Till sidinnehåll
Till cancercentrum.se
Sökordsförslag
Kunskapsbanken Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument
Vuxna Barn
Basfakta om läkemedel
Sök
Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument Läkemedelsregimer för vuxna Läkemedelsregimer för barn Basfakta om läkemedel Mitt konto Uppdateringar Kontakt

Symtom och tidig utredning

Rekommendationer

  • Det är primärvårdens ansvar att starta en utredning av patienter med låga blodvärden. Cytopenier kan ha många olika orsaker. MDS förutsätter att andra differentialdiagnoser är uteslutna.
  • Kontroll av Hb, LPK, TPK, MCV, eventuellt även differentialräkning av leukocyter, bör utföras när en person söker för trötthet, allmänsymtom och/eller blödningssymtom utan uppenbar orsak. Förekomst av minst en cytopeni är nödvändig för att diagnostisera MDS.
  • Fynd av omogna celler (blaster) vid differentialräkning är en varningssignal och bör leda till att patienten remitteras till hematolog, överväg i så fall remiss som SVF Akut leukemi.
6.1

Symtom och kliniska fynd

Myelodysplastiskt syndrom (MDS) kan beskrivas som  en klonal hematopoetisk neoplasi  med kombination av varaktig cytopeni/-er utan annan förklaring, och förekomst av dysplasi/-er, med en benägenhet att utveckla benmärgsvikt och/eller akut myeloisk leukemi (AML). 

6.1.1

Sjukhistoria

  • Detaljerad familjehistoria i minst två generationer bakåt gällande eventuell förekomst av cancer, benmärgssviktsjukdomar, lever- eller lungsjukdomar eller tidig död.
  • Hos yngre patienter (< 50 år) är familjehistoria särskilt viktigt.
  • Tidigare behandling med cytostatika eller strålning, yrkesexposition (bensen), alkoholkonsumtion, läkemedel, rökning.

Initiala symtom relaterar till graden av cytopeni, som kan vara allt från mild anemi till uttalad pancytopeni1617:

6.1.2

Kliniska fynd

6.1.3

När ska remiss till hematologisk klinik skickas?

Det är primärvårdens ansvar att utreda anemi, neutropeni och trombocytopeni, eller  så kan basal anemiutredning göras på den klinik där det låga blodvärdet upptäcks. När man har uteslutit andra potentiella orsaker, som vitaminbrist, järnbrist, alkoholöverkonsumtion, hypotyreos, inflammation, infektion eller hemoglobinopatier, kan man värdera MDS.

Förekomst av minst en cytopeni är nödvändig för att diagnostisera MDS. Patienter bör remitteras till hematologisk klinik vid varaktig anemi och när man har uteslutit andra orsaker till anemin, och/eller vid samtidigt låga neutrofila och trombocytopeni. Det är svårt att ange exakta siffor, eftersom patientgruppen är heterogen. 

Gränserna för vad som är normalt i blodstatus är:

  • Hb > 130 g/L (män) > 120 g/L (kvinnor)
  • Neutrofila granulocyter > 1,8*
  • Trombocyter > 150

* Vissa etniska grupper har ett lägre normalt referensintervall, vilket bör beaktas när neutropeni är den enda cytopenin. 

Misstanke om allvarlig blodsjukdom kräver betydligt lägre värden, och vi rekommenderar remiss till hematolog om neutrofila < 1,0 och/eller TPK < 100 och/eller Hb < 100. Om man får varning om blaster vid differentialräkning, eller låga värden i flera linjer (se SVF Akut leukemi), kan det vara en viktig varningssignal och man bör kontakta hematolog snarast. Högt MCV är vanligt vid MDS och bör tas i utredningen. Det är viktigt att analaysen utförs snabbt, då MCV kan öka signifikant om analysen utförs > 6 timmar efter provtagningen.

MDS kan förekomma vid milda cytopenier 2122. 

Vid osäkerhet om patienten bör remitteras rekommenderar vi kontakt med hematolog.

6.2

Differentialdiagnoser

Det kan vara svårt att diagnostisera MDS, särskilt hos patienter med < 5 % blaster i benmärgen och när dysplasier inte går över 10 %. Det finns ingen morfologisk avvikelse som är diagnostisk för MDS och det är viktigt att komma ihåg att MDS kvarstår som en uteslutningsdiagnos. Se bilaga 2 Att tänka på vid utredning av låga blodvärden. 

Differentialdiagnostiska överväganden:

  • Brist på B12/folat.
  • Nyligen genomgången cytostatikabehandling.
  • HIV/HCV/HBV/Parvovirus B19/CMV/EBV-infektion, TBC och andra kroniska infektioner.
  • Anemi sekundär till kronisk sjukdom (leversjukdom/njursjukdom).
  • Tyreoideasjukdom.
  • Autoimmuna cytopenier (hemolys, immunologisk trombocytopeni).
  • Alkoholöverkonsumtion.
  • Tungmetaller (arsenik, bly, brist på spårmetaller som koppar, zink .
  • Läkemedelsutlösta cytopenier (nonsteroidal antirheumatical drugs), perorala cytostatika.
  • Andra blodsjukdomar som påverkar stamcellerna, till exempel akuta leukemier, aplastiska anemier, pure red cell aplasi, myelofibros och paroxysmal nocturnal hemoglobinuri (PNH).
  • Lymfoida neoplasier (till exempel hårcellsleukemi, LGL-leukemi, myelom).
  • Benmärgsinfiltration av annan cancer.
  • Kongenitala cytopenier/benmärgssviktsjukdomar.
6.3

Klonal hematopoes: Patienter som inte uppfyller kriterier för MDS: CCUS, CHIP, ICUS, samt IDUS

Rekommendationer

  • CCUS bör i hög utsträckning handläggas i samråd med hematolog, specialistklinik eller MDK för riskbedömning och planering av uppföljning. (+)
  • CHIP och CCUS där låg progressionsrisk bedöms föreligga, kan följas inom primärvården. (+)
  • Beakta ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet vid CHIP, CCUS och klonal hematopoes. (+)

Med begreppet ”klonal hematopoes” åsyftas att en andel av blodets celler härstammar från en och samma hematopoetiska stamcell som förvärvat en eller flera genetiska förändringar 23. I analogi med monoklonal gammopati av oklar signifikans (MGUS) och monoklonal B-cells-lymfocytos (MBL) har klonal hematopoes med eller utan cytopeni, men som inte uppfyller aktuella diagnoskriterier för myeloida maligniteter, blivit ett expanderande forskningsområde på senare år. Sedan 2014 har ett flertal forskargrupper påvisat mutationsmönster associerat med myeloida maligniteter hos i övrigt friska individer. Nomenklaturen och terminologin vid dessa pre-MDS-liknande tillstånd har också reviderats successivt. Likaså pågår en fortlöpande diskussion kring de kliniska konsekvenser som uppstår och lämpligaste handläggning med tanke på de tämligen varierande prognostiska och interventionella möjligheterna 242527.

Evidensbaserade riktlinjer för uppföljning saknas. Rekommendationer försvåras av osäker risk–nytto-kalkyl, beroende på ännu begränsande data kring riskklassificerings- och prognostiseringssystem, interventionsval samt risken att sjukdomsstämpla i övrigt friska individer. Etiska aspekter av ovan nämnda begränsningar bör beaktas redan vid undersökningar som kan påvisa klonal hematopoes.

Arbete med att skapa nordiska riktlinjer för dessa premaligna tillstånd inväntas under 2025. Ytterligare fördjupning inryms ej inom ramen för detta vårdprogram.

6.3.1

CCUS – Clonal cytopenia of undetermined significance

CCUS definieras likt CHIP (se nedan) men med förekomst av cytopeni. Gränsdragningen mot MDS kan vara svår 25. Risken för utveckling mot malign sjukdom är generellt högre än vid övriga potentiella pre-MDS-tillstånd. I dagsläget vet vi att risken för progression mot myeloid malignitet påverkas av flertal faktorer. Exempelvis påverkar vilken gen som är muterad, antalet mutationer, tillväxttakten hos klonen, VAF-storlek och vilken kombination av mutationer som uppstått 28. Webbaserade riskalgoritmer finns tillgängliga som stöd för prognostisering och handläggning 293031. Vissa av dessa score är dock baserade på inte helt representativa kohorter av CHIP- eller CCUS-patienter (t-MN predict score, CHRS score) eller mindre selekterade kohorter (CCRS) och dess resultat bör tolkas med försiktighet. Evidensbaserade riktlinjer för uppföljning saknas. Individuell bedömning förordas, se tabell 6.3.4.1 nedan för stöd 32. Generellt bör de få individer som bedöms ha hög risk för progression mot myeloid malignitet i större utsträckning följas inom specialistvården, ha tätare uppföljning (inkl. blodprover), lägre tröskel till fördjupad diagnostik (dvs. förnyad NGS-analys/benmärgsprov).

6.3.2

CHIP – Clonal hematopoiesis of indeterminate potential

Diagnosen CHIP ställs vid klonal hematopoes och fynd av mutationer (VAF ≥ 2 %) associerade med myeloida maligniteter utan samtidig cytopeni, samt att övriga MDS-diagnoskriterier inte uppnås 3334. De vanligaste CHIP-mutationerna är DNMT3A, TET2 och ASXL1 35. Förekomsten ökar med stigande ålder – prevalensen är cirka 10 % vid 70 års ålder 8. Progressionsrisken mot myeloid malignitet påverkas av samma faktorer som vid CCUS (se ovan) 28. Sammantaget ses en årlig progressionsrisk kring 0,5–1 % 83436. Icke-sjukdomsassocierade CHIP-kloner kan detekteras efter AML-behandling eller allo-HSCT, vilket kan försvåra MRD-bedömningar 37.

Klonal hematopoes (CH) är även associerat med ett flertal icke-hematologiska sjukdomar. Mest data finns för CH som oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjuklighet 3839, men även vid andra tillstånd såsom kronisk leversjukdom 40 och KOL 41. Inflammatorisk aktivitet kopplad till klonal hematopoes förmodas delaktig i övrig somatisk påverkan 25.

Evidensbaserade riktlinjer för uppföljning saknas. Individuell bedömning förordas, och uppdaterade rekommendationer inväntas inom kort från nordiskt vårdprogram för klonal hematopoes.

6.3.3

ICUS – Idiopathic cytopenia of undeterminate significance

ICUS diagnostiseras vid cytopeni utan annan förklaring och som inte uppfyller MDS-diagnoskriterier eller har någon klonal genetisk avvikelse associerad med myeloida maligniteter 25. Risken för progression mot MDS eller AML är betydligt lägre än vid CCUS. Individuell variation förekommer men oftast är förloppet indolent. Individuell bedömning förordas, se tabell 6.3.4.1 för stöd 35.

6.3.4

IDUS – Idiopathic dysplasia of undeterminate significance

IDUS är ett tillstånd utan cytopeni men med mild morfologisk dysplasi, som dock inte uppnår MDS-diagnoskriterier och inte heller har någon genetisk avvikelse associerad med myeloid malignitet. Oftast är detta en reaktiv process eller en övergångsdiagnos innan MDS- eller CHIP-kriterier är uppfyllda 25.

Figur 6. Förenklad schematisk bild av klonal evolution och utveckling från uppkomst av klonal hematopoes till manifest sjukdom

imagesri4.png

Källa: Figuren är hämtad från American Society of Hematology 42

 
Tabell 6.3.4.1. Jämförelse mellan MDS och tillstånd som inte uppfyller de diagnostiska kraven för MDS

Sjukdomstillstånd

Cytopeni

Morfologisk dysplasi

Blastökning

Progressionsrisk MDS/AML

Kända mutationer

Föreslagen uppföljning

MDS

Ja

Ja

Ja

Låg–hög

SF3B1, TET2, ASXL1, SRSF2, DNMT3A.

Se annan del av detta NVP.

Enligt detta NVP

CCUS

Ja

Ev. mild

Nej

Låg–medel

TET2, DNMT3A, ASXL1, SRSF2, TP53, U2AF1, SF3B1, JAK2, RUNX1, ZRSR2, IDH1-2.

Nordiskt VP för Klonal hematopoies (Klonal Hematopoes)

CHIP

Nej

Ev. mild

Nej

Mycket låg

DNMT3A, TET2, ASXL1, PPM1D, JAK2,
TP53.

ICUS

Ja

Ev. mild

Nej

Mycket låg

-

 

Figur 6.3.4.1a. Översikt av överlappningen och emellanåt svårigheten av gränsdragning mellan de olika MDS/MDS-liknande tillståndenimagekp2xe.png

Figuren är hämtad från Bejar, 2020 43.

Tabell 6.3.4.2. Diagnoser med osäker betydelse

Diagnos-kod ICD10

Namn

D758B

Idiopatisk cytopeni av okänd signifikans (ICUS)

D758C

Klonal cytopeni av okänd signifikans (CCUS)

D758D

Klonal cytopeni av obestämd potential (CHIP)

D75W

Annan specificerad sjukdom i blod och blodbildande organ
6.4

UBA1 mutation med hyperinflammatoriska symtom – VEXAS syndrom

Patienter som har UBA1-mutation och samtidiga hyperinflammatoriska symtom såsom polykondriter, återkommande feber, hög SR går under benämningen VEXAS syndrom, där VEXAS står för Vacuoles (som ofta ses i myeloida celler i benmärgen men inte alls är patognomont för VEXAS), E1 enzyme, X-bunden, Autoinflammation, Somatisk 4445. Cirka 50 % av patienter med VEXAS syndrom har även en MDS-diagnos, men VEXAS är inte synonymt med MDS. Eftersom UBA1-genen finns på X-kromosomen ses sjukdomen främst hos män, med en förekomst på ungefär 1:5 000 män över 50 år, men förekommer även hos kvinnor. Oftast är UBA1-muterad VEXAS förknippad med makrocytos (MCV > 100 och trombocytvärde < 200 x 109/L. Patienterna har ofta långvariga inflammationer och reumatiska besvär där steroider krävs i hög dos och är svåra att trappa ner. Det finns fallrapporter om att patienter har gått klinisk och molekylär remission med odetekterbar UBA1-klon efter behandling med azacitidin. Idag används behandling med steroider, IL-6 blockad, JAK-2 hämmare, och azacitidin (i MDS-behandlingsdos) 46. 

De flesta data är retrospektiva, men kliniska studier pågår. Därför kan vårdprogrammet inte stödja sig på någon stark evidens för någon av ovanstående behandlingar. Om man har en patient med eller utan MDS, med hyperinflammatoriska symtom, bör man kontrollera förekomst av UBA1-mutation.

Föregående kapitel
5 Ärftlighet
Nästa kapitel
7 Diagnostik