Graviditet och äggstockscancer
Rekommendationer
- Cancer under graviditet kräver multidisciplinär handläggning och individuellt optimerad behandling.
- Korrekt datering av graviditetslängden är en absolut förutsättning för optimal handläggning.
- Maligna äggstockstumörer under graviditet är mycket ovanliga. Kirurgi bör utföras endast vid stor kvarstående eller symtomgivande cysta i andra trimestern eller vid malignitetsmisstänkt ultraljud.
- Primärkirurgi bör alltid vara konservativ med ensidig ooforektomi, även vid spridd tumör.
- Kompletterande kirurgi görs med fördel i en andra seans när definitiv PAD föreligger.
- Vid lokaliserad äggstockscancer rekommenderas primärkirurgi med efterföljande cytostatikabehandling (efter första trimestern) i enlighet med behandling hos icke-gravida kvinnor.
- Vid avancerad spridd äggstockscancer med diagnos i första trimestern rekommenderas primärkirurgi med efterföljande cytostatikabehandling. Rekommendationen är då att graviditeten avbryts.
- Vid avancerad spridd äggstockscancer med diagnos efter första trimestern rekommenderas neoadjuvant cytostatikabehandling med fördröjd primärkirurgi efter partus. Graviditeten kan då behållas.
- Kombinationen paklitaxel-karboplatin förordas vid avancerad sjukdom oavsett tumörtyp.
- Bevacizumab rekommenderas inte under pågående graviditet.
- Antiemetikabehandling med metoklopramid och ondansetron kan ges utan risk för påverkan på fostret. Betametason bör undvikas medan prednisolon och hydrokortison kan ges utan risk.
- Cytostatikabehandling bör undvikas 3 veckor före förväntad förlossning respektive efter 35:e graviditetsveckan för att undvika benmärgspåverkan med risk för infektion och blödning hos både moder och barn.
- Man bör eftersträva förlossning efter 35:e veckan för att minska risken för kognitiv påverkan på barnet.
- Efter förlossning bör amningen läggas ned om cytostatikabehandling behöver ges.
Äggstockscancer (ovarialcancer) under graviditet är mycket ovanligt med en incidens på 1:10 000–1:100 000 graviditeter. De flesta fall diagnostiseras i tidigt stadium med lokaliserad sjukdom jämfört med hos icke-gravida kvinnor (60 % jämfört med 40 %), varför prognosen generellt sett är bättre 377. Kvinnans liv och hälsa är alltid prioriterad före fostrets, och handläggningen kräver effektiv samverkan mellan olika specialister och vårdgivare. Det behövs information och rådgivning om riskerna för såväl moder som foster. Om det finns en stark önskan att fortsätta graviditeten, kan behandling med bevarande av fostret ske i selekterade fall. International Network on Cancer, Infertility and Pregnancy (INCIP) är ett nätverk som samarbetar om cancer, infertilitet och graviditet och hittas via www.esgo.org.
Diagnostiska metoder under graviditet
All onödig strålexponering under graviditet bör undvikas. Det finns dock ytterst sällan medicinska indikationer för abort på grund av fosterexponering för diagnostisk röntgen. Lungröntgen med adekvat avskärmning kan på strikt indikation utföras (uppskattad dos till fostret är < 0,01 mGy). DT ger relativt höga stråldoser och ska undvikas. Ultraljud är förstahandsmetod vid bukdiagnostik under graviditet. MRT har inte heller visats vara förenad med ökad risk för fostret, och ger dessutom detaljerad information. Dock bör MRT i första hand utföras utan gadoliniumkontrast (klassat som graviditetskategori C), eftersom detta medel passerar placenta och fostrets njurar och recirkulerar via amnionvätskan 378.
Differentialdiagnostik och handläggning vid misstänkt malign adnexexpansivitet
Maligna äggstockstumörer under graviditet är mycket ovanliga. De uppträder i cirka 1:10 000–100 000 graviditeter 379 och utgör endast 3–6 % av alla maligna äggstockstumörer. De utgör dock ett differentialdiagnostiskt problem, eftersom äggstockscystor upptäckta med ultraljud under graviditet är relativt vanliga.
Incidensen av adnexexpansiviteter under graviditet anges vara 2–4 % 379380. De flesta benigna cystor är dock asymtomatiska och försvinner spontant efter första trimestern. Indikation för kirurgi föreligger endast vid stor eller symtomgivande cysta som kvarstår i andra trimestern, eller med ultraljudsbild som ger misstanke om malignitet 381. Tumörmarkörer har i denna situation osäkert värde, eftersom graviditeten i sig ger förhöjda serumnivåer av CA 125, beta-HCG och AFP 382383. Däremot påverkas inte inhibin, AMH eller HE4 av en pågående graviditet och kan således användas för diagnostisk 377.
Av cystor som opereras under graviditet är cirka 1–5 % maligna 381384385386. Oftast rör det sig då om borderlinetumörer eller högmaligna germinalcellstumörer (dysgerminom, omoget teratom, endodermal sinustumör). Diagnosen är ofta överraskande och ställs vid operation på grund av buksmärtor, växande eller kvarstående större äggstockscysta. Någon gång kan djup ventrombos eller lungemboli under graviditet vara debutsymtom.
Flera frågeställningar som rör pågående graviditet och äggstockscancer är viktiga:
- Hur stor är risken för modern på grund av cancersjukdomen?
- Påverkas foster och graviditet negativt av cancersjukdomen?
- Vilka konsekvenser för moder och foster får diagnostik och behandling?
- Vilken är optimal tidpunkt för behandling?
- Behöver graviditeten avbrytas? När bör det i så fall ske?
- Ökar cytostatikabehandling risken för cancer eller missbildningar hos barnet?
Korrekt datering av graviditetslängden och multidisciplinär samverkan är en absolut förutsättning för att ta ställning till ovanstående frågor och för optimal handläggning och planering.
Kirurgi
Kirurgi och anestesi under graviditet rapporteras vara säker om graviditetsfysiologiska förändringar beaktas 383387. Adekvat övervakning av modern under operationen är avgörande för att undvika hypoxi, hypotension och hypoglykemi. Modern ska placeras med uterus och buk snett åt vänster, för att undvika kompression av vena cava. Ökad risk för prematurbörd eller missbildning har inte visats efter kirurgi 388. Manipulationer av uterus under operation bör dock begränsas för att undvika prematura kontraktioner. Evidens saknas för profylaktisk användning av läkemedel för att hämma uteruskontraktioner under kirurgi, men vid hotande förtidsbörd är sådan behandling indicerad 387.
Operation vid symtomgivande eller kvarstående större cysta sker lämpligast mellan 16:e och 20:e graviditetsveckan ur risksynpunkt 381384389. Laparoskopisk kirurgi under graviditet bör utföras med öppen introduktionsteknik av en erfaren operatör och endast om tecken på spridd malignitet saknas. Detta för att minimera riskerna för allvarliga komplikationer och tumörspill 390. Verres nål placerad i naveltrakten anses olämplig då den riskerar att skada den gravida uterus. Embolier med letal utgång har förekommit. Tillgång till bukhålan via övre vänstra kvadranten kan övervägas 391392. Fokus på tryckförhållanden i buken och operationstid krävs 387.
Primärkirurgi bör vara konservativ med ensidig ooforektomi och bevarande av den kontralaterala äggstocken liksom den gravida uterus. Om kompletterande kirurgi krävs, görs denna med fördel i en andra seans när definitiv PAD föreligger och bedömning har skett vid en multidisciplinär konferens 387. Fryssnitt är oftast inte tillräckligt tillförlitligt i denna situation.
Vid lokaliserad borderlinetumör är adekvat konservativ kirurgi inklusive kartläggning tillräcklig behandling. Samma gäller vid invasiv, låggradig epitelial äggstockscancer stadium IA. Lymfkörtelutrymning rekommenderas inte i dessa fall, men däremot efter partus i fall med stadium IC eller IIA samt vid klarcellig histologi alternativt låg eller medelhög differentieringsgrad. I en fransk studie av 40 fall av borderlinetumörer upptäckta under graviditet sågs oftare histologiskt ogynnsamma faktorer och spridning än hos icke-gravida 393. Det är önskvärt att vänta med att förlösa till efter 35 fullgångna veckor för att minska risken för kognitiv påverkan på barnet. Vaginal förlossning kan tillåtas. Vid avancerade fall av borderlinetumör rekommenderas kompletterande kirurgi efter partus 383387.
Vid spridd epitelial, invasiv äggstockscancer är möjligheterna att behålla graviditeten och planeringen av behandling beroende på tumörbördan och när i graviditeten sjukdomen upptäcks. Om stark önskan att fortsätta graviditeten finns, kan behandling med bevarande av fostret övervägas i selekterade fall, dock med hänsyn till moderns prognos. Ett flertal fallbeskrivningar rapporterar lyckosamt primärt utfall efter behandling under pågående graviditet med olika, individualiserade strategier 387. Om avancerad epitelial äggstockscancer upptäcks före den 20:e graviditetsveckan är dock adekvat behandling knappast förenlig med bibehållen graviditet. Primär tumörreducerande kirurgi och samtidigt avbrytande av graviditeten rekommenderas i första hand 387.
Onkologisk behandling
Vid adekvat kartlagd invasiv, låggradig serös eller högt till medelhögt differentierad endometrioid äggstockscancer stadium IA–IB saknas indikation för cytostatikabehandling.
Däremot rekommenderas adjuvant cytostatikabehandling först efter partus i fall med stadium IC eller IIA samt vid klarcellig histologi alternativt höggradigt serös eller lågt differentierad endometrioid äggstockscancer stadium IA–IB.
Vid spridd, invasiv epitelial äggstockscancer som diagnostiseras efter första trimestern rekommenderas i första hand neoadjuvant cytostatikabehandling med efterföljande fördröjd primärkirurgi efter partus 394. Planeringen av behandlingen bör ske i samråd med modern eller paret samt efter multidisciplinär konferens 387.
Fysiologiska förändringar vid graviditet påverkar också absorption, farmakokinetik och metabolism. Därför finns risk för såväl relativ underdosering som överdosering för moderns del, samt icke-önskad exponering av fostret 395396. Det finns dock inga rapporter om att cytostatikabehandling med dosering efter kroppsyta och njurfunktion medfört högre risk för behandlingssvikt eller toxicitet hos gravida jämfört med icke-gravida, och våra standardscheman för dosering används i dag 387. Cytostatika bör doseras efter den gravida kvinnans aktuella längd och vikt 397.
Antiemetikaprofylax med metoklopramid och ondansetron kan ges utan risk för påverkan på fostret. Betametason bör dock undvikas p.g.a. fallbeskrivningar med koncentrationssvårigheter hos barn som exponerats för betametason i fosterstadiet, till förmån för prednisolon och hydrokortison som metaboliseras i placenta och inte påverkar fostret 397.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) har betydelse för utvecklingen av placentan och fostertillväxten under en normal graviditet, varför anti-VEGF-behandling med bevacizumab inte rekommenderas under graviditet 377.
Samtliga cytostatika tillhör dock kategori D i Fass och förmodas kunna ge upphov till ökad frekvens av missbildningar eller andra bestående men hos fostret. Risken för allvarliga fosterskador varierar samtidigt kraftigt med olika typer av preparat och verkningsmekanismer 383387398399400.
Under preimplantationsfasen, det vill säga under knappt 2 veckor efter konceptionen (3:e–4:e graviditetsveckan) är risken för letala skador på embryot störst. Cytostatikabehandling (och strålning) under denna graviditetsperiod kan förväntas resultera i spontan abort. Under de följande 5 veckorna sker organogenesen (dag 15–50 efter konception, 4:e–9:e graviditetsveckan) och risken är störst för kongenitala missbildningar. Den minskar sedan, särskilt efter 13:e–14:e graviditetsveckan. Risken för allvarliga missbildningar efter cytostatikaexponering i första trimestern anges i litteraturen till cirka 10–20 % och cytostatikabehandling bör generellt undvikas 401. Särskilt stor är risken för tillväxthämning och mental retardation, liksom cancerinduktion. Efter 20 graviditetsveckor är risken för missbildningar låg. Hos människan är dock CNS känsligt för skador genom hela fosterutvecklingen. I andra och tredje trimestern är riskerna generellt betydligt lägre, men det finns ändå ökad risk för:
- fosterdöd
- tillväxthämning
- CNS-påverkan med psykisk utvecklingsstörning
- benmärgshämning
- hörselnedsättning (cisplatin)
- cancerinduktion
- infektion
- prematur förlossning.
Cytostatikabehandling bör undvikas 3 veckor före förväntad förlossning respektive efter 35:e graviditetsveckan för att minska risken för infektioner och blödning hos moder och foster i samband med förlossningen 387395. Efter förlossningen bör amningen läggas ned om cytostatikabehandling behöver ges.
Nedan finns en kort sammanställning av olika typer av cytostatika och erfarenheterna av behandling under graviditet 383387.
Platinumpreparat
Cisplatin liksom karboplatin har getts i andra och tredje trimestern utan negativ inverkan på fostret. I en rapport av 37 cisplatinbehandlade foster påvisades måttlig bilateral hörselnedsättning i ett fall samt i ett fall cerebral ventrikelförstoring. I det senare fallet gavs kombinationen bleomycin-etoposid-cisplatin i 26:e veckan. I ett annat fall exponerat för samma kombination ledde sepsis hos modern till prematur förlossning och barnet utvecklade respiratoriskt distress-syndrom, håravfall och hörselnedsättning. I detta fall gavs även gentamicin mot sepsis 402. Totalt 9 fall behandlade med kombinationen bleomycin-etoposid-cisplatin under graviditet har rapporterats 387. Karboplatin har getts under graviditet i 8 fall, varav 4 i kombination med paklitaxel, samtliga med normalt graviditetsutfall. Dos enligt Calvert med maximal totaldos av 800 mg förordas tills vidare.
Mitoshämmare
Mitoshämmare som vincaalkaloiden vinblastin har använts i alla trimestrar utan negativ effekt på fostret, och kan därför komma i fråga vid behov av behandling i första trimestern om modern vägrar abort.
Taxaner
20 fall behandlade med taxaner i andra och tredje trimestern utan komplikationer har rapporterats, varav 13 med paklitaxel och 7 med docetaxel 387403. Data från experimentella modeller talar för en begränsad transport över placenta av paklitaxel 395396.
Podofyllotoxinderivat
Podofyllotoxinderivat som etoposid kan ge fosterskador och ökar risken för karcinogenes. Det bör undvikas under graviditet eftersom bättre alternativ finns (paklitaxel, vinblastin) 387.
Alkylerare
Alkylerare som melfalan och cyklofosfamid kan ge missbildningar i första trimestern. Denna risk minskar i andra och tredje trimestern, men kan kvarstå vid stora doser eller långvarig exposition. Risken för ovariell insufficiens och negativ påverkan på framtida fertilitet ökar med den kumulativa dosen.
Antracykliner
Antracykliner som doxorubicin och epirubicin har inte visats medföra missbildningar eller påtaglig tillväxthämning, och används i utvalda fall under graviditet i andra och tredje trimestern.
Antimetaboliter
Folsyraantagonister, framför allt metotrexat, orsakar missfall och medför en mycket stor risk för missbildningar i första trimestern och för tillväxthämning. Dessa medel ska undvikas. En annan antimetabolit, cytarabin, används vid akut myeloisk leukemi även under graviditet, men kan orsaka fosterdöd och missbildningar i första trimestern. Behandling i andra och tredje trimestern medför mindre risker, men kan bidra till tillväxthämning.
Komplikationer och långtidseffekter hos barn
En stor kohortstudie som inkluderade 1 170 gravida kvinnor med cancerdiagnos, varav 779 fick cytostatika under pågående graviditet, har antytt ett samband mellan platinumbaserad cytostatika och låg födelsevikt samt mellan exponering för taxan och vård på neonatalavdelning 404. 48 % av kvinnorna födde prematurt, varav det i närmare 90 % av fallen var iatrogent orsakat till följd av förlossningsinduktion eller kejsarsnitt. Andra studier har visat att prematur förlossning i sig ökar risken för kognitiv påverkan hos barnet, varför förlossning efter 35:e veckan rekommenderas när så är möjligt 383387395405406. Däremot kunde författarna inte påvisa någon ökad risk för missbildningar hos de barn som exponerats för cytostatika under fosterstadiet jämfört med hos normalbefolkningen (2 % jämfört med 2,5–3 %).
Barn som har exponerats för cytostatika i fosterstadiet kan dock löpa ökad risk att utveckla cancer. Andra ogynnsamma sena effekter hos överlevande barn som har exponerats för cytostatika i fosterstadiet har inte dokumenterats. Data är dock sparsamma och negativa effekter kan därför inte uteslutas.
En sammanställning av 84 barn som exponerats för cytostatikabehandling under graviditet, visade adekvat inlärning och utbildningsresultat hos alla. En långtidsuppföljning av barn äldre än 18 månader påvisade inga avvikelser i neurologisk eller kardiologisk utveckling 407.