiserade bedömningen av radiologin bör ske på enheter som har rond/direktkontakt med behandlande kliniker. DT-undersökningen kan genomföras på hemorten och det är då en fördel om utlåtandet besvarar frågeställningarna listade nedan (se under rubriken Utlåtande) för optimal primär handläggning.

Datortomografi

Teknik

DT av buken innefattar hela buken ned till och med ljumskarna med intravenös kontrastmedelstillförsel. Njurarna visualiseras väl och kontrastuppladdningen ger en grov uppfattning om funktionen. Hydronefros kan påvisas. Således finns det inte någon anledning att utföra urografi om DT planeras. Om det i ett enskilt fall är av intresse att visualisera urinvägarna i detalj och få information om utsöndring bör detta anges på remissen, så att undersökningen inkluderar bilder enligt DT-urografiprogram. Vid gravt nedsatt njurfunktion kan MRT besvara denna frågeställning.

Bedömning

Äggstockscancer stadieindelas kirurgiskt enligt FIGO-systemet, men preoperativ DT genomförs för att identifiera patienter med avancerad sjukdom. Kunskap om lokalisation och utbredning av metastaser används för att rikta peroperativa åtgärder. Med bildgivande metoder kan kirurgen också informeras om eventuell spridning till mindre vanliga och kirurgiskt svåråtkomliga platser, såsom i leverhilus och kring vena porta, i mesenteriet eller retroperitoneum/mediastinum.
Med DT påvisas intraperitoneal spridning och metastaser, eftersom metoden ger god överblick av hela buken och torax. Patologisk kontrastuppladdning med eventuella tumörknottror i peritoneum talar för peritoneal metastasering. DT kan påvisa peritoneala metastaser med sensitivitet 92 % och specificitet 82 %. Det bör dock poängteras att små peritoneala metastaser (< 1 cm) kan vara svåra att detektera, och sensitiviteten för DT sjunker då till 25–50 % [13]. De vanligaste lokalerna för äggstockscancermetastaser är oment, fossa Douglasi/pelvis, parakoliska rännor, leveryta och diafragmaytor (vanligast på höger sida). Tidig omentmetastasering kan visualiseras som en diskret ökad retikulonodulär teckning, medan mer avancerad sjukdom ger ökad täthet och volym, resulterande i en ”omentkaka”. Med avbildning i multipla plan går det i regel att avgöra om en metastas befinner sig på leverytan, subkapsulärt eller i leverparenkymet. Patologiskt förstorade lymfkörtlar (korta axeln i transversalplanet > 1 cm) eller lymfkörtlar med patologiskt utseende kan visualiseras. Även små mängder ascites eller pleuravätska kan påvisas. Metastaser kan även upptäckas i exempelvis binjurar, pleura, lungor eller skelett.

Tumörgenomväxt i tarmen kan i viss mån påvisas med DT men vid mer oklarhet eller specifik frågeställning om tjocktarmsengagemang bör i första hand MRT utföras.

Magnetresonanstomografi

Teknik

Sensitiviteten för att påvisa peritoneala metastaser med MRT har rapporterats så hög som 78–95 % och kan sannolikt höjas ytterligare när DWI inkluderas [14-17]. Det är emellertid något tidskrävande att visualisera hela buken med optimal teknik.

Bedömning

Med sin goda vävnadsdistinktion är MRT överlägsen DT för att kartlägga lokal tumörväxt av pelvina tumörer. MRT kan därför användas som problemlösare om tumörens ursprung och karaktär är osäkert, eller om information om överväxt på angränsande organ/strukturer behövs preoperativt. MRT utförs när DT med kontrastmedel inte kan utföras på grund av kontraindikationer, såsom tidigare anafylaktisk reaktion på jodkontrastmedel, njursvikt eller graviditet. Vid gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/1,73 m2) och vid graviditet bör MRT helst utföras utan intravenöst kontrastmedel.

18FDG-PET-DT

Vid undersökning med PET-kamera är 18FDG den vanligaste spårsubstansen då den tas upp i metabolt aktiv tumörvävnad. PET kombinerad med datortomografi (PET-DT) möjliggör både funktionell och anatomisk kartläggning och kan öka den diagnostiska tillförlitligheten för att bedöma adnexexpansiviteter samt kartlägga spridningen av äggstockscancer, jämfört med enbart DT. Emellertid är sensitiviteten låg för små lesioner (< 0,5 cm) liksom specificiteten (benigna lesioner, såsom corpus luteum och endometrios, kan ta upp isotopen).

I en metaanalys av 882 patienter konkluderades att PET eller PET-DT har en högre accuracy jämfört med DT respektive MRT i att detektera lymfkörtelmetastaser vid äggstockscancer, med sensitivitet 73 % för PET-DT, 43 % för DT, 55 % för MRT, och specificitet 97 % för PET-DT, 95 % för DT och 88 % för MRT [18]. En av fördelarna med PET-DT är att den kan påvisa metastasväxt i normalstora lymfkörtlar. I en senare metaanalys rapporteras sensitivitet 87 % och specificitet 68–98 % [19] och i en översikt anses PET-DT vara värdefull och bättre än DT eller MRT [20].

Om PET-DT används i den preoperativa utredningen vid avancerad äggstockscancer, så ökar andelen patienter som diagnostiseras med stadium IV. Metoden kan således medföra stadiemigration [21].
PET-kapaciteten är under utbyggnad i Sverige och PET-DT bör därför inte uteslutas av kapacitetsskäl. Någon hälsoekonomisk analys vid äggstockscancer har hittills inte genomförts.

DT-delen av undersökningen ska i dessa sammanhang vara utförd med diagnostisk kvalitet likvärdig med motsvarande enskild DT och med intravenöst kontrastmedel, vilket betyder att separat DT torax-buk då inte behöver utföras.

Vårdprogramgruppen anser att det inte finns evidens för att i dag rekommendera att PET-DT utförs vid all preterapeutisk utredning.
PET-DT kan övervägas vid oklara fall.

Utlåtande

Mätning av förändringar i tumörbördan är viktigt för att kliniskt kunna utvärdera effekten av den antitumorala behandlingen, avseende både minskning av tumörstorlek (objektiv respons) och sjukdomsprogress. Standardiserade svarsutlåtanden som bygger på RECIST 1.1 [22] kan med fördel användas.

Följande bör anges:

  • Tumörernas lokalisation samt längsta diameter i transaxiella planet. Misstanke om överväxt på intilliggande organ.
  • Förekomst och läge (iliakalt, infra-/suprarenalt, paraaortalt etc.) av lymfkörtlar överstigande 1 cm i kort axel.
  • Nytillkomna förändringar eller förändringar som försvunnit.
  • Vätska i buken (om mer än fysiologiskt) eller torax med lokalisation.
  • Bekräfta eller negera tecken på peritoneal karcinomatos.
  • Bekräfta eller negera metastaser till parenkymatösa organ (t.ex. lever, lunga, mjälte) respektive skelett.

Följande har betydelse för den primära behandlingsplaneringen och bör därför särskilt kommenteras i utlåtandet på primärundersökningen:

  • Beskrivning av karcinosutbredning på diafragma, pleura, tunntarmar, kolon, oment samt ascites och pleuravätska.
  • Subkapsulära eller parenkymatösa levermetastaser.
  • Tumör vid a. mesenterica superior, porta hepatis, infiltrativ tumörväxt i tunntarmsmesenterium, ventrikel, duodenum, pankreas, mjälte.
  • Förstorade lymfkörtlar ovan njurhilusnivå.
  • Retroperitoneal presakral tumörväxt.
  • Förekomst eller avsaknad av hydronefros och nivå för eventuellt hinder.
  • Inväxt i bukvägg.
  • Extraabdominella metastaser.

Referenser

  1. Timmerman D, Ameye L, Fischerova D, Epstein E, Melis GB, Guerriero S, et al. Simple ultrasound rules to distinguish between benign and malignant adnexal masses before surgery: prospective validation by IOTA group. Bmj. 2010;341:c6839.
  2. Timmerman D, Testa AC, Bourne T, Ferrazzi E, Ameye L, Konstantinovic ML, et al. Logistic regression model to distinguish between the benign and malignant adnexal mass before surgery: a multicenter study by the International Ovarian Tumor Analysis Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(34):8794-801.
  3. Griffin N, Grant LA, Sala E. Adnexal masses: characterization and imaging strategies. Seminars in ultrasound, CT, and MR. 2010;31(5):330-46.
  4. Medeiros LR, Freitas LB, Rosa DD, Silva FR, Silva LS, Birtencourt LT, et al. Accuracy of magnetic resonance imaging in ovarian tumor: a systematic quantitative review. American journal of obstetrics and gynecology. 2011;204(1):67 e1-10.
  5. Anthoulakis C, Nikoloudis N. Pelvic MRI as the "gold standard" in the subsequent evaluation of ultrasound-indeterminate adnexal lesions: a systematic review. Gynecologic oncology. 2014;132(3):661-8.
  6. Thomassin-Naggara I, Aubert E, Rockall A, Jalaguier-Coudray A, Rouzier R, Darai E, et al. Adnexal masses: development and preliminary validation of an MR imaging scoring system. Radiology. 2013;267(2):432-43.
  7. Thomassin-Naggara I, Darai E, Cuenod CA, Fournier L, Toussaint I, Marsault C, et al. Contribution of diffusion-weighted MR imaging for predicting benignity of complex adnexal masses. European radiology. 2009;19(6):1544-52.
  8. Pereira PN, Sarian LO, Yoshida A, Araujo KG, Barros RHO, Baiao AC, et al. Accuracy of the ADNEX MR scoring system based on a simplified MRI protocol for the assessment of adnexal masses. Diagnostic and interventional radiology (Ankara, Turkey). 2018;24(2):63-71.
  9. Sadowski EA, Rockall AG, Maturen KE, Robbins JB, Thomassin-Naggara I. Adnexal lesions: Imaging strategies for ultrasound and MR imaging. Diagnostic and interventional imaging. 2018.
  10. Ruiz M, Labauge P, Louboutin A, Limot O, Fauconnier A, Huchon C. External validation of the MR imaging scoring system for the management of adnexal masses. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2016;205:115-9.
  11. Forstner R, Thomassin-Naggara I, Cunha TM, Kinkel K, Masselli G, Kubik-Huch R, et al. ESUR recommendations for MR imaging of the sonographically indeterminate adnexal mass: an update. European radiology. 2017;27(6):2248-57.
  12. Sadowski EA, Robbins JB, Rockall AG, Thomassin-Naggara I. A systematic approach to adnexal masses discovered on ultrasound: the ADNEx MR scoring system. Abdominal radiology (New York). 2018;43(3):679-95.
  13. Moyle P, Addley HC, Sala E. Radiological staging of ovarian carcinoma. Seminars in ultrasound, CT, and MR. 2010;31(5):388-98.
  14. Michielsen K, Dresen R, Vanslembrouck R, De Keyzer F, Amant F, Mussen E, et al. Diagnostic value of whole body diffusion-weighted MRI compared to computed tomography for pre-operative assessment of patients suspected for ovarian cancer. European journal of cancer. 2017;83:88-98.
  15. Michielsen K, Vergote I, Op de Beeck K, Amant F, Leunen K, Moerman P, et al. Whole-body MRI with diffusion-weighted sequence for staging of patients with suspected ovarian cancer: a clinical feasibility study in comparison to CT and FDG-PET/CT. European radiology. 2014;24(4):889-901.
  16. Fischerova D, Burgetova A. Imaging techniques for the evaluation of ovarian cancer. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2014;28(5):697-720.
  17. Kyriazi S, Collins DJ, Messiou C, Pennert K, Davidson RL, Giles SL, et al. Metastatic ovarian and primary peritoneal cancer: assessing chemotherapy response with diffusion-weighted MR imaging--value of histogram analysis of apparent diffusion coefficients. Radiology. 2011;261(1):182-92.
  18. Yuan Y, Gu ZX, Tao XF, Liu SY. Computer tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography or positron emission tomography/computer tomography for detection of metastatic lymph nodes in patients with ovarian cancer: a meta-analysis. European journal of radiology. 2012;81(5):1002-6.
  19. Suppiah S, Chang WL, Hassan HA, Kaewput C, Asri AAA, Saad FFA, et al. Systematic Review on the Accuracy of Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging in the Management of Ovarian Cancer: Is Functional Information Really Needed? World journal of nuclear medicine. 2017;16(3):176-85.
  20. Kumar Dhingra V, Kand P, Basu S. Impact of FDG-PET and -PET/CT imaging in the clinical decision-making of ovarian carcinoma: an evidence-based approach. Women's health (London, England). 2012;8(2):191-203.
  21. Risum S, Hogdall C, Loft A, Berthelsen AK, Hogdall E, Nedergaard L, et al. Does the use of diagnostic PET/CT cause stage migration in patients with primary advanced ovarian cancer? Gynecologic oncology. 2010;116(3):395-8.
  22. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). European journal of cancer. 2009;45(2):228-47.