Behandling

Behandling av PV syftar till att minska PV-relaterade symtom och minska risken för hjärtkärlhändelser. Behandlingen styrs i hög grad av riskvärderingen. Utöver sjukdomsspecifik behandling bör övriga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom beaktas, och då särskilt rökning och hypertoni som är överrepresenterat hos PV-patienter [777f8d3f-a34a-4b99-9a67-8d241db30612369558195579] och utgör en oberoende riskfaktor för hjärt-kärlhändelser [777f8d3f-a34a-4b99-9a67-8d241db30612379558195579].

Vid cytoreduktiv behandling eftersträvas normalisering av LPK och TPK [98cf9ef8-5ee2-4be2-ae75-5b91a629df53389558195579]. Rekommendationen innebär dock att cytoreduktiv behandling i vissa fall bör ges till patienter med normala blodvärden. I dessa fall bör behandlingen anpassas så att anemi, blödnings- och infektionsproblem undviks genom att man anpassar doseringen så att blodvärdena ligger i det nedre normalintervallet.

Riskstratifiering vid PV utgår ifrån risken att drabbas av en hjärt-kärlhändelse och leder till indelning i de två kategorierna lågrisk- och högrisksjukdom.

Högrisksjukdom föreligger vid:

• Ålder > 60 år och/eller
• Tidigare hjärt-kärlhändelse [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229558295579].

Lågrisksjukdom föreligger vid:

• Ålder < 60 år och
• Frånvaro av tidigare hjärt-kärlhändelse [899eddf6-d6c2-4a62-bef0-d0068f20c63039558295579].

Utöver riskgrupp är leukocytos [c0ce3ecf-eb3f-4558-9113-7e97947e7057399558295579] samt de traditionella riskfaktorerna för hjärtkärlsjukdom, riskfaktorer för att drabbas av hjärt-kärlhändelser vid PV.

Alla PV-patienter bör behandlas med flebotomi och lågdos acetylsalicylsyra (ASA). Cytoreduktiv behandling rekommenderas vid högrisksjukdom, nedsatt tolerans för flebotomi som medför svårigheter att bibehålla EVF-mål, PV-relaterade symtom inklusive symtomatisk mjältförstoring samt proliferativ sjukdomsbild med LPK > 15 [06ab1767-16d9-4053-9acd-c32f9a4ab28a359558295579] och/eller TPK > 1 500.

I en randomiserad klinisk prövning [ad71af59-2b80-4420-8503-d4d5087efd4f409558395579] inkluderande låg- och högrisk PV har flebotomi med målnivå för hematokrit på EVF < 45 % jämförts med målnivå EVF 45–50 %. Studien visar minskad dödlighet i hjärt-kärlsjukdom med det lägre EVF-målet.

Vid höga EVF och/eller Hb-nivåer, >0,55 resp >190, som inte har någon uppenbar förklaring, som exempelvis intorkning, bör skyndsamma åtgärder övervägas. Flebotomi med 400 ml blod kan göras. 500 ml dryck per os eller vid behov som intravenös infusion ges efter tappning. Observera att EPO-provtagning bör tas innan eventuell flebotomi.

Om tillgång till metoden finns kan erytraferes vara ett alternativ i enstaka fall [e5a13864-df79-4fa8-958f-fc26df456ba8419558395579], till exempel när man snabbt vill nå målnivån för EVF.

Acetylsalicylsyra (ASA) är ett effektivt läkemedel mot mikrovaskulära symtom. Vidare har lågdos ASA i en randomiserad studie [06ab1767-16d9-4053-9acd-c32f9a4ab28a359558495579] vid PV utan annan indikation för ASA, visat ett minskat antal trombotiska händelser utan att signifikant öka risken för blödning.

Man bör vara försiktig vid behandling av patienter med ett trombocytvärde över 1 000 på grund av ökad blödningsrisk [e8cf8786-eb55-43ce-b3b1-2d3ed3994bbb429558495579]. För patienter med samtidig indikation för antikoagulantiabehandling rekommenderas i normalfallet enbart antikoagulantiabehandling [3be8f76a-4d56-4311-8a8c-3113d857a9844395584955798d81267d-aaa7-41a1-b012-9713f4ba07d4449558495579] (++). För patienter med intolerans för ASA rekommenderas klopidogrel (+).

Hydroxyurea (HU) är ett cytoreduktivt läkemedel som kan förebygga hjärt-kärlhändelser vid PV [90e47bb2-3d32-47d3-ae8c-224e6d7ea939459558595579c78374c9-c19e-4294-a2dc-433cbafd604946955859557916410568-e8e3-4b18-8d91-c1d5b713e8b2479558595579f26c05cb-dc44-4189-b1bd-720b7c6b071d489558595579] och har dokumenterade långtidsdata [c730fe0f-4536-4897-91b9-97c72b3c9081499558595579]. HU är ett milt cytostatikum verkande på DNA replikationen. Utifrån verkningsmekanismen finns en teoretisk risk att läkemedlet skulle kunna öka risken för transformation till akut leukemi, dock har prospektiva studier enbart kunnat visa en ökad leukemiförekomst hos patienter vilka tidigare behandlats med andra cytostatika [15e3a18e-8ba7-4ef0-aa1f-2ba528ece53e509558595579].

Vidare har en svensk registerstudie inte kunnat påvisa ökad leukemirisk efter HU behandling [c3d9241b-5bd6-46c6-ad4c-a4cb28af17d2519558595579]. Vid behandling av yngre patienter rekommenderas att inferferonbehandling övervägas i första hand. HU ska inte användas under graviditet. Behandling inleds med 500–1000 mg/d. Läkemedlet tolereras i allmänhet väl. De biverkningar man bör vara observant på under HU behandling är bensår, feber och kraftigt svängande trombocytvärden.

Pegylerat interferon-alfa (IFN-alfa) har en lång behandlingstradition i Sverige. Det tillgängliga läkemedlet peginterferon alfa-2a har dock enbart indikation för behandling av hepatit C. Flera fas 2-studier har visat att IFN-alfa kan inducera långvariga hematologiska och molekylära remissioner vid PV [1b036dd4-315b-42ee-8339-79fd0fe4600f52955869557922b2a3c0-f8ea-4d36-933d-daa589bcc090539558695579948ada09-2a60-460e-bf25-05e4c74416c9549558695579]. IFN-alfa kan effektivt minska PV-relaterade symtom [76abc010-837d-4f57-98c2-6523699a4fb4559558695579] och förefaller skydda mot hjärtkärlhändelser vid utvärdering i en studie som kombinerat effektmått [c250ac9a-329b-4e9d-89ec-537965bb0a3e569558695579]. Ett nytt pegylerat IFN-alfa-preparat, ropeginterferon alfa-2b, har visat jämförbara resultat med hydroxyurea i en randomiserad fas 3-studie [4ad6285a-80c5-4178-8e07-c0ff788dab8b579558695579]. Läkemedlet är godkänt i Sverige men saknar subvention varvid läkemedlet ej kan rekomenderas.

Peginterferon alfa-2a ges som subkutan injektion varje eller var annan vecka, lämplig startdos är (45)–90 mgr /v eller 135 mgr var annan vecka. Majoriteten av patienterna svarar på motsvarande en veckodos om 90–135 mgr inom 2–3 månader. Efter att ett behandlingssvar har uppnåtts kan i många fall behandlingsintensiteten minskas över tid.

Försiktighet bör iakttas vid autoimmun eller psykiatrisk sjukdom. Lever- och tyreoideavärden bör följas under interferonbehandling. Vanliga biverkningar är influensaliknande besvär. Om hypothyreos skulle utvecklas under behandlingen kan INF behandling i vissa fall fortsätta med tillägg av Levaxin förutsatt att patienten har haft god effekt av INF och att övriga biverkningar är milda. Behandlingsavbrott bör övervägas vid tillkomst av depressiva besvär.

Busulfan givet intermittent i lågdos under cirka 4–6 veckor är en effektiv cytoreduktiv andra linjens behandling vid PV [22a557aa-2902-4985-86f9-793a04076f22589558795579], men bör på grund av den ökade risken för leukemisk transformation endast ordineras äldre patienter.

Behandling ges med (2)–4 mg dagligen.

Under behandlingen följs blodvärden varje vecka, och behandlingen sätts ut så fort TPKoch/eller LPK-värdena normaliseras.

Biverkningarna är vanligen milda.

Ruxolitinib har i en randomiserad studie visat hematologisk, symtomlindrande och mjältminskande effekt hos patienter refraktära mot hydroxyurea [74018d55-7055-41d1-8004-6dd3b041d045599558895579]. Studien var inte designad för att visa förebyggande effekt mot hjärt-kärlhändelser, men subgruppsanalyser och poolade data från andra studier talar för att sådan effekt kan finnas [7cc53050-ea5b-4a33-a2ff-550f582231e8609558895579].

Ruxolitinib saknar subvention vid PV och kan därför inte rekommenderas, men kan övervägas i speciella situationer såsom vid intolerans mot rekommenderade läkemedel eller svår klåda (se kapitel 12 Speciella situationer).

Radioaktivt fosfor är en enkel behandling som kan kontrollera myeloproliferativ blodbild vid PV.

Behandlingen är associerad med en ökad risk för leukemisk transformation. En randomiserad studie har visat mer långvarig hematologisk effekt av busulfan [3e144367-871d-4938-8112-73eeddc792a8619558995579], varvid P³² är ett andrahandsval för äldre patienter.

Fördelen är behandlingens enkelhet utan krav på compliance eller regelbundna kontroller av blodvärden.

Hos patienter med PV bör riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom såsom diabetes, hypertoni och hyperlipidemi vara välbehandlade samt följas upp regelbundet [0e2adede-20c4-4069-a48e-2eb427bb19ed629559095579]. Rökstopp bör rekommenderas. Övriga livsstilsfaktorer såsom hälsosam kost och regelbunden fysisk aktivitet är också viktigt för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom, förbättra livskvaliteten och lindra symtom.

Målet med behandling av ET är att minska risken för hjärt-kärlhändelser och blödning, minska ET-relaterade symtom samt hantera risksituationer såsom graviditet och kirurgi. Om cytoreduktion ges, styrs behandlingen mot normalisering av trombocytos och leukocytos, även reversering av leukocytos ter sig vara av betydelse för att minska trombosrisk [d0d5bd16-303c-4c3c-ae86-95cab9dca51a639559295579fc14cd49-b78b-4ada-9220-06d46e359bed6495592955797b20c15c-8fd2-4285-bbac-8fba64345de7659559295579528e609c-3f58-4d93-bc09-86092dc7cacd669559295579].

Det finns idag inga säkra bevis på behandling som minskar risken för transformation till myelofibros eller akut leukemi. Risken för transformation är dock liten vid WHO-definierad ET.

Risken för trombos bedöms utifrån IPSET, International Prognostic Score for ET, där tidigare tromboser, ålder över 60 år, JAK2-mutation och traditionella riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom utgör riskfaktorer för trombos vilket delar in patienterna i 4 riskkategorier: mycket låg, låg, intermediär och hög risk [addc6187-f78f-437b-9ef9-c3622894333f6795593955797dcf0d1e-2d72-456a-9b85-426b9759aa146895593955797f89c066-87c7-4461-9e7b-a8ed61161e7c699559395579b4a3fd76-d30c-4239-825a-4deac8903ed1709559395579].

Nedan visas riskstratifiering enligt IPSET och föreslagen behandling utifrån trombosrisk.

Även tidigare MPN-relaterad blödning eller ökad blödningsrisk på grund av extrem trombocytos (> 1 500) utgör indikation för cytoreduktiv behandling. Proliferativ sjukdom eller mikrocirkulatoriska symtom som huvudvärk eller erytromelalgia med otillräckligt svar på ASA kan också utgöra indikation för cytoreduktiv behandling [ab6d33c2-a67f-401b-89ca-4b2205a40ff0719559395579].

ASA i lågdos (75 mg/dag) bör ges till alla patienter med låg-, intermediär- eller högrisk utan kontraindikationer, samt till alla patienter med mikrocirkulatoriska symtom, eller med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom, se figur 3 [53239545-1111-4590-a47c-5d7214f998987295596955796b0c8554-841e-414a-9ebd-4e4169dc5bf2739559695579e6ec6581-43b5-4382-93be-24b558b79346749559695579]. Patienter med CALR-mutation utan andra riskfaktorer har dock ökad risk för blödningar och mindre nytta av ASA, och man kan hos dessa avstå från ASA [e6ec6581-43b5-4382-93be-24b558b7934674759559695579].e6ec6581-43b5-4382-93be-24b558b79346

ASA bör användas med försiktighet vid höga trombocytvärden > 1 000 och undvikas vid trombocytvärden > 1 500 då det finns en paradoxalt ökad blödningsrisk på grund av brist på stora von Willebrand multimerer, i analogi med förvärvad von Willebrands sjukdom. Trombocytvärden > 1 500 utgör indikation för cytoreduktiv behandling [fc14cd49-b78b-4ada-9220-06d46e359bed6495596955795c6749ff-3b36-472c-bd59-0221048c737b769559695579].

Det finns prekliniska data som tyder på att två-dosförfarande av ASA ger en påtagligt mer effektiv tromboxan-hämning. Kliniska studier saknas men det kan övervägas hos utvalda patienter med sammantaget hög risk eller kvarstående mikrocirkulatoriska symtom som inte svarat på ASA i endos i kombination med cytoreduktion [a28d1d98-e789-4a82-b90d-e51b3907a42677955969557919923c9c-185f-4657-86be-5e547c29fcf3789559695579654fc421-d821-4903-ab5b-033ca76d28a6799559695579]. För ASA-intoleranta patienter rekommenderas klopidogrel (+).

Om cytoreduktion är indicerat rekommenderas läkemedel enligt nedan i första hand. Behandlingen bör styras mot ett normaliserat blodstatus, alternativt vid normalt blodstatus vid behandlingsstart bör målet vara att undvika blodvärden under gränsen för normalintervall. Patienter under 60 år utan högriskfaktorer har inte visat sig ha någon nytta av cytoreduktiv behandling [74c46cf7-667c-44d7-8ef7-c694a5bb8c27809559795579]. Ruxolitinib har ingen plats i behandlingen av ET [71d700d9-c6cb-44d9-9a90-0333387ed314819559795579].

• Hydroxyurea eller interferon-alfa i första hand
• Interferon-alfa eller hydroxyurea i andra hand
• Anagrelid i tredje hand om enbart behov av trombocytsänkning

> 75 års ålder eller kort förväntad överlevnad:

• Hydroxyurea i första hand
• Intermittent busulfan i andra hand
• Radioaktivt fosfor, P³² , i tredje hand

Hydroxyurea (HU) är det cytoreduktiva läkemedel som har störst evidens vid behandling av ET [fa970a61-910c-41a3-a493-8b4eaaa782c6829559895579] då HU har visats kunna minska risken för hjärt-kärlhändelser [ffb4e79b-9f8d-495c-bd43-58da7a02338f839559895579].

HU är ett milt cytostatikum, som har visats vara en säker och tolerabel behandling och en stor svensk registerstudie har inte påvisat ökad leukemiförekomst vid HU behandling [c3d9241b-5bd6-46c6-ad4c-a4cb28af17d2519559895579]. Vid behandling av yngre patienter rekommenderas att inferferonbehandling övervägs i första hand. Behandling inleds med 500–1000 mg/d. Biverkningarna är milda men läkemedlet kan behöva sättas ut vid svårläkta bensår.

Det finns en lång behandlingstradition och positiv erfarenhet av IFN-alfa vid ET [ceec411a-a890-4f24-a233-f4741853bee68495599955793c9b0e13-088b-4c53-907b-19bbdeb37e43859559995579]. IFN-alfa har inte visat någon ökad risk för leukemogenicitet eller teratogenicitet och ger en hög andel kliniska och molekylära remissioner [dd8b0ae0-ab66-4a3c-a671-dd890dd77eba869559995579]. Indikation saknas i Fass för behandling av MPN, men rekommenderas enligt ovan mot bakgrund av den långvariga behandlingserfarenhet som finns. Pegylerade former bör användas på grund av glesare doseringsintervall och ökad tolerabilitet. Tillgängligt i Sverige idag finns peginterferon alfa-2a (Pegasys). En ny fas-3 studie [2195b8e6-708c-476c-8489-4093795c7b5d879559995579] vid PV och ET visar ingen skillnad i skydd mot tromboemboliska händelser eller sjukdomsprogress mellan HU och IFN-alfa.

Peginterferon alfa-2a ges som subkutan injektion varje eller var annan vecka, lämplig startdos är (45)–90 mgr /v eller 135 mgr var annan vecka. Majoriteten av patienterna svarar på motsvarande en veckodos om 90–135 mgr inom 2–3 månader. Efter att ett behandlingssvar har uppnåtts kan i många fall behandlingsintensiteten minskas över tid.

Försiktighet bör iakttas vid autoimmun eller psykiatrisk sjukdom. Lever- och tyreoideavärden bör följas under interferonbehandling. Vanliga biverkningar är influensaliknande besvär. Om hypothyreos skulle utvecklas under behandlingen kan IFN behandling i vissa fall fortsätta med tillägg av Levaxin förutsatt att patienten har haft god effekt av INF och att övriga biverkningar är milda. Behandlingsavbrott bör övervägas vid tillkomst av depressiva besvär.

Busulfan är ett alkylerande cytostatikum, med god cytoreduktiv effekt och som ofta tolereras väl även av äldre patienter. Busulfan kan leda till en ökad frekvens av transformation till akut leukemi, särskilt vid seriell användning av flera preparat, varför busulfan endast används till biologiskt äldre patienter. Risken ter sig dock mindre än vid användning av radioaktivt fosfor (P³²), och rekommenderas därför i andra hand till äldre med intolerans eller resistens mot hydroxyurea [c3d9241b-5bd6-46c6-ad4c-a4cb28af17d2519560095579a6558eb0-0b83-404f-ae42-f85bb44a8e24889560095579].

Behandlingen ges intermittent, och startas med 2–4 mg dagligen i 4–8 veckor, tills TPK är < 400 eller LPK < 3, då uppehåll görs, tills nytt behandlingsbehov uppstår.

Blodstatus behöver följas tätt under behandlingen och 1–2 månader efter avslutad behandling.

Anagrelid är ett icke-cytostatiskt behandlingsalternativ med enbart trombocytsänkande effekt, utan påverkan på till exempel leukocytvärden, och bidrar till en minskad risk för hjärtkärlhändelser. [fa970a61-910c-41a3-a493-8b4eaaa782c68295601955794420fdd7-e649-4a38-9863-8701924bda23899560195579]. Risken för blödning är ökad vid samtidig användning av ASA. Något fler fall av progress till myelofibros har noterats [fa970a61-910c-41a3-a493-8b4eaaa782c68209d80ea9-acc7-47cb-865a-558085613b7990956019557995601955794420fdd7-e649-4a38-9863-8701924bda2309d80ea9-acc7-47cb-865a-558085613b7990956019557909d80ea9-acc7-47cb-865a-558085613b79909560195579].

Biverkningarna är framför allt kardiella och EKG bör kontrolleras inför behandlingsstart. Anagrelid bör undvikas till patienter med hjärtsjukdom.

Hos patienter med ET bör riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom såsom diabetes, hypertoni och hyperlipidemi vara välbehandlade samt följas upp regelbundet [629560295579]. Rökstopp bör rekommenderas. Övriga livsstilsfaktorer såsom hälsosam kost och regelbunden fysisk aktivitet är också viktigt för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom, förbättra livskvaliteten och lindra symtom.

Behandling av myelofibros (MF) syftar till att bota sjukdomen i utvalda patientgrupper genom allogen stamcellstransplantation (allo-SCT), minska MF-relaterade symtom (anemi, splenomegali, konstitutionella symtom) samt minska risken för komplikationer (trombos, blödning, transformation). Behandlingen styrs i hög grad av riskstratifiering, MF-relaterade symtom och samsjuklighet.

Primär och sekundär myelofibros behandlas enligt samma principer baserade på riskstratifiering och symtom (figur 4 nedan).

Sjukdomens förlopp kan variera mycket och det kan vara svårt att uttala sig om överlevnaden. Alla patienter bör därför riskstratifieras enligt International Prognostic Scoring System (IPSS) samt dynamiskt IPSS (DIPSS) för att uppskatta patientens individuella prognos och som stöd i planering av behandlingen. IPSS kan endast användas i samband med diagnos, medan DIPSS kan användas när som helst under sjukdomsförloppet. IPSS och DIPSS riskstratifierar utifrån ålder, hemoglobinvärde, leukocytantal, blastandel i perifert blod ≥ 1 % och förekomst av specifika konstitutionella symtom.

En ny prognostisk modell, MYSEC-PM, har utvecklats för riskstratifiering av post-PV och postET. Vid sekundär MF, det vill säga post-PV och post-ET MF, kan riskkategorisering ske utifrån prognosmodellen MYSEC-PM.

Status av drivande mutationer och föreliggande av s.k. högrisk mutationer påverkar överlevnaden. Följaktligen inkluderas genetiska data i ett antal nya prognostiska modeller som DIPSS-plus, MIPSS70, MIPSS70-plus, GIPSS och ”MPN Personalised Risk Calculator” (bilaga 2).

Tabell 2. Prognostiska scoringsystemen IPSS och DIPSS.

Tabell 3. Riskscore och medelöverlevnad i månader.

IPSS kan endast användas i samband med diagnos. I IPSS ingår 5 parametrar som har visats påverka överlevnaden. Utifrån antal riskpoäng delas patienter in i de 4 riskgrupperna lågrisk (LR), intermediärrisk-1 (INT-1), intermediärrisk-2 (INT-2) och högrisk (HR) [a8311cf8-9a59-482c-bfef-3bdc10a40373949560795579].
Länk till IPSS.

DIPSS möjliggör riskbedömning vid diagnos och under hela sjukdomsförloppet. I DIPSS ingår samma faktorer som i IPSS, dock har Hb-värdet en tyngre vikt. Ett Hb < 100 ger 2 poäng, varför dessa patienter klassas som lägst intermediärrisk-1. Liksom IPSS identifierar DIPSS fyra riskgrupper [04ca5d29-7e96-44d3-bca5-2b590e1311c4959560895579].
Länk till DIPSS.

MYSEC-PM identifierar fyra riskgrupper med signifikanta skillnader i överlevnad (låg risk: ej uppnådd; INT-1: 9,3 år; INT-2: 4,4 år; hög risk: 2 år) och anses vara det mest lämpliga systemet för kliniskt beslutsfattande när man planerar behandling av sekundär myelofibros [b4ab6c77-aef0-4a63-b76a-34c9655baca0969560995579].
Länk till MYSEC

Figur 4.

Lågrisk- och intermediärrisk-1-patienter kan följas med enbart observation förutsatt att det inte finns splenomegalirelaterade eller konstitutionella symtom, anemi (Hb < 100 g/l), leukocytos (> 25 × 10⁹ /l), eller trombocytos (> 1 000 × 10⁹/l).

Hydroxyurea är förstahandsval för behandling av lågrisk- och intermediärrisk-1-patienter med behov av minskning av leukocyter och/eller trombocyter som enda behandlingsindikation. Vid tidig myelofibros med låg fibrosgrad och proliferativa drag kan IFN-alfa övervägas.

Hydroxyurea är förstahandsval för lågrisk- och intermediärrisk-1 med symtomgivande splenomegali eller konstitutionella symtom. IFN-alfa kan övervägas i den hyperproliferativa fasen av sjukdomen vid låg fibrosgrad och frånvaro av uttalad splenomegali.

Intermediärrisk-2 eller högrisk MF bör behandlas med JAK-hämmare. Ruxolitinib och fedratinib har indikation för första linjens behandling av dessa riskgrupper och har jämförbar effekt. Ruxolitinib kan också övervägas till intermediärrisk-1 med uttalad splenomegali, men det bör påpekas att läkemedelssubvention för denna indikation saknas.

Splenektomi och strålning mot mjälten bör mot bakgrund av hög komplikationsrisk endast övervägas vid svåra splenomegalirelaterade symtom, där tillgängliga läkemedelsbehandlingar inte har effekt.

Patienter som är kandidater för allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) bör diskuteras med ett allo-SCT-centrum. Patienter med intermediärrisk-2 eller högrisk myelofibros bör transplanteras, förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter. Allo-SCT bör övervägas för patienter med INT-1 myelofibros med ytterligare högriskkriterier (se 10.4.9). Behandling med ruxolitinib inför transplantation rekommenderas för symtomminskning och reduktion av splenomegali.

Behandling med hydroxyurea (HU) (0,5 g/2 d – 2 g/d) har visats effektiv mot MF i ett flertal studier [84119834-96e0-4c2c-80a9-4a1b6b7dff6697956189557999b79293-3f19-4c47-8d25-cffb15e97451989561895579]. Leukocyt- och trombocytvärdet sjunker ofta inom några dagar, men det kan ta några månader innan regress av splenomegali kan noteras. HU rekommenderas som förstahandsval för symtomfria patienter med lågrisk och intermediärrisk-1 som behöver sänka leukocyt- eller trombocytnivån, och kan användas som initialt tillägg till interferonbehandling för att snabbt sänka leukocyt- och trombocytnivån. Hydroxyurea är också förstahandsval för lågrisk och intermediärrisk-1 med symtomgivande splenomegali eller konstitutionella symtom.

Interferon-alfa (IFN-alfa) har visats effektiv hos patienter med tidig myelofibros med myeloproliferativ bild och låg fibrosgrad [22b2a3c0-f8ea-4d36-933d-daa589bcc09053956199557961735549-5653-40b2-9f59-defb0497e6f7999561995579d5ac055f-dd08-42ef-a04a-c30e30e0011d1009561995579e322c34b-2264-4a34-a236-2d98d9e0c32a1019561995579f93b7a95-041b-4781-a725-71d3387a4d4c1029561995579ac7fc197-ba2f-4305-98d3-9ea1d5fe0aa710395619955798b06eade-34a2-42fe-b6d4-daad74d16dbb1049561995579]. IFN-alfa har också rapporterats kunna minska graden av fibros specifikt hos patienter med initial låggradig fibros [ac7fc197-ba2f-4305-98d3-9ea1d5fe0aa710395619955798b06eade-34a2-42fe-b6d4-daad74d16dbb1049561995579]. Patienter med mer uttalad fibros kan däremot utveckla påtagliga biverkningar vilket ofta föranleder behandlingsavslut.

I Sverige används framför allt pegylerat interferon-alfa som har en lång behandlingstradition i primärt cytoreduktivt syfte vid tidiga stadier av myelofibros, samt som det enda säkra behandlingsalternativet vid graviditet. Det tillgängliga läkemedlet (peginterferon alfa-2a) saknar dock i Fass indikation för myelofibros.

Peginterferon alfa-2a ges som subkutan injektion varje eller var annan vecka, lämplig startdos är (45)–90 mgr /v eller 135 mgr var annan vecka. Majoriteten av patienterna svarar på motsvarande en veckodos om 90–135 mgr inom 2–3 månader. Efter att ett behandlingssvar har uppnåtts kan i många fall behandlingsintensiteten minskas över tid.

Försiktighet bör iakttas vid autoimmun eller psykiatrisk sjukdom. Lever- och tyreoideavärden bör följas under interferonbehandling. Vanliga biverkningar är influensaliknande besvär. Behandlingsavbrott bör övervägas vid tillkomst av depressiva besvär.

Ruxolitinib är en JAK1/JAK2-hämmare som verkar genom att hämma JAK/STATsignaleringen. Ruxolitinib är inte specifik för muterade former av JAK2 utan verkar genom att hämma all JAK-aktivitet. Ruxolitinib ingår i läkemedelsförmånerna till patienter med myelofibros av intermediärrisk-2 eller hög risk.

Ett flertal stora fas 3-studier har påvisat signifikant förbättring av konstitutionella symtom samt regress av mjältstorleken hos patienter under behandling med ruxolitinib [a834a3c1-1a62-4867-b127-29d8e917e3c810595620955798586d559-b397-42fd-b92d-fdabb2ad043c1069562095579d1785073-8810-4eeb-9b55-b246f068302d1079562095579]. En större studie som även inkluderat patienter med intermediärrisk-1 visar att denna riskgrupp har en jämförbar säkerhetsprofil och likvärdig effekt av ruxolitinib jämfört med hela studiepopulationen [d1785073-8810-4eeb-9b55-b246f068302d1079562095579]. Långtids-uppföljning av Comfort studierna visade en statistiskt signifikant längre överlevnad till fördel för ruxolitinib [aa21a744-c885-4023-9c7f-8c33cfe093821089562095579], dock har evidensstyrkan ifrågasatts [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229562095579].

Behandlingseffekten är dock inte förutsägbar och för en del patienter är svaret kortvarigt. Ofta svarar de konstitutionella symtomen på behandlingen inom några dagar, medan effekten på mjältstorleken kan dröja. Sena svar förekommer och definitiv utvärdering av behandlingseffekten rekommenderas först efter 6 månader. Det bör också nämnas att för flertalet patienter sker ingen förbättring av initiala cytopenier.

Den rekommenderade startdosen baseras på patientens trombocytantal i enlighet med Fass. I klinisk praxis påbörjas behandlingen också med lägre dos vid uttalad eller transfusionskrävande anemi. Dosen titreras sedan utifrån behandlingens effekt och tolerans. Man bör undvika att snabbt sätta ut ruxolitinib och i stället överväga att gradvis sänka dosen, på grund av risken för utsättningssymtom.

Hematologisk toxicitet i form av anemi och trombocytopeni är vanligt tidigt i behandlingen, men kan förbättras på sikt. Därför bör dosökningar ske långsamt med (2–)4 veckors intervall.

Ruxolitinb är associerad med en ökad risk för opportunistiska infektioner, varför patienter bör bedömas och screenas för hepatit B, C, hiv samt i utvalda fall tuberkulos före behandlingsstart. Hos patienter med initialt känd hög risk för reaktivering av herpes zoster-virus kan man överväga antiviral profylax.

Fedratinib är en selektiv JAK2 hämmare som i början av 2021 har fått marknadsgodkännande i Europa och ingår i läkemedelsförmånerna till patienter för primärbehandling av myelofibros intermediärrisk-2 eller hög risk.

Effekten och säkerheten av fedratinib (Inrebic) hos patienter med myelofibros (MF) som tidigare inte behandlats med ruxolitinib (en JAK-hämmare) har studerats i en randomiserad fas 3-studie, JAKARTA [ea209757-5300-49e3-aa8d-219d267248271091140329557912905ba7-0a44-4b31-988c-f9cd0164fa5311011403295579]. I studien jämfördes fedratinib med placebo hos patienter med intermediär-2 eller högrisk primär myelofibros, post-polycytemia vera (PV) myelofibros och post-essentiell trombocytemi (ET) myelofibros med splenomegali. Studien visade kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta skillnader av fedratinibbehandling jämfört med placebo. Behandlingseffekter är jämförbara med ruxolitinib behandling, dock saknas studier som direkt jämför de båda läkemedlen.

Utöver första linjens behandling har Inrebic även indikation för behandling av vuxna patienter med MF som har behandlats med ruxolitinib, som baseras på positiva resultat från JAKARTA 2 studien [f245b94e-6c27-463e-98ff-b2e4259a697611111403295579]. Det bör dock påpekas att läkemedelssubvention för denna indikation saknas.

Vid Inrebic behandling ska tiaminnivåerna beaktas. Profylaktisk antiemetisk behandling rekommenderas också under de första 8 veckornas behandling pga risk för illamående.

Splenektomi och strålning mot mjälten bör bara användas i de få undantagsfall där andra behandlingsval eller deltagande i klinisk studie inte är aktuellt [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229562195579c82ad612-a3c4-4e74-a33a-262900c6339a11295621955794f0753c9-c054-4066-97f5-156cc4ba2bc111395621955797047b011-e915-44c3-b83b-937debc86cdd1149562195579e3fa2eb9-43bb-4f28-87bd-541229032ff81159562195579].

Strålning mot mjälten kan på grund av hämmad hematopoes orsaka en uttalad och långdragen cytopen situation, och splenektomi innefattar i denna patientgrupp en hög risk för perioperativ dödlighet och sjuklighet [d136b585-8951-42a0-8164-bd94b48bed571169562195579].

Vid myelofibrosrelaterad (MF-relaterad) anemi rekommenderas behandlingsstart vid Hb < 100 g/l (< 110 g/l vid symtom) [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229562295579]. Brist på järn, vitamin B12 och folat bör uteslutas före behandlingsstart.

Läkemedel som har visat effekt vid behandling av MF-relaterad anemi är erytropoesstimulerande läkemedel, kortikosteroider, androgener och immunmodulerande läkemedel.

Erytrocyttransfusioner kan ges för att snabbt häva symtomgivande anemi eller vid svikt på annan anemibehandling.

Det finns inga jämförande studier och därför går det inte att ge generella evidensbaserade rekommendationer för behandlingsstrategin vid MF-relaterad anemi [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229562295579bd4974ff-fb1f-4104-92b6-aab5b9c9da921179562295579].

Erytropoetin (EPO) kan minska anemin, särskilt vid serumerytropoetin under 125 U/l [ee230bdf-5939-4f12-baad-ea87c112a2fa1189562395579f6e2104e-f717-41b5-9412-602d25aa1c861199562395579]. Behandling med EPO har oftast ingen effekt vid kroniskt transfusionsbehov.

Initial dosering av rhEPO är 30 000 I.E./vecka och 150–300 µg/vecka för darbepoietin-alfa.

Nyare studier har visat att erytropoesstimulerande läkemedel kan förbättra anemi hos MF-patienter under behandling med ruxolitinib [7e535345-9360-4e90-9b2b-138e09ad2a031209562395579].

Talidomid med eller utan steroider kan vara ett alternativ med en svarsfrekvens på 20–30 % [c0ce3ecf-eb3f-4558-9113-7e97947e705739956249557903a3e5d6-1ada-41ac-a52b-81f713300f8b1219562495579]. Svarsfrekvensen på lenalidomid som singelbehandling är 20 %, och ligger på cirka 30 % på lenalidomid/prednison som kombinationsbehandling [3dc1867c-b342-4858-93f1-fda8df4286ea12295624955792ed46ab6-eadf-4f40-968c-2ec3b9a1602d1239562495579].

Behandlingen med dessa läkemedel kan dock vara svårt att driva p.g.a. toxicitet (neuropati, hematologisk), och förutom lågdos talidomid (50 mg/d) med tillägg av prednison (short-course) rekommenderas inga andra kombinationsbehandlingar [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229562495579bd4974ff-fb1f-4104-92b6-aab5b9c9da921179562495579].

Föreliggande av del(5q31) motiverar ett behandlingsförsök med lenalidomid [29562495579bd4974ff-fb1f-4104-92b6-aab5b9c9da92117].

Svarsfrekvensen på behandling med danazol vid MF-inducerad anemi har rapporterats som 30– 40 % [5a697b70-8f36-4d30-bd14-b9e5f851e7791249562595579]. Danazol är dock avregistrerat som läkemedel i Sverige.

Cirka en tredjedel av patienterna svarar på behandling med kortikosteroider, men svaret är ofta kortlivat [870d8c55-72f3-48a7-a70c-417adbde735a1259562695579]. Kortison har visat effekt framför allt vid inslag av hemolytisk anemi [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229562695579].

Behandling påbörjas med prednisolon 0,5–1 mg/kg i 3 veckor, sedan reduceras dosen och behandlingen fortsätts bara vid effekt.

Erytrocyttransfusioner ges för att snabbt häva symtomgivande anemi eller vid svikt på annan anemibehandling. Kroniskt transfusionsbehov är förknippat med dålig prognos och lägre livskvalitet [ede4206a-4b15-46fe-97b5-2367c99d74c51269562795579].

Det finns inga övertygande data som visar ett värde av keleringsbehandling vid MF [c84bf259-8714-40f4-a99c-068d6dafb1011279562795579]. Keleringsbehandling rekommenderas därför enbart för patienter som är kandidater för allo-SCT [bd4974ff-fb1f-4104-92b6-aab5b9c9da921179562795579e2085bee-7685-414f-9215-803248c718531289562795579].

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) är den enda potentiellt botande behandlingen för myelofibros. Risken för transplantationsrelaterad mortalitet och morbiditet är dock betydlig med cirka 20–35 % transplantationsrelaterad mortalitet och en 5-årsrisk för återfall på cirka 20–30 % [ef478258-9399-412b-b3cd-9b66b88f9b92129956289557912ab1c12-e261-4f23-ae06-7b28b977f3c31309562895579]. Femårsöverlevnaden efter allo-SCT ligger på cirka 50–67 % enligt EBMT. Överlevnaden hos äldre (> 55 år) är dock betydligt sämre än hos yngre (48 % versus 82 %). Patienter som svarar på behandling med JAK1/2-hämmare har en bättre överlevnad än patienter som inte svarar på ruxolitinib [2b9a7baa-5dc0-4dc2-9fcc-c1cbcfb643431319562895579].

Patienter med intermediärrisk-2 eller högrisk PMF (IPSS, DIPSS) bör anses som kandidater för allogen stamcellstransplantation förutsatt att ålder (< 70 år) och samsjuklighet tillåter det [a8449b86-49e9-4e21-955b-ea855e235d6229562895579ef478258-9399-412b-b3cd-9b66b88f9b921299562895579238693d9-723a-479c-8317-bab60a01f9261329562895579]. För att bedöma transplantationsindikation hos patienter med sekundär MF har MYSEC-PM en bättre men ändå måttlig prognostisk förmåga än DIPSS, som bör beaktas när allo-SCT diskuteras för dessa patienter [ad542273-7090-4b99-92f2-0cc7b71d14a61339562895579].

Patienter med intermediärrisk-1 PMF (IPSS, DIPSS) är potentiella kandidater för allogen stamcellstransplantation, förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter, om följande föreligger:

• Refraktär, transfusionsberoende anemi
• > 2 % blaster i perifert blod
• Högriskcytogenetik enligt DIPSS-plus
• Trippelnegativ MF, det vill säga frånvaro av mutation i JAK2V617F, CALR och MPL
• ASXL-1-mutation

Beslutsprocessen bör diskuteras med den MPN-transplantationsansvariga i regionen.

Behandling med ruxolitinib inför transplantationen rekommenderas för patienter med konstitutionella symtom och/eller symtomatisk splenomegali. Ruxolinitib bör sättas in minst 2 månader före transplantationen och trappas ner enligt rekommendation av den transplantationsansvariga [ef478258-9399-412b-b3cd-9b66b88f9b921299562895579238693d9-723a-479c-8317-bab60a01f92613295628955796949ab7e-e32d-4df4-8edd-efa7b8686cf71349562895579].

Vid bakomliggande riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom eller etablerad hjärt-kärlsjukdom bör ASA ges iakttagande den ökade blödningsrisken som kan råda vid myelofibros.

Målet med behandling av MPN-U är att minska risken för blödning och hjärt-kärlhändelser, minska symtom samt hantera risksituationer såsom graviditet, kirurgi etc. Det finns idag ingen dokumenterad behandling som förebygger utveckling av AML, förutom allo-SCT som kan övervägas till yngre patienter.

MPN-U utgör cirka 10 % av de patienter som registrerats i det nationella MPN-registret. Många av MPN-U-patienterna uppfyller inte de kriterier som satts upp av WHO, exempelvis har knappt 60 % av dessa histopatologi som angiven diagnosgrund [92f52f54-8145-490a-8e1b-27bcdeb88f3d199563295579]. Cirka 45 % av patienterna har dessutom klassificerats om till en annan MPN vid en 3-årsuppföljning (interaktiv rapport MPN, datauttag 05-20).

Merparten av patienterna med MPN-U har stora likheter med PMF; vid diagnos hade 43 % anemi, 68 % LPK över normalgränsen och 60 % TPK > 450, enligt det nationella MPN-registret. Dessa patienter har till stor del handlagts enligt de riktlinjer som beskrivs i behandlingsavsnittet för PMF. Vid 3-årsuppföljningen hade ungefär 2/3 cytoreduktiv behandling, 56 % hydroxyurea, 6 % interferon och 4 % busulfan, medan endast enstaka patienter hade annan behandling. 37 % av MPN-U-patienterna hade någon form av antitrombotisk behandling (interaktiv rapport MPN, datauttag 05-20).

En mindre andel av MPN-U-patienterna har mer likheter med PV eller ET, exempelvis hade 10 % förhöjda Hb-nivåer vid diagnos. Dessa patienter bör handläggas som beskrivs i respektive avsnitt (interaktiv rapport MPN, datauttag 05-20).

Patienter med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom bör ha dessa välbehandlade, till exempel diabetes, hypertoni och hyperlipidemi, samt följas upp regelbundet [0e2adede-20c4-4069-a48e-2eb427bb19ed629563395579]. Rökstopp bör rekommenderas. Övriga livsstilsfaktorer såsom hälsosam kost och regelbunden fysisk aktivitet är också viktigt för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom, förbättra livskvaliteten och lindra symtom.