Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Behandling

10.1

Polycytemia vera (PV)

Rekommendationer

  • Alla patienter bör behandlas med:
    - Flebotomi med mål EVF < 45 % (++++)
    - Lågdos ASA 75 mg/dag (++++)
  • Cytoreduktiv behandling bör ges vid:
    - Högrisksjukdom, dvs. ålder > 60 år och/eller tidigare trombotisk händelse (+++)
    - Nedsatt tolerans för bibehållande av EVF < 45 % med enbart flebotomi (++)
    - PV-relaterade symtom inklusive symtomatisk mjältförstoring (++)
    - Proliferativ sjukdom med LPK > 15 (Landolfi et al., 2004) och/eller TPK > 1 500 (+)
  • Rekommenderade förstahandsval vid cytoreduktiv behandling:
    - Hydroxyurea (+++) eller IFN-alfa (++) (se resonemang i text)
    - Vid hög ålder eller kort förväntad överlevnad hydroxyurea (+++) eller busulfan (++)
  • Riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom bör behandlas (++)
10.1.1

Mål med behandling

Behandling av PV syftar till att minska PV-relaterade symtom och minska risken för hjärtkärlhändelser. Behandlingen styrs i hög grad av riskvärderingen. Utöver sjukdomsspecifik behandling bör övriga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom beaktas, och då särskilt rökning och hypertoni som är överrepresenterat hos PV-patienter (Jae et al., 2014) och utgör en oberoende riskfaktor för hjärt-kärlhändelser (Barbui, Vannucchi, Carobbio, et al., 2017).

Vid cytoreduktiv behandling eftersträvas normalisering av LPK och TPK (Barosi et al., 2013). Rekommendationen innebär dock att cytoreduktiv behandling i vissa fall bör ges till patienter med normala blodvärden. I dessa fall bör behandlingen anpassas så att anemi, blödnings- och infektionsproblem undviks genom att man anpassar doseringen så att blodvärdena ligger i det nedre normalintervallet.

10.1.2

Riskstratifiering och indikation för behandling

Riskstratifiering vid PV utgår ifrån risken att drabbas av en hjärt-kärlhändelse och leder till indelning i de två kategorierna lågrisk- och högrisksjukdom.

Högrisksjukdom föreligger vid:

  • Ålder > 60 år och/eller
  • Tidigare hjärt-kärlhändelse (Barbui et al., 2018).

Lågrisksjukdom föreligger vid:

  • Ålder < 60 år och
  • Frånvaro av tidigare hjärt-kärlhändelse (Hultcrantz et al., 2020).

Utöver riskgrupp är leukocytos (Mesa et al., 2003) samt de traditionella riskfaktorerna för hjärtkärlsjukdom, riskfaktorer för att drabbas av hjärt-kärlhändelser vid PV.

Alla PV-patienter bör behandlas med flebotomi och lågdos acetylsalicylsyra (ASA). Cytoreduktiv behandling rekommenderas vid högrisksjukdom, nedsatt tolerans för flebotomi som medför svårigheter att bibehålla EVF-mål, PV-relaterade symtom inklusive symtomatisk mjältförstoring samt proliferativ sjukdomsbild med LPK > 15 (Landolfi et al., 2004) och/eller TPK > 1 500.

10.1.3

Flebotomi

I en randomiserad klinisk prövning (Marchioli et al., 2013) inkluderande låg- och högrisk PV har flebotomi med målnivå för hematokrit på EVF < 45 % jämförts med målnivå EVF 45–50 %. Studien visar minskad dödlighet i hjärt-kärlsjukdom med det lägre EVF-målet.

Vid höga EVF och/eller Hb-nivåer, >0,55 resp >190, som inte har någon uppenbar förklaring, som exempelvis intorkning, bör skyndsamma åtgärder övervägas. Flebotomi med 400 ml blod kan göras. 500 ml dryck per os eller vid behov som intravenös infusion ges efter tappning. Observera att EPO-provtagning bör tas innan eventuell flebotomi.

Om tillgång till metoden finns kan erytraferes vara ett alternativ i enstaka fall (Teofili et al., 2019), till exempel när man snabbt vill nå målnivån för EVF.

10.1.4

ASA

Acetylsalicylsyra (ASA) är ett effektivt läkemedel mot mikrovaskulära symtom. Vidare har lågdos ASA i en randomiserad studie (Landolfi et al., 2004) vid PV utan annan indikation för ASA, visat ett minskat antal trombotiska händelser utan att signifikant öka risken för blödning.

Man bör vara försiktig vid behandling av patienter med ett trombocytvärde över 1 000 på grund av ökad blödningsrisk (Michiels et al., 2004). För patienter med samtidig indikation för antikoagulantiabehandling rekommenderas i normalfallet enbart antikoagulantiabehandling (De Stefano, Ruggeri, et al., 2016; Hernandez-Boluda et al., 2015) (++). För patienter med intolerans för ASA rekommenderas klopidogrel (+).

10.1.5

Hydroxyurea

Hydroxyurea (HU) är ett cytoreduktivt läkemedel som kan förebygga hjärt-kärlhändelser vid PV (Ahlstrand et al., 2020; Barbui, Vannucchi, Finazzi, et al., 2017; Enblom-Larsson et al., 2017; Fruchtman et al., 1997) och har dokumenterade långtidsdata (Kiladjian et al., 2011). HU är ett milt cytostatikum verkande på DNA replikationen. Utifrån verkningsmekanismen finns en teoretisk risk att läkemedlet skulle kunna öka risken för transformation till akut leukemi, dock har prospektiva studier enbart kunnat visa en ökad leukemiförekomst hos patienter vilka tidigare behandlats med andra cytostatika (Nielsen et al., 2003).

Vidare har en svensk registerstudie inte kunnat påvisa ökad leukemirisk efter HU behandling (Bjorkholm et al., 2011). Vid behandling av yngre patienter rekommenderas att inferferonbehandling övervägas i första hand. HU ska inte användas under graviditet. Behandling inleds med 500–1000 mg/d. Läkemedlet tolereras i allmänhet väl. De biverkningar man bör vara observant på under HU behandling är bensår, feber och kraftigt svängande trombocytvärden.

10.1.6

Interferon

Pegylerat interferon-alfa (IFN-alfa) har en lång behandlingstradition i Sverige. Det tillgängliga läkemedlet peginterferon alfa-2a har dock enbart indikation för behandling av hepatit C. Flera fas 2-studier har visat att IFN-alfa kan inducera långvariga hematologiska och molekylära remissioner vid PV (Foldvari et al., 2008; Gowin et al., 2017; Quintas-Cardama et al., 2013). IFN-alfa kan effektivt minska PV-relaterade symtom (Kiladjian et al., 2008) och förefaller skydda mot hjärtkärlhändelser vid utvärdering i en studie som kombinerat effektmått (B. T. Huang et al., 2014). Ett nytt pegylerat IFN-alfa-preparat, ropeginterferon alfa-2b, har visat jämförbara resultat med hydroxyurea i en randomiserad fas 3-studie (Gisslinger et al., 2020). Läkemedlet är godkänt av europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) men är ännu inte tillgängligt i Sverige.

Peginterferon alfa-2a ges som subkutan injektion en gång per vecka med lämplig startdos (45)– 90 µgr per vecka. Majoriteten av patienterna svarar på en veckodos om 90–135 µgr per vecka eller 135 mkg med glesare intervall (10–14 dagar). Svar på behandlingen ses inom 2–3 månader.

Försiktighet bör iakttas vid autoimmun eller psykiatrisk sjukdom. Lever- och tyreoideavärden bör följas under interferonbehandling. Vanliga biverkningar är influensaliknande besvär. Om hypothyreos skulle utvecklas under behandlingen kan INF behandling i vissa fall fortsätta med tillägg av Levaxin förutsatt att patienten har haft god effekt av INF och att övriga biverkningar är milda. Behandlingsavbrott bör övervägas vid tillkomst av depressiva besvär.

10.1.7

Busulfan

Busulfan givet intermittent i lågdos under cirka 4–6 veckor är en effektiv cytoreduktiv andra linjens behandling vid PV (Alvarez-Larran et al., 2014), men bör på grund av den ökade risken för leukemisk transformation endast ordineras äldre patienter.

Behandling ges med (2)–4 mg dagligen.

Under behandlingen följs blodvärden varje vecka, och behandlingen sätts ut så fort TPKoch/eller LPK-värdena normaliseras.

Biverkningarna är vanligen milda.

10.1.8

Ruxolitinib

Ruxolitinib har i en randomiserad studie visat hematologisk, symtomlindrande och mjältminskande effekt hos patienter refraktära mot hydroxyurea (Vannucchi, Kiladjian, et al., 2015). Studien var inte designad för att visa förebyggande effekt mot hjärt-kärlhändelser, men subgruppsanalyser och poolade data från andra studier talar för att sådan effekt kan finnas (Griesshammer et al., 2019).

Ruxolitinib saknar subvention vid PV och kan därför inte rekommenderas, men kan övervägas i speciella situationer såsom vid intolerans mot rekommenderade läkemedel eller svår klåda (se kapitel 11, Speciella situationer).

10.1.9

Radioaktivt fosfor (P32)

Radioaktivt fosfor är en enkel behandling som kan kontrollera myeloproliferativ blodbild vid PV.

Behandlingen är associerad med en ökad risk för leukemisk transformation. En randomiserad studie har visat mer långvarig hematologisk effekt av busulfan (European Organization for Research on Treatment of Cancer (E O R T C), 1981), varvid P32 är ett andrahandsval för äldre patienter.

Fördelen är behandlingens enkelhet utan krav på compliance eller regelbundna kontroller av blodvärden.

10.1.10

Prevention vid hjärt-kärlsjukdom

Hos patienter med PV bör riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom såsom diabetes, hypertoni och hyperlipidemi vara välbehandlade samt följas upp regelbundet (Frederiksen et al., 2019). Rökstopp bör rekommenderas. Övriga livsstilsfaktorer såsom hälsosam kost och regelbunden fysisk aktivitet är också viktigt för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom, förbättra livskvaliteten och lindra symtom.

10.2

Essentiell trombocytemi (ET)

Rekommendationer

  • Alla patienter bör riskkategoriseras enligt IPSET för värdering av trombosrisk.
  • Lågdos ASA 75 mg/dag förebygger hjärt-kärlhändelser, och bör ges till alla utom de med mycket låg risk. (++)
  • Cytoreduktiv behandling
    - bör övervägas till alla med intermediär risk
    - bör ges till alla med hög risk enligt IPSET, uttalad trombocytos (> 1 500), MPN-relaterad blödning, vid proliferativ sjukdom samt vid mikrocirkulatoriska symtom med otillräckligt svar på ASA. (+++)
  • Rekommenderade förstahandsval för cytoreduktion är hydroxyurea (++++) eller interferon. (++)
  • Riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom bör behandlas. (++)
10.2.1

Mål med behandling

Målet med behandling av ET är att minska risken för hjärt-kärlhändelser och blödning, minska ET-relaterade symtom samt hantera risksituationer såsom graviditet och kirurgi. Om cytoreduktion ges, styrs behandlingen mot normalisering av trombocytos och leukocytos.

Det finns idag inga säkra bevis på behandling som minskar risken för transformation till myelofibros eller akut leukemi. Risken för transformation är dock liten vid WHO-definierad ET.

10.2.2

Riskstratifiering och indikation för behandling

Risken för trombos bedöms utifrån IPSET, International Prognostic Score for ET, där tidigare tromboser, ålder över 60 år, JAK2-mutation och traditionella riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom utgör riskfaktorer för trombos vilket delar in patienterna i 4 riskkategorier: mycket låg, låg, intermediär och hög risk (Barbui et al., 2012; Barbui et al., 2015; Fu et al., 2014; Haider et al., 2016).

Nedan visas riskstratifiering enligt IPSET och föreslagen behandling utifrån trombosrisk.

Även tidigare MPN-relaterad blödning eller ökad blödningsrisk på grund av extrem trombocytos (> 1 500) utgör indikation för cytoreduktiv behandling. Proliferativ sjukdom eller mikrocirkulatoriska symtom som huvudvärk eller erytromelalgia med otillräckligt svar på ASA kan också utgöra indikation för cytoreduktiv behandling (Mesa et al., 2017).

10.2.3

Trombocytaggregationshämmande behandling

ASA i lågdos (75 mg/dag) bör ges till alla patienter med låg-, intermediär- eller högrisk utan kontraindikationer, samt till alla patienter med mikrocirkulatoriska symtom, eller med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom, se figur 3 (Alvarez-Larran et al., 2010; Alvarez-Larran et al., 2013; van Genderen et al., 1997). Patienter med CALR-mutation utan andra riskfaktorer har dock ökad risk för blödningar och mindre nytta av ASA, och man kan hos dessa avstå från ASA (Alvarez-Larran et al., 2010; Alvarez-Larran et al., 2016).

ASA bör användas med försiktighet vid höga trombocytvärden > 1 000 och undvikas vid trombocytvärden > 1 500 då det finns en paradoxalt ökad blödningsrisk på grund av brist på stora von Willebrand multimerer, i analogi med förvärvad von Willebrands sjukdom. Trombocytvärden > 1 500 utgör indikation för cytoreduktiv behandling (Campbell et al., 2012; Finazzi et al., 2012).

Det finns prekliniska data som tyder på att två-dosförfarande av ASA ger en påtagligt mer effektiv tromboxan-hämning. Kliniska studier saknas men det kan övervägas hos utvalda patienter med sammantaget hög risk eller kvarstående mikrocirkulatoriska symtom som inte svarat på ASA i endos i kombination med cytoreduktion (Larsen et al., 2019; Pascale et al., 2012; Rocca et al., 2020). För ASA-intoleranta patienter rekommenderas klopidogrel (+).

10.2.4

Cytoreduktion

Om cytoreduktion är indicerat rekommenderas läkemedel enligt nedan i första hand. Behandlingen bör styras mot ett normaliserat blodstatus, alternativt vid normalt blodstatus vid behandlingsstart bör målet vara att undvika blodvärden under gränsen för normalintervall. Patienter under 60 år utan högriskfaktorer har inte visat sig ha någon nytta av cytoreduktiv behandling (Godfrey et al., 2018). Ruxolitinib har ingen plats i behandlingen av ET (C. N. Harrison et al., 2017).

  • Hydroxyurea eller interferon-alfa i första hand
  • Interferon-alfa eller hydroxyurea i andra hand
  • Anagrelid i tredje hand om enbart behov av trombocytsänkning

> 75 års ålder eller kort förväntad överlevnad:

  • Hydroxyurea i första hand
  • Intermittent busulfan i andra hand
  • Radioaktivt fosfor, P32 , i tredje hand
10.2.5

Hydroxyurea

Hydroxyurea (HU) är det cytoreduktiva läkemedel som har störst evidens vid behandling av ET (C. N. Harrison et al., 2005) då HU har visats kunna minska risken för hjärt-kärlhändelser (Cortelazzo et al., 1995).

HU är ett milt cytostatikum, som har visats vara en säker och tolerabel behandling och en stor svensk registerstudie har inte påvisat ökad leukemiförekomst vid HU behandling (Bjorkholm et al., 2011). Vid behandling av yngre patienter rekommenderas att inferferonbehandling övervägs i första hand. Behandling inleds med 500–1000 mg/d. Biverkningarna är milda men läkemedlet kan behöva sättas ut vid svårläkta bensår.

10.2.6

Interferon

Det finns en lång behandlingstradition och positiv erfarenhet av IFN-alfa vid ET (Desterro et al., 2019; Mondello et al., 2019). IFN-alfa har inte visat någon ökad risk för leukemogenicitet eller teratogenicitet och ger en hög andel kliniska och molekylära remissioner (Quintas-Cardama, Kantarjian, Manshouri, Luthra, et al., 2009). Indikation saknas i Fass för behandling av MPN, men rekommenderas enligt ovan mot bakgrund av den långvariga behandlingserfarenhet som finns. Pegylerade former bör användas på grund av glesare doseringsintervall och ökad tolerabilitet. Tillgängligt i Sverige idag finns peginterferon alfa-2a (Pegasys).

Peginterferon alfa-2a ges som subkutan injektion en gång per vecka med lämplig startdos (45)– 90 µgr per vecka. Majoriteten av patienterna svarar på en veckodos om 90–135 µgr per vecka eller 135 mkg med glesare intervall (10–14 dagar) på behandling ses inom 2–3 månader.

Försiktighet bör iakttas vid autoimmun eller psykiatrisk sjukdom. Lever- och tyreoideavärden bör följas under interferonbehandling. Vanliga biverkningar är influensaliknande besvär. Om hypothyreos skulle utvecklas under behandlingen kan INF behandling i vissa fall fortsätta med tillägg av Levaxin förutsatt att patienten har haft god effekt av INF och att övriga biverkningar är milda. Behandlingsavbrott bör övervägas vid tillkomst av depressiva besvär.

10.2.7

Busulfan

Busulfan är ett alkylerande cytostatikum, med god cytoreduktiv effekt och som ofta tolereras väl även av äldre patienter. Busulfan kan leda till en ökad frekvens av transformation till akut leukemi, särskilt vid seriell användning av flera preparat, varför busulfan endast används till biologiskt äldre patienter. Risken ter sig dock mindre än vid användning av radioaktivt fosfor (P32), och rekommenderas därför i andra hand till äldre med intolerans eller resistens mot hydroxyurea (Bjorkholm et al., 2011; Tefferi et al., 2013).

Behandlingen ges intermittent, och startas med 2–4 mg dagligen i 4–8 veckor, tills TPK är < 400 eller LPK < 3, då uppehåll görs, tills nytt behandlingsbehov uppstår.

Blodstatus behöver följas tätt under behandlingen och 1–2 månader efter avslutad behandling.

10.2.8

Anagrelid

Anagrelid är ett icke-cytostatiskt behandlingsalternativ med enbart trombocytsänkande effekt, utan påverkan på till exempel leukocytvärden, och bidrar till en minskad risk för hjärtkärlhändelser. (Gisslinger et al., 2013; C. N. Harrison et al., 2005). Risken för blödning är ökad vid samtidig användning av ASA. Något fler fall av progress till myelofibros har noterats (Birgegard, Besses, et al., 2018; C. N. Harrison et al., 2005).

Biverkningarna är framför allt kardiella och EKG bör kontrolleras inför behandlingsstart. Anagrelid bör undvikas till patienter med hjärtsjukdom.

10.2.9

Prevention vid hjärt-kärlsjukdom

Hos patienter med ET bör riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom såsom diabetes, hypertoni och hyperlipidemi vara välbehandlade samt följas upp regelbundet (Frederiksen et al., 2019). Rökstopp bör rekommenderas. Övriga livsstilsfaktorer såsom hälsosam kost och regelbunden fysisk aktivitet är också viktigt för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom, förbättra livskvaliteten och lindra symtom.

10.3

Prefibrotisk myelofibros (pre-MF)

Rekommendationer

Behandlingsprinciper:

  • Vid asymtomatisk sjukdom: observation. (+)
  • Vid sjukdomssymtom eller kraftig myeloproliferativ sjukdom: IFN-alfa eller HU. (+)
  • Vid riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom eller etablerad hjärt-kärlsjukdom: ASA. (+)

Prefibrotisk myelofibros (pre-MF) är sedan 2016 en egen sjukdomsentitet i WHOklassifikationen. Jämfört med ET har pre-MF-patienter mer uttalade besvär med blödning, vilket åtminstone till en del är kopplat till trombocytos och CALR-mutation (Finazzi et al., 2012). Vidare ses en ökad risk att transformera till MF och akut myelotisk leukemi (AML) jämfört med ET (E. Rumi et al., 2017). Långtidsprognosen vid pre-MF är trots detta i de allra flesta fall god.

Eftersom prospektiva behandlingsstudier saknas, baseras rekommendationerna på retrospektiva fallserier (Curto-Garcia et al., 2018). För asymtomatiska patienter rekommenderas observation. För symtomatiska patienter samt för patienter med kraftig myeloproliferativ sjukdomsbild rekommenderas cytoreduktiv behandling med pegylerat interferon eller hydroxyurea. Vid bakomliggande riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom eller etablerad hjärt-kärlsjukdom bör ASA ges iakttagande den ökade blödningsrisken vid pre-MF. Eftersom långtidsprognosen är god bör alloSCT enbart övervägas vid tecken till progress mot MF eller leukemisk transformation.

10.4

Myelofibros (MF)

Rekommendationer

  • Behandlingsval vid myelofibros baseras på riskstratifiering, symtom och samsjuklighet. Primär och sekundär myelofibros behandlas enligt samma principer.
  • Primär myelofibros bör riskstratifieras enligt IPSS vid diagnos och DIPSS vid uppföljning. MYSEC-PM används för riskstratifiering av sekundär myelofibros.

Lågrisk och intermediärrisk-1:

  • Vid asymtomatisk sjukdom: observation.
  • Vid symtomgivande splenomegali eller konstitutionella symtom: hydroxyurea. (+++)
    Vid uttalad splenomegali kan ruxolitinib övervägas. (++)
  • Vid proliferativ sjukdom och låg fibrosgrad kan IFN-alfa övervägas. (+)
  • Allo-SCT bör övervägas för intermediärrisk-1 med högriskkriterier (se 10.4.9). (++)

Intermediärrisk-2 eller högrisk:

  • Allo-SCT rekommenderas förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter. (+++)
  • Om allo-SCT inte är aktuell rekommenderas behandling med ruxolitinib. (++++)
10.4.1

Mål med behandling

Behandling av myelofibros (MF) syftar till att bota sjukdomen i utvalda patientgrupper genom allogen stamcellstransplantation (allo-SCT), minska MF-relaterade symtom (anemi, splenomegali, konstitutionella symtom) samt minska risken för komplikationer (trombos, blödning, transformation). Behandlingen styrs i hög grad av riskstratifiering, MF-relaterade symtom och samsjuklighet.

Primär och sekundär myelofibros behandlas enligt samma principer baserade på riskstratifiering och symtom (figur 4 nedan).

10.4.2

Prognostiska modeller och riskstratifiering

Sjukdomens förlopp kan variera mycket och det kan vara svårt att uttala sig om överlevnaden. Alla patienter bör därför riskstratifieras enligt International Prognostic Scoring System (IPSS) samt dynamiskt IPSS (DIPSS) för att uppskatta patientens individuella prognos och som stöd i planering av behandlingen. IPSS kan endast användas i samband med diagnos, medan DIPSS kan användas när som helst under sjukdomsförloppet. IPSS och DIPSS riskstratifierar utifrån ålder, hemoglobinvärde, leukocytantal, blastandel i perifert blod ≥ 1 % och förekomst av specifika konstitutionella symtom.

En ny prognostisk modell, MYSEC-PM, har utvecklats för riskstratifiering av post-PV och postET. Vid sekundär MF, det vill säga post-PV och post-ET MF, kan riskkategorisering ske utifrån prognosmodellen MYSEC-PM.

Status av drivande mutationer och föreliggande av s.k. högrisk mutationer påverkar överlevnaden. Följaktligen inkluderas genetiska data i ett antal nya prognostiska modeller som DIPSS-plus, MIPSS70, MIPSS70-plus, GIPSS och ”MPN Personalised Risk Calculator” (bilaga 2).

Tabell 2. Prognostiska scoringsystemen IPSS och DIPSS.

Riskfaktor

IPSS

DIPSS

Ålder > 65 år

1

1

Konstitutionella symtom (feber, uttalade svettningar, viktminskning)

1

1

Hemoglobin < 100 g/L

1

2

Leukocyter ≥ 25 × 109/L

1

1

Cirkulerande blaster ≥ 1 %

1

1

 

Tabell 3. Riskscore och medelöverlevnad i månader.

Riskgrupp

IPSS
Antal riskpoäng

Medianöverlevnad (månader)

DIPSS
Antal riskpoäng

Medianöverlevnad (månader från diagnos)

Lågrisk

0

135

0

Ej uppnådd

Intermediärrisk-1 

1

95

1–2

170,4

Intermediärrisk-2

2

48

3–4

48

Högrisk

≥ 3

27

≥ 4

18

 

10.4.2.1

IPSS (International Prognostic Scoring system)

IPSS kan endast användas i samband med diagnos. I IPSS ingår 5 parametrar som har visats påverka överlevnaden. Utifrån antal riskpoäng delas patienter in i de 4 riskgrupperna lågrisk (LR), intermediärrisk-1 (INT-1), intermediärrisk-2 (INT-2) och högrisk (HR) (Cervantes et al., 2009).
Länk till IPSS.

10.4.2.2

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring system)

DIPSS möjliggör riskbedömning vid diagnos och under hela sjukdomsförloppet. I DIPSS ingår samma faktorer som i IPSS, dock har Hb-värdet en tyngre vikt. Ett Hb < 100 ger 2 poäng, varför dessa patienter klassas som lägst intermediärrisk-1. Liksom IPSS identifierar DIPSS fyra riskgrupper (Passamonti et al., 2010).
Länk till DIPSS.

10.4.2.3

MYSEC-PM (post-PV och post-ET MF)

MYSEC-PM identifierar fyra riskgrupper med signifikanta skillnader i överlevnad (låg risk: ej uppnådd; INT-1: 9,3 år; INT-2: 4,4 år; hög risk: 2 år) och anses vara det mest lämpliga systemet för kliniskt beslutsfattande när man planerar behandling av sekundär myelofibros (Passamonti, Giorgino, et al., 2017).
Länk till MYSEC

10.4.3

Grundläggande behandlingsstrategi vid myelofibros

Figur 4.Grundläggande behandlingsstrategi vid myelofibros

10.4.3.1

Observation

Lågrisk- och intermediärrisk-1-patienter kan följas med enbart observation förutsatt att det inte finns splenomegalirelaterade eller konstitutionella symtom, anemi (Hb < 100 g/l), leukocytos (> 25 × 109 /l), eller trombocytos (> 1 000 × 109/l).

Hydroxyurea är förstahandsval för behandling av lågrisk- och intermediärrisk-1-patienter med behov av minskning av leukocyter och/eller trombocyter som enda behandlingsindikation. Vid tidig myelofibros med låg fibrosgrad och proliferativa drag kan IFN-alfa övervägas.

10.4.3.2

Symtomatisk behandling av splenomegali och/eller konstitutionella symtom

Hydroxyurea är förstahandsval för lågrisk- och intermediärrisk-1 med symtomgivande splenomegali eller konstitutionella symtom. IFN-alfa kan övervägas i den hyperproliferativa fasen av sjukdomen vid låg fibrosgrad och frånvaro av uttalad splenomegali.

Intermediärrisk-2 eller högrisk MF bör behandlas med ruxolitinib. Ruxolitinib kan övervägas till intermediärrisk-1 med uttalad splenomegali, men det bör påpekas att läkemedelssubvention för denna indikation saknas.

Splenektomi och strålning mot mjälten bör mot bakgrund av hög komplikationsrisk endast övervägas vid svåra splenomegalirelaterade symtom, där tillgängliga läkemedelsbehandlingar inte har effekt.

10.4.3.3

Kurativ behandling – allo-SCT

Patienter som är kandidater för allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) bör diskuteras med ett allo-SCT-centrum. Patienter med intermediärrisk-2 eller högrisk myelofibros bör transplanteras, förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter. Allo-SCT bör övervägas för patienter med INT-1 myelofibros med ytterligare högriskkriterier (se 10.4.9). Behandling med ruxolitinib inför transplantation rekommenderas för symtomminskning och reduktion av splenomegali.

10.4.4

Hydroxyurea

Behandling med hydroxyurea (HU) (0,5 g/2 d – 2 g/d) har visats effektiv mot MF i ett flertal studier (Lofvenberg et al., 1988; Martinez-Trillos et al., 2010). Leukocyt- och trombocytvärdet sjunker ofta inom några dagar, men det kan ta några månader innan regress av splenomegali kan noteras.

HU rekommenderas som förstahandsval för symtomfria patienter med lågrisk och intermediärrisk-1 som behöver sänka leukocyt- eller trombocytnivån, och kan användas som initialt tillägg till interferonbehandling för att snabbt sänka leukocyt- och trombocytnivån. Hydroxyurea är också förstahandsval för lågrisk och intermediärrisk-1 med symtomgivande splenomegali eller konstitutionella symtom.

10.4.5

Interferon

Interferon-alfa (IFN-alfa) har visats effektiv hos patienter med tidig myelofibros med myeloproliferativ bild och låg fibrosgrad (Gowin et al., 2017; Gowin et al., 2012; Hasselbalch, 2011; Ianotto et al., 2009; O'Neill et al., 2016; Pizzi et al., 2015; R. T. Silver et al., 2011). IFN-alfa har också rapporterats kunna minska graden av fibros specifikt hos patienter med initial låggradig fibros (Pizzi et al., 2015; R. T. Silver et al., 2011). Patienter med mer uttalad fibros kan däremot utveckla påtagliga biverkningar vilket ofta föranleder behandlingsavslut.

I Sverige används framför allt pegylerat interferon-alfa som har en lång behandlingstradition i primärt cytoreduktivt syfte vid tidiga stadier av myelofibros, samt som det enda säkra behandlingsalternativet vid graviditet. Det tillgängliga läkemedlet (peginterferon alfa-2a) saknar dock i Fass indikation för myelofibros.

Peginterferon alfa-2a ges som subkutan injektion en gång per vecka med lämplig startdos (45)– 90 μgr per vecka. Majoriteten av patienterna svarar på en veckodos om 90–135 μgr per vecka eller 135 mkg med glesare intervall (10–14 dagar). Svar på behandlingen ses inom 2–3 månader.

Försiktighet bör iakttas vid autoimmun eller psykiatrisk sjukdom. Lever- och tyreoideavärden bör följas under interferonbehandling. Vanliga biverkningar är influensaliknande besvär. Behandlingsavbrott bör övervägas vid tillkomst av depressiva besvär.

10.4.6

JAK-hämmare – ruxolitinib

Ruxolitinib är en JAK1/JAK2-hämmare som verkar genom att hämma JAK/STATsignaleringen. Ruxolitinib är inte specifik för muterade former av JAK2 utan verkar genom att hämma all JAK-aktivitet. Ruxolitinib ingår i läkemedelsförmånerna till patienter med myelofibros av intermediärrisk-2 eller hög risk.

Ett flertal stora fas 3-studier har påvisat signifikant förbättring av konstitutionella symtom samt regress av mjältstorleken hos patienter under behandling med ruxolitinib (Al-Ali et al., 2016; C. Harrison et al., 2012; Verstovsek et al., 2012). En större studie som även inkluderat patienter med intermediärrisk-1 visar att denna riskgrupp har en jämförbar säkerhetsprofil och likvärdig effekt av ruxolitinib jämfört med hela studiepopulationen (Al-Ali et al., 2016). Långtids-uppföljning av Comfort studierna visade en statistiskt signifikant längre överlevnad till fördel för ruxolitinib (C. N. Harrison et al., 2016), dock har evidensstyrkan ifrågasatts (Barbui et al., 2018).

Behandlingseffekten är dock inte förutsägbar och för en del patienter är svaret kortvarigt. Ofta svarar de konstitutionella symtomen på behandlingen inom några dagar, medan effekten på mjältstorleken kan dröja. Sena svar förekommer och definitiv utvärdering av behandlingseffekten rekommenderas först efter 6 månader. Det bör också nämnas att för flertalet patienter sker ingen förbättring av initiala cytopenier.

Den rekommenderade startdosen baseras på patientens trombocytantal i enlighet med Fass. I klinisk praxis påbörjas behandlingen också med lägre dos vid uttalad eller transfusionskrävande anemi. Dosen titreras sedan utifrån behandlingens effekt och tolerans. Man bör undvika att snabbt sätta ut ruxolitinib och istället överväga att gradvis sänka dosen, på grund av risken för utsättningssymtom.

Hematologisk toxicitet i form av anemi och trombocytopeni är vanligt tidigt i behandlingen, men kan förbättras på sikt. Därför bör dosökningar ske långsamt med (2–)4 veckors intervall.

Ruxolitinb är associerad med en ökad risk för opportunistiska infektioner, varför patienter bör bedömas och screenas för hepatit B, C, hiv samt i utvalda fall tuberkulos före behandlingsstart. Hos patienter med initialt känd hög risk för reaktivering av herpes zoster-virus kan man överväga antiviral profylax.

10.4.7

Splenektomi och strålning mot mjälten

Splenektomi och strålning mot mjälten bör bara användas i de få undantagsfall där andra behandlingsval eller deltagande i klinisk studie inte är aktuellt (Barbui et al., 2018; Barosi et al., 1993; Mesa et al., 2006; Santos et al., 2014; Zaorsky et al., 2017).

Strålning mot mjälten kan på grund av hämmad hematopoes orsaka en uttalad och långdragen cytopen situation, och splenektomi innefattar i denna patientgrupp en hög risk för perioperativ dödlighet och sjuklighet (Elliott et al., 1999).

10.4.8

Behandling av MF-relaterad anemi

Vid myelofibrosrelaterad (MF-relaterad) anemi rekommenderas behandlingsstart vid Hb < 100 g/l (< 110 g/l vid symtom) (Barbui et al., 2018). Brist på järn, vitamin B12 och folat bör uteslutas före behandlingsstart.

Läkemedel som har visat effekt vid behandling av MF-relaterad anemi är erytropoesstimulerande läkemedel, kortikosteroider, androgener och immunmodulerande läkemedel.

Erytrocyttransfusioner kan ges för att snabbt häva symtomgivande anemi eller vid svikt på annan anemibehandling.

Det finns inga jämförande studier och därför går det inte att ge generella evidensbaserade rekommendationer för behandlingsstrategin vid MF-relaterad anemi (Barbui, Barosi, et al., 2011; Barbui et al., 2018).

10.4.8.1

Erytropoesstimulerande läkemedel

Erytropoetin (EPO) kan minska anemin, särskilt vid serumerytropoetin under 125 U/l (Cervantes et al., 2004; J. Huang et al., 2009). Behandling med EPO har oftast ingen effekt vid kroniskt transfusionsbehov.

Initial dosering av rhEPO är 30 000 I.E./vecka och 150–300 µg/vecka för darbepoietin-alfa.

Nyare studier har visat att erytropoesstimulerande läkemedel kan förbättra anemi hos MF-patienter under behandling med ruxolitinib (Crisà et al., 2018).

10.4.8.2

Immunmodulerande läkemedel

Talidomid med eller utan steroider kan vara ett alternativ med en svarsfrekvens på 20–30 % (Marchetti et al., 2004; Mesa et al., 2003). Svarsfrekvensen på lenalidomid som singelbehandling är 20 %, och ligger på cirka 30 % på lenalidomid/prednison som kombinationsbehandling (Mesa et al., 2010; Quintas-Cardama, Kantarjian, Manshouri, Thomas, et al., 2009).

Behandlingen med dessa läkemedel kan dock vara svårt att driva p.g.a. toxicitet (neuropati, hematologisk), och förutom lågdos talidomid (50 mg/d) med tillägg av prednison (short-course) rekommenderas inga andra kombinationsbehandlingar (Barbui, Barosi, et al., 2011; Barbui et al., 2018).

Föreliggande av del(5q31) motiverar ett behandlingsförsök med lenalidomid (Barbui, Barosi, et al., 2011; Barbui et al., 2018).

10.4.8.3

Androgener

Svarsfrekvensen på behandling med danazol vid MF-inducerad anemi har rapporterats som 30– 40 % (Cervantes et al., 2000). Danazol är dock avregistrerat som läkemedel i Sverige.

10.4.8.4

Kortikosteroider

Cirka en tredjedel av patienterna svarar på behandling med kortikosteroider, men svaret är ofta kortlivat (Hernández-Boluda et al., 2016). Kortison har visat effekt framför allt vid inslag av hemolytisk anemi (Barbui et al., 2018).

Behandling påbörjas med prednisolon 0,5–1 mg/kg i 3 veckor, sedan reduceras dosen och behandlingen fortsätts bara vid effekt.

10.4.8.5

Erytrocyttransfusion och keleringsbehandling

Erytrocyttransfusioner ges för att snabbt häva symtomgivande anemi eller vid svikt på annan anemibehandling. Kroniskt transfusionsbehov är förknippat med dålig prognos och lägre livskvalitet (Naymagon et al., 2017).

Det finns inga övertygande data som visar ett värde av keleringsbehandling vid MF (Carreau et al., 2016). Keleringsbehandling rekommenderas därför enbart för patienter som är kandidater för allo-SCT (Barbui, Barosi, et al., 2011; Cervantes, 2014).

10.4.9

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT)

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) är den enda potentiellt botande behandlingen för myelofibros. Risken för transplantationsrelaterad mortalitet och morbiditet är dock betydlig med cirka 20–35 % transplantationsrelaterad mortalitet och en 5-årsrisk för återfall på cirka 20–30 % (Kroger et al., 2015; D. McLornan et al., 2019). Femårsöverlevnaden efter allo-SCT ligger på cirka 50–67 % enligt EBMT. Överlevnaden hos äldre (> 55 år) är dock betydligt sämre än hos yngre (48 % versus 82 %). Patienter som svarar på behandling med JAK1/2-hämmare har en bättre överlevnad än patienter som inte svarar på ruxolitinib (Shanavas et al., 2016).

Patienter med intermediärrisk-2 eller högrisk PMF (IPSS, DIPSS) bör anses som kandidater för allogen stamcellstransplantation förutsatt att ålder (< 70 år) och samsjuklighet tillåter det (Barbui et al., 2018; Kroger et al., 2015; D. P. McLornan et al., 2019). För att bedöma transplantationsindikation hos patienter med sekundär MF har MYSEC-PM en bättre men ändå måttlig prognostisk förmåga än DIPSS, som bör beaktas när allo-SCT diskuteras för dessa patienter (Gagelmann et al., 2019).

Patienter med intermediärrisk-1 PMF (IPSS, DIPSS) är potentiella kandidater för allogen stamcellstransplantation, förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter, om följande föreligger:

  • Refraktär, transfusionsberoende anemi
  • > 2 % blaster i perifert blod
  • Högriskcytogenetik enligt DIPSS-plus
  • Trippelnegativ MF, det vill säga frånvaro av mutation i JAK2V617F, CALR och MPL
  • ASXL-1-mutation

Beslutsprocessen bör diskuteras med den MPN-transplantationsansvariga i regionen.

Behandling med ruxolitinib inför transplantationen rekommenderas för patienter med konstitutionella symtom och/eller symtomatisk splenomegali. Ruxolinitib bör sättas in minst 2 månader före transplantationen och trappas ner enligt rekommendation av den transplantationsansvariga (Gupta et al., 2019; Kroger et al., 2015; D. P. McLornan et al., 2019).

10.4.10

Trombocytaggregationshämmande behandling

Vid bakomliggande riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom eller etablerad hjärt-kärlsjukdom bör ASA ges iakttagande den ökade blödningsrisken som kan råda vid myelofibros.

10.5

Oklassificerbar MPN (MPN-U

Rekommendationer

  • Patienter med MPN-U med fenotyp lik PMF behandlas som sådan. (+)
  • Patienter med MPN-U med fenotyp lik PV eller ET behandlas som sådana. (+)
  • Antitrombotisk behandling bör ges till patienter med proliferativ MPN-U som inte haft blödningar och till patienter med tidigare anamnes på hjärt-kärlhändelser. (+)
10.5.1

Mål med behandling

Målet med behandling av MPN-U är att minska risken för blödning och hjärt-kärlhändelser, minska symtom samt hantera risksituationer såsom graviditet, kirurgi etc. Det finns idag ingen dokumenterad behandling som förebygger utveckling av AML, förutom allo-SCT som kan övervägas till yngre patienter.

10.5.2

Riskstratifiering och indikation för behandling

MPN-U utgör cirka 10 % av de patienter som registrerats i det nationella MPN-registret. Många av MPN-U-patienterna uppfyller inte de kriterier som satts upp av WHO, exempelvis har knappt 60 % av dessa histopatologi som angiven diagnosgrund (Arber et al., 2016). Cirka 45 % av patienterna har dessutom klassificerats om till en annan MPN vid en 3-årsuppföljning (interaktiv rapport MPN, datauttag 05-20).

Merparten av patienterna med MPN-U har stora likheter med PMF; vid diagnos hade 43 % anemi, 68 % LPK över normalgränsen och 60 % TPK > 450, enligt det nationella MPN-registret. Dessa patienter har till stor del handlagts enligt de riktlinjer som beskrivs i behandlingsavsnittet för PMF. Vid 3-årsuppföljningen hade ungefär 2/3 cytoreduktiv behandling, 56 % hydroxyurea, 6 % interferon och 4 % busulfan, medan endast enstaka patienter hade annan behandling. 37 % av MPN-U-patienterna hade någon form av antitrombotisk behandling (interaktiv rapport MPN, datauttag 05-20).

En mindre andel av MPN-U-patienterna har mer likheter med PV eller ET, exempelvis hade 10 % förhöjda Hb-nivåer vid diagnos. Dessa patienter bör handläggas som beskrivs i respektive avsnitt (interaktiv rapport MPN, datauttag 05-20).

10.5.3

Prevention vid hjärt-kärlsjukdom

Patienter med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom bör ha dessa välbehandlade, till exempel diabetes, hypertoni och hyperlipidemi, samt följas upp regelbundet (Frederiksen et al., 2019). Rökstopp bör rekommenderas. Övriga livsstilsfaktorer såsom hälsosam kost och regelbunden fysisk aktivitet är också viktigt för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom, förbättra livskvaliteten och lindra symtom.

Nästa kapitel
11 Speciella situationer