Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Leukemisk transformation

Rekommendationer

  • Vid misstanke om transformation bör diagnostik göras enligt det nationella vårdprogrammet för AML.
  • Benmärgsbiopsi, cytogenetik (kromosomanalys) och NGS-baserad myeloid genpanel bör utföras på alla patienter som är aktuella för specifik behandling.
  • Patienter som är möjliga kandidater för allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) bör diskuteras med transplantationscentrum.
  • Vid hög ålder eller betydande samsjuklighet bör palliativ behandling ges.

Myeloproliferativa neoplasier (MPN) kan transformera till akut myeloisk leukemi (MPN-AML), även kallat MPN-BP (MPN blast-fas) (Noor et al., 2011). MPN-AML har sämre prognos än de novo AML (Hulegardh et al., 2015). MPN-AP (accelererad fas) är definierad som 10–19 % blaster i perifert blod och/eller benmärg, samt immunhistokemisk detektion av ett ökat antal CD34+ celler med anhopning och/eller abnormal endosteal lokalisation i benmärgen.

Transformationsfrekvensen inom 10 år rapporteras vara 2,3–7 % för PV, 5,8 % för prefibrotisk MF och 10–20 % för MF (Abdulkarim et al., 2009; Barbui, Thiele, et al., 2011; Cervantes et al., 1991; Spivak, 2017; Tam et al., 2008; Tefferi et al., 2013). Risken för transformation är lägst för ET (< 1 % på 10 år, 2 % på 20 år) (Barbui, Thiele, et al., 2011).

Transformation är associerad med högre ålder och vissa cytogenetiska avvikelser och mutationer (Pardanani et al., 2010; Spivak, 2017; Tefferi et al., 2014; Tefferi, Lasho, Finke, et al., 2016; Tefferi, Lasho, Guglielmelli, et al., 2016; Vannucchi et al., 2013).

Behandling med P32 eller alkylerande cytostatika ökar risken för transformation, liksom behandling med mer än ett cytoreduktivt läkemedel (18,2 % vs 3,3 %, p = 0,0002). Hydroxyureas (HU) leukemi-inducerande potential har diskuterats, men en stor svensk registerstudie har inte kunnat påvisa ökad leukemiincidens efter hydroxyurea. Däremot har sekventiell användning av HU och busulfan visats innebära en hög risk för transformation (cirka 30 %) (Birgegard, Folkvaljon, et al., 2018; Bjorkholm et al., 2011; Kiladjian et al., 2011; Marchioli et al., 2005; Nielsen et al., 2003; Spivak, 2017).

Drivande mutationer har inte visat sig vara associerade med tid till transformation eller överlevnad. (Spivak, 2017). Molekylär analys kan i vissa fall ge vägledning kring om MPN-BP har uppkommit de novo (DNMT3A, NPM1, RUNX1), sekundärt (SRSF2, EZH2, ASXL1) eller behandlingsrelaterat (TP53, del5q, del7) och kan således vara relevant för valet av behandling (Spivak, 2017).

12.1

Översikt av behandlingar vid leukemisk transformation

Rekommendationer

  • Patienter som inte är kandidater för allo-SCT:
    - Azacitidin (++) eller intensivbehandling som vid AML. (++)
    - Äldre med betydande samsjuklighet där hypometylerande behandling är kontraindicerad:
    - ”Best supportive care” +/- icke-intensiv cytostatikabehandling
  • Patienter som är kandidater för allo-SCT:
    - Bör diskuteras med transplantationscentrum.
    - Remissionssyftande behandling bör väljas med hänsyn till riskprofil.
    - Allo-SCT utan föregående remissionssyftande behandling kan övervägas i samråd med transplantationscentrum.
    - Allo-SCT (donatorssökning, stamcellskälla, konditionering) bör genomföras enligt det nationella vårdprogrammet för AML.

Generellt är transformation förknippad med mycket dålig prognos (Kennedy et al., 2013). Medianöverlevnaden med bästa understödjande behandling (best supportive care) ligger på mindre än 3 månader (Tefferi, Mudireddy, et al., 2018). Bättre överlevnadssiffror har framför allt rapporterats för hypometylerande läkemedel. Överlevnaden verkar dock vara bäst efter allo-SCT, men någon standardbehandling som är baserad på sammanvägda data med hög tillförlitlighet kan inte definieras. Patienter som är kandidater för allo-SCT bör dock erbjudas remissionssyftande behandling vilket ökar chansen för långtidsöverlevnad (Kennedy et al., 2013; Nilsson, Hulegårdh, et al., 2019).

12.1.1

Best supportive care (BSC) och lågdos cytostatikabehandling

Bästa understödjande behandling omfattar antibiotika och transfusionsbehandling +/- oral cytostatikabehandling (Hydrea) för att lindra symtom och förhindra leukostas/hyperleukocytos.

Behandling med lågdos cytostatika ger ingen överlevnadsfördel och medianöverlevnaden med bästa understödjande behandling är mindre än 3 månader (Tefferi, Mudireddy, et al., 2018).

12.1.2

Hypometylerande läkemedel

12.1.2.1

Azacitidin

I Sverige är erfarenheten störst med azacitidin (AZA) som hypometylerande läkemedel. Standarddoseringen är 75 mg/m2 , 7 dagar, 28 dagars cykel (Thepot et al., 2010). Om denna regim är praktiskt svår att genomföra kan man i stället ge 100 mg/m2 subkutant dag 1–5. Den rapporterade remissionsfrekvensen för AZA ligger på cirka 12 % för CR/CRi och 38 % till över 60 % för OR (overall response) (Andriani et al., 2019; Thepot et al., 2010). Dock har också mycket lägre (< 5 %) svarsfrekvens rapporterats (Tefferi, Mudireddy, et al., 2018).

Medianöverlevnaden (OS, overall survival) med AZA ligger på cirka 8–10 månader och är högre för patienter som svarar på behandlingen (17,6 månader) (Andriani et al., 2019; Andriani et al., 2015). Post ET MPN-BP svarar bättre på AZA jämfört med post PV MPN-BP, och svar på behandlingen i form av AZA-inducerad omvandling till kronisk MPN-fas förekommer (Thepot et al., 2010).

12.1.2.2

Decitabin

Decitabin har använts i begränsad utsträckning i Sverige. Svarsfrekvensen på decitabin vid MPNBP är jämförbar med AZA (Badar et al., 2015) och överlevnad längre än 9 månader har rapporterats (Mascarenhas et al., 2010). Som för AZA är överlevnaden bättre för patienter som svarar på behandlingen (Badar et al., 2015). Decitabin kan prövas om patienten inte tolererar azacitidin, särskilt om intravenös behandling föredras. Påpekas bör dock att decitabin inte är godkänt av NT-rådet och saknar subvention.

12.1.3

Intensivbehandling med AML-protokoll

Konventionell intensivbehandling med AML-protokoll har begränsad effektivitet vid MPN-BP, är mer toxiskt och sämre tolererat av äldre patienter och svårare att administrera polikliniskt. Remissionsfrekvensen (CR/CRi) efter AML-behandling ligger på 13–59 %, dock är remissionsdurationen kort om man inte kan fortsätta med allo-SCT och överlevnaden är 3,9– 7 månader (Mesa et al., 2005; Passamonti et al., 2005; Tam et al., 2008; Tefferi, Mudireddy, et al., 2018). Hypometylerande behandling kan ge likartad överlevnad på kort och medellång sikt med mindre toxicitet, och utgör således ett förstahandsalternativ.

12.1.4

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT)

Remissionssyftande behandling följd av allogen-SCT ökar chansen för överlevnad. Det är dock bara 10–15 % av MPN-BP-patienterna som genomgår transplantation (Nilsson, Hulegardh, et al., 2019; Tam et al., 2008). Högrisk karyotyp medför sämre utfall efter allo-SCT (Tefferi, Mudireddy, et al., 2018). Sannolikt blir resultatet bättre om CR/CRi eller återgång till kronisk fas uppnås före transplantation. Median 2–3-årsöverlevnad från 10 % upp till 49 % har rapporterats med alloSCT versus 17 % utan transplantation (Kennedy et al., 2013; Tefferi, Mudireddy, et al., 2018).

Data från svenska AML-registret visar 5-årsöverlevnad på 32 % efter transplantation versus 0 % utan transplantation (Nilsson, Hulegardh, et al., 2019). Data från det japanska registret visade dessutom 2-årsöverlevnad på 29 % trots att 82 % av patienterna inte var i remission före transplantation. Sammanfattningsvis pekar således data på en sannolik bättre överlevnad efter transplantation.

12.1.5

Övriga behandlingar

Ruxolitinib (Jakavi) som singelbehandling har bara mycket blygsam effekt på MPN-BP (Eghtedar et al., 2012) Kombinationsregimer med hypometylerande behandling (azacitidin, decitabin) och ruxolitinib har dock visat på en förbättrad svarsfrekvens (Masarova et al., 2017; Mwirigi et al., 2014).

Övriga läkemedel som evalueras i studier omfattar nya läkemedel såsom Vyxeos (liposomal beredning av cytarabin och daunorubicin), venetoklax (Venclyxto), BET-proteinhämmare, histondeacetylashämmare, IDH1- och IDH2-riktad behandling (ivosidenib, enasidenib) och gemtuzumabozogamicin. Ingen av dessa behandlingar kan dock anses som standard och användning utanför kliniska studier rekommenderas därför inte.

Nästa kapitel
13 Palliativ vård och insatser