Kategorisering av tumören

Preoperativ diagnostik är aktuellt i fall där man inför operation eller neoadjuvant cytostatikabehandling är osäker på primärursprunget. Histologiskt material rekommenderas i första hand, då tumörens arkitektur kan bedömas, immunhistokemiska undersökningar kan göras med standardiserade metoder och material kan bevaras för eventuella efterföljande mutationsanalyser. Oftast består materialet av mellannålsbiopsi eller laparoskopisk biopsi.

Inför neoadjuvant behandling kan det finnas extra anledning att säkerställa histologiskt material för ev. BRCA-analys av tumörvävnad.

Mycket små eller smala px-bitar (1–3 mm) kan läggas på filterpapper, för optimal identifiering och orientering vid paraffininbäddning.

Vid immunhistokemisk undersökning är färgningen CK7 (cytokeratin 7) vanligen positiv, men ospecifik, varför andra färgningar som Pax8 (Paired Box 8 protein), som vanligen är positiv i tumörer med Müllerskt ursprung, samt WT1 (Wilms Tumor 1), som vanligen är positiv i serösa tumörer, är en bra grundpanel för att diagnostisera tubo-ovariella tumörer. Liknande immunprofil ses bl.a. i mesoteliala celler (WT1) och tumörer med ursprung i njure och tyreoidea (Pax8).

Om preoperativ diagnostik görs på cytologiskt material, t.ex. ascites, bör man vara medveten om att materialmängden kan vara sparsam, och på grund av degeneration kan viabiliteten och morfologin vara påverkad, och att de tekniska möjligheterna att diagnostisera med hjälp av immunhistokemi är begränsade eller osäkra. Reaktiv cellulär atypi vid till exempel inflammation eller endometrios kan vara svår att skilja från atypiska celler i maligna tumörer.

I cytologiska svarsutlåtanden uppges i första hand om maligna tumörceller finns eller inte.

Immunhistokemiska färgningar görs bäst efter att det cytologiska materialet bundits i en paraffinklots (cellblock m.m.) så att standardiserad färgningsmetodik kan användas, men kvaliteten är generellt sämre än i välfixerat histologiskt material.

Eftergranskning av PAD bör begäras av den behandlande läkaren inför ställningstagandet till slutgiltig behandling:

• om fallet saknar fullständiga uppgifter i utlåtandet som krävs för ställningstagande till behandling.

Detta kompletteras i första hand av den primärt bedömande patologen.

Eftergranskning av referenspatolog kan begäras:

• vid tumörtyper som är ovanliga eller svårvärderade, och dessa kan även diskuteras på en multidisciplinär konferens
• om fallet primärt diagnostiserats av en patolog som saknar subspecialisering i gynekologisk patologi
• om patienten önskar en ”second opinion”.

Definitionen av referenspatolog är att vederbörande jobbar med gynekologisk patologi motsvarande åtminstone 40 % av 100 % arbetstid, deltar i minst 1 kurs i gynekologisk patologi per år samt deltar i MDK (multidisciplinär konferens). Patologen bör arbeta på en universitetsklinik.

För optimal fixering ska formaldehydmängden (4 % buffrad formaldehydlösning) vara minst 10 (helst 20) ggr preparatmängden. Förvaring i kylskåp fördröjer nedbrytningen av materialet avsevärt. Markera ev. områden med speciella frågeställningar.

Färskt material för fryssnitt och ev. nedfrysning för specialanalyser, ska transporteras snabbt för optimal kvalitet. För bäst bevarande av materialet kan det hållas kylt genom att läggas på en påse med is (obs. inte kolsyreis) under transporten. Transport och preparation bör göras skyndsamt.

Då den diagnostiska precisionen är begränsad på fryssnitt ska frågeställningen specificeras beroende på i vilken utsträckning den påverkar fortsatt handläggning. Det är visat att fryssnittsdiagnosen ofta skiljer sig från slutdiagnosen, framför allt vid differentiering mellan borderlinetumörer vs benigna resp. invasiva epiteliala tumörer, samt klarcelliga och mucinösa tumörer (9951ccb3-07fa-445c-8c02-c0292c0eae091108354579519,20e1d143-0f3e-4184-880f-ce07ccd39e371118354579519).

Bäst bedömning av fryssnittat material på gynekologiska tumörer gör en diagnostiker med stor erfarenhet av gynekologisk patologi, framför allt när det gäller borderlinetumörer (99d73321-a7f9-4ec4-80c0-a154222a24d01128354579519).

Cytologiskt material kan vara finnålspunktat, buksköljvätska, ascites, cystvätska och pleuraexsudat. Tappade vätskor skakas om ordentligt, så att bottensatsen slammas upp innan vätskan hälls i ett tättslutande provkärl. Tillsats av heparin behövs omgående för att undvika koagulering. Vätskor ska skickas för omhändertagande så snart som möjligt alt. kylskåpsförvaras vid väntetid, t.ex. operation utanför kontorstid.

Bedömning av färskt material är starkt beroende av materialets kvalitet vilken påverkas av både temperatur och tid utan blodförsörjning, både före uttagande (”varm ischemitid”) och mellan uttaget och preparatets fixering (”kall ischemitid”). Därför är det viktigt att vävnaden fixeras snabbt, och för möjlighet till felsökning bör man notera båda dessa tider på remissen.

Vid riklig tumörmängd finns det möjlighet för kirurgen att under operation tillvarata en bit färsk vävnad för infrysning. I dessa fall kan en intilliggande bit fixeras i formalin som referensmaterial för att verifiera tumörförekomst i det frusna provet.

På en del sjukhus finns resurser att skicka preparatet färskt direkt till patologen. Preparatet kan, efter primär makroskopisk bedömning, klippas upp resp. skivas i tunnare delar, varför en större andel vävnad kan fixeras på kortare tid. Färsk vävnad kan även tillvaratas för infrysning till specialanalyser.

I övrigt läggs preparat vanligen i 4 % buffrad formaldehydlösning (s.k. formalin), innan preparatet skickas till patologen. För att formaldehyden ska räcka till för fixering beräknas en formalinmängd motsvarande 20 ggr provets storlek/vikt behövas. Då detta är svårhanterligt för stora preparat har en praktisk gräns på minst 10 ggr preparatets storlek använts.

Man måste då vara medveten om att formaldehyd tränger in ytterst långsamt, framför allt i blodrika organ. Tjocka preparatbitar kan därför behöva delas för att vävnaden ska hinna fixeras. I annat fall bryts den ner och blir tekniskt suboptimal för t.ex. immunhistokemiska färgningar och PCR-analyser.

Ett alternativt sätt att bevara preparatets kvalitet är att ställa det i kylskåp över natten, då den låga temperaturen effektivt sänker nedbrytningshastigheten av vävnaden. Detta är av betydelse för immunhistokemiska färgningar (836c3d28-8f44-438a-a955-10c19618d8c91138354379519), och rekommenderas framför allt om preparatet riskerar att stå över längre tid (natten/helgen).

För komplett information, se Svensk förening för Patologi.

Historiskt har all serös cancer som engagerat äggstocken betraktats uppkomma primärt i äggstocken, men senare års forskning talar för en tvådelad klassifikation: höggradig respektive låggradig serös cancer med olika genes.

HGSC är den vanligaste tumörtypen tubo-ovarialt, motsvarande cirka 70 % av cancerfallen, och är vanligen snabbväxande, aggressiv och upptäcks oftast i ett avancerat stadium. Tumörerna karakteriseras av genetisk instabilitet och nästan alla fall har p53-mutationer.

HGSC är även den vanligaste typen av tubo-ovarialcancer hos kvinnor med BRCA1- eller BRCA2-germlinemutationer, och det finns allt starkare belägg för att ursprunget för dessa tumörer är i tuban (48f22ad4-e302-43d1-97a1-a8edd7c068b11158355079519). Förstadierna kallas seröst tubar-intraepitelialt carcinom (STIC) och delar de utmärkande dragen för HGSC såsom p53-mutationer (4cdf0c51-8f16-4c34-bb93-a418afdcd4491168355079519). Vid STIC i tubarepitelet och HGSC endast utanför tuban ger detta diagnos tubarcancer (a290ace5-1e0f-47f2-97c4-546562d220591178355079519). Ursprung i tuban är även påvisat i majoriteten av patienterna utan känd BRCA-mutation (c256432b-d1a7-4473-b8cb-1d468ba515211188355079519,83641be1-492f-487f-8940-c993e31bc8e91198355079519), och salpingektomi är associerad med lägre incidens av äggstockscancer (ovarialcancer) (88bbb11a-9489-4e5a-8d53-421f6197c6a5358355079519).

Tubarepitelet är utan avgränsning mot bukhålan, vilket ger en tidig tumörspridning och tidig överväxt på äggstocken med makroskopisk sammanväxning av äggstock och tuba, och därmed är ursprungsplatsen ofta svår att fastställa. Detta återspeglas i den nya stadieindelningen (fc0b6ca6-d91c-45dc-b160-8925328495251208355079519). Identifiering av den primära lokalisationen är definierad som tubar, så snart som dess slemhinna är involverad, annars ovarium, eller i frånvaro av båda dessa, peritoneum enl. WHO 2020.

Studier talar för att upp till 50 % av HGSC har defekter i reparationssystemet av DNA-dubbelsträngsbrott homolog rekombinations defekt (HRD), vilket används för att bedöma känsligheten för behandling med PARP-hämmare, se avsnitt 11.3.4.

Histologiskt har HGSC mycket atypier och mitoser. WT1 är vanligen positiv. Ibland kan STIC med mitoser och immunhistokemiskt påvisbar proliferationsökning samt avvikande (aberrant) infärgning för p53 identifieras, som markör för mutation.

Låggradig serös cancer ses som en malignisering av serösa borderlinetumörer, och utgår vanligen från äggstocken, ofta med papillär och cystisk växt i och/eller utanpå äggstocken. LGSC utgör mindre än 5 % av all epitelial äggstockscancer. Tumörerna har ofta (i cirka 70 %) specifika mutationer, inkluderande KRAS och BRAF. I tumörerna finns ofta stora områden av serös borderlinetumör. Denna tumörgrupp är betydligt mer stabil och homogen i sitt genom, än höggradig serös cancer (f5d8fd7f-8334-4536-ad97-326e386eadd01218354979519).

Spridning till bukhålan ses ofta vid serös borderlinetumör och om dessa implantat är invasiva betraktas detta som övergång i malignitet motsvarande låggradig serös cancer. Denna cancertyp har lägre grad av atypi (grad 1–2) och vanligen ingen hög mitosförekomst, till skillnad från höggradig serös cancer. Immunhistokemiskt är de vanligen WT1-positiva och med normal p53-infärgning (wildtype).

Endometrios är ofta associerad med endometrioida, klarcelliga tumörer, samt den närbesläktade seromucinösa typen, i eller i anslutning till äggstocken. Dessa typer har initialt en kapsel som hindrar direkt tumörspridning till bukhålan och vanligen är tuban inte involverad i tumören.

Endometrioid äggstockscancer utgör cirka 10 % av all epitelial äggstockscancer, ett adenocarcinom som har områden med skivepitelmetaplasi i upp till hälften av fallen. Upp till 42 % av dessa tumörer ses associerade med endometrios, bilaterala i 17 % och i 15–20 % av fallen ses en synkron endometriecancer. Detta förhållande talar för att det kan finnas gemensamma riskfaktorer. Det är vanligt med mutationer, bland annat kombinerad PTEN- och ARID1A-mutation, men även mutationer i CTNNB1- (associerad med skivepitelmetaplasi), KRAS- och PIK3CA-generna samt mikrosatellitinstabilitet i 12,5–19 %. Tumörerna har en låg andel p53-mutation och är relativt stabila i sin arvsmassa. Östrogen- och progesteronreceptorer kan oftast påvisas immunhistokemiskt (b6ae502b-5a19-47fc-9667-c78a47dedf2c1228354779519).

Klarcellig äggstockscancer utgör 5–10 % av all epitelial äggstockscancer i västvärlden men en högre andel, upp till 25 %, ses i den japanska befolkningen. Tumören är associerad med Lynchs syndrom (se avsnitt 6.2.2.2 Lynchs syndrom).

Klarcellig äggstockscancer är den tumörform som oftast är associerad med endometrios, och är sällan bilateral. I 50–70 % av fallen har tumören uppkommit från endometrios. Klarcellig äggstockscancer är också associerad med paraneoplastisk hyperkalcemi och venös tromboembolism. Cirka 50 % av tumörerna har ofta en mutation i ARID1A-genen (46–57 %), ofta i kombination med mutation i PIK3CA-genen. Mutation i PTEN-genen ses också ofta (cirka 40 %). Tumörerna har en låg andel p53-mutationer och är stabila i sitt genom (3189cc88-333a-4d21-83c2-0b1e1f0b98801238354679519). Östrogen- och progesteronreceptorer påvisas vanligen inte immunhistokemiskt (b6ae502b-5a19-47fc-9667-c78a47dedf2c1228354679519).

Ursprunget till mucinös äggstockscancer är oklart, eftersom äggstocken normalt inte innehåller mucinöst epitel eller mucinös metaplasi av Müllerskt epitel. Morfologiskt ses ofta ett kontinuum från benignt och borderline till malignt. Såväl morfologiskt som immunhistokemiskt ses överlappning med mucinösa tumörer från andra organ, framför allt övre gastrointestinaltrakten. Spridningssätt som t.ex. bilateralitet, växt på ytan och lymfkärlsinväxt är vanligare vid metastaser, medan stor tumörstorlek, samtidig förekomst av borderlinebild, Brennertumör eller teratom talar för primär äggstockstumör. Pseudomyxoma peritonei talar för primär appendixtumör. Cirka 3–4 % av de epiteliala äggstockscancerfallen beräknas vara av mucinös typ och majoriteten diagnostiseras i ett tidigt stadium (83 % stadium I). Spridd tumör har dålig prognos. KRAS-mutation ses i 40–50 % och alternativt ses HER2-gen-amplifiering i 20–30 % och TP53-mutation i 16–50 %, medan ingen association ses med t.ex. BRCA1/2-mutationer (0377b26d-ac52-4acb-90db-81b308c8928d1248355279519).

Äggstockarna är även en vanlig plats för metastaser, och detta ska framför allt misstänkas vid bilaterala maligna tumörer, framför allt om de är mucinösa, små och med samtidig peritoneal spridning.

Mucinös äggstockscancer är oftare metastas än primär (76473f07-f67d-4b37-8eba-40579fb099ff1258355379519). Detta kan inte alltid visas immunhistokemiskt då det finns tumörer som har samma utfall som primär äggstockstumör (framför allt från övre gastrointestinalkanalen) och, i enstaka fall, tumörer som uppstår ur ett teratom och som är identiska med andra lokaler (t.ex. nedre gastrointestinalkanalen).

Definition:

• Histologiskt lätta–måttliga kärnatypier.
• Mitoser.
• Epitelproliferationer, oftast papillär med ”tufting” (tofsighet) och avknoppande epitelförband.

Dessa förändringar ska ses i mer än 10 % av tumörepitelet för borderlinediagnos. Cirka 1/3 är bilaterala.

Spridda små foci med mikropapillär eller kribriform växt kan ses i serösa borderlinetumörer (sBOT). Om den mikropapillära växten överstiger 5 mm i största utbredning, ska detta tas upp i PAD-svaret eftersom tumören då är associerad med högre stadium och invasiva implantat. Detta ses i 5–15 % av sBOT och ska anges som ”serös borderlinetumör mikropapillär variant” (ICD-O 8460/2). (I en del litteratur kallas dessa tumörer ”låggradig serös icke-invasiv tumör” eller ”låggradigt seröst intraepitelialt adenokarcinom”.)

Serös borderlinetumör kan ibland uppstå primärt i peritoneum respektive tuba.

Vid cirka 1/3 av sBOT ses tumörväxt i peritoneum, implantat, som morfologiskt indelas i icke-invasiva (epiteliala eller desmoplastiska) och invasiva. Dessa ska differentieras mot endometrios och endosalpingios, vilka är benigna.

Icke-invasiva implantat har en godartad prognos motsvarande sBOT med växt på äggstocksytan (stadium IC), men den invasiva typen är ett prognostiskt dåligt tecken och ska diagnostiseras som låggradig serös cancer (LGSC, ICD-O 8460/3). Invasiva implantat ses i cirka 10 % av fallen med implantat, men oftare vid mikropapillär typ (6876a0b3-5291-4397-a9ca-39e411cd1e2b1268356279519,6ebba770-9376-4a72-be21-9b1724c059da1278356279519,54d079ef-38cb-4506-a830-524acba3d87a1288356279519).

Fokal mikroinvasion i stromat < 5 mm ses i 10–15 % av fallen, med små ansamlingar eller dissocierade med atypiska celler i lakunära hålrum, oftast utan stromareaktion, av samma typ som, eller med mer riklig eosinofil cytoplasma än den ytliga komponenten. Detta växtsätt har samma goda kliniska prognos som borderlinetumörer utan mikroinvasion (dea50f09-4405-46e4-8c95-0a404e086a541298356179519).

Lymfkörtelengagemang förekommer i 25–50 % av fallen. Detta är relaterat till tumörförekomst i peritoneum, men inte med mikroinvasion, och har tolkats som upptag via peritonealhinnan, snarare än tecken på invasion (ef8dce1d-c9da-43d0-9d8d-93b695b8ea711308356079519).

Prognosen för patienter med mucinös borderlinetumör i stadium I är utomordentligt god. Väldokumenterade fall med implantat saknas, varför alla i princip är stadium I. Även mucinös borderlinetumör med intraepitelialt karcinom i stadium I har utmärkt prognos med 95–100 % 5‑årsöverlevnad (996dae17-5c6c-4467-83aa-a68b996d708c1318355879519). Kriteriet för detta är icke-invasiv tumörväxt med grav kärnatypi.

Den immunhistokemiska profilen är lik mucinösa tumörer i andra organ.

Mikroinvasion definieras som stromainvasion med små foci av enstaka celler eller körtlar där dessa enskilda foci inte överstiger 5 mm i största diameter. Foci av mikroinvasion ändrar inte den goda prognosen för mucinös borderlinetumör.

(Synonymer: Mucinös borderlinetumör av Müllersk typ alternativt endocervikalliknande, atypisk proliferativ seromucinös tumör).

Seromucinösa borderlinetumörer har tidigare sorterats in under vanliga mucinösa borderlinetumörer, och motsvarade cirka 15 % av dessa. En minoritet är mer avancerade än stadium I med implantat eller lymfkörtelförekomst. Cirka 1/3 är associerade med endometrios och uppvisar immunhistokemi som vid endometrioid tumör.

Endometrioida borderlinetumörer är ovanliga tumörer (0,2 % av alla epiteliala äggstockstumörer) med två karakteristiska arkitektoniska typer: adenofibromatös och glandulär/papillär.

I äggstocken är endometrios vanligare än benigna/icke-maligna endometrioida tumörer.

Klarcellig borderlinetumör är sällsynt och ses i en adenofibromatös form, samt en epitelial variant som är svår att differentiera mot klarcellig cancer (20bd2122-43a7-4119-abde-cbbe631811e11328355579519).

Borderline-Brennertumörer är också mycket sällsynta. De är oftast unilaterala och i stadium I. Morfologiskt har dessa en intracystisk papillär del med en bild liknande låggradig uroepitelial icke-invasiv papillär tumör, och bör vara associerad med en komponent av benign Brennertumör för att kunna diagnostiseras som Borderline-Brennertumör (e65ea67b-625b-4969-9439-630e83e1eeff1338355479519).