Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Speciella situationer

11.1

Tromboembolism

Rekommendationer

  • Akut trombos bör behandlas med antikoagulantia och optimering av övrig MPNbehandling. (+++)
  • Behandling med antikoagulantia bör oftast fortgå tills vidare. (++)
  • Trombotisk händelse utgör vanligen indikation för cytoreduktiv behandling. (++)

Trombotiska händelser utgör de huvudsakliga orsakerna till mortalitet och morbiditet hos patienter med MPN. Incidensen av arteriella och venösa tromboser är flera gånger högre hos MPN-patienter jämfört med normalbefolkningen (Hultcrantz et al., 2018). I det primära omhändertagandet och vid uppföljning av MPN-patienter bör hänsyn även tas till övriga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom såsom rökning, hypertoni, diabetes och hyperlipidemi. För primärprevention av hjärt-kärlhändelser kan man ha hjälp av ett formaliserat poängsystem för riskfaktorer såsom SCORE (Piepoli et al., 2016), även om betydelsen av MPN-sjukdomen inte återspeglas i poängsystemet.

11.1.1

Behandling av trombos

Akuta trombotiska händelser bör behandlas enligt sjukdomsspecifika rutiner. Därutöver bör hematokrit hållas under EVF < 45 % och cytoreduktion med hydroxyurea bör inledas med målet att normalisera LPK- och TPK-värdena. En trombotisk händelse utgör i allmänhet indikation för fortsatt cytoreduktiv behandling då detta minskar återinsjuknande i trombos (De Stefano et al., 2008). För yngre patienter kan övergång till cytoreduktion med interferon övervägas i lugnt skede.

11.1.2

Venös tromboembolism

Behandling bör inledas med låg-molekylärt heparin (LMH). Efter det akuta skedet rekommenderas övergång till behandling med vitamin K-antagonisten Warfarin, som har en beprövad plats vid behandling av venös tromboembolism vid MPN (De Stefano, Ruggeri, et al., 2016; Hernandez-Boluda et al., 2015). Retrospektiva data talar dock för att även DOAK (direktverkande orala antikoagulantia) är både effektiva och säkra vid MPN och kan därför vara ett behandlingsalternativ till Warfarin (Ianotto et al., 2017).

För att minska blödningsrisken bör man sätta ut ASA vid insättning av perorala antikoagulantia om det inte finns stark indikation för fortsatt ASA-behandling.

Risken för återfall i venös tromboembolism är mycket stor hos MPN-patienter (De Stefano, Ruggeri, et al., 2016; Wille et al., 2019) och då särskilt vid levernära trombos och sinus trombos (De Stefano, Vannucchi, et al., 2016). Mot denna bakgrund bör behandling med antikoagulantia fortgå tills vidare om inte en klart utlösande och behandlingsbar bakomliggande orsak till hjärtkärlhändelsen kan identifieras.

11.1.3

Levernära trombos

Levernära trombos är ett samlingsbegrepp för trombos i portaven, mesenterialvener, mjältven och levervener inkluderande Budd-Chiari-syndromet. Incidensen av levernära trombos är kraftigt ökad hos MPN-patienter (Smalberg et al., 2012). MPN-patienter med levernära trombos bär nästan alltid på JAK2V617F-mutation, inte sällan med en låg allel frekvens, är yngre än genomsnittspatienten med MPN och har ofta relativt normala blodvärden. Orsakerna till dessa skillnader i sjukdomspresentation är oklara (How et al., 2018). Fall av levernära trombos bör handläggas multidisciplinärt med gastroenterolog, kirurg och interventionell radiolog.

Antikoagulation bör inledas med låg-molekylärt heparin såvida kontraindikation saknas (Tait et al., 2012). Förekomst av leversvikt, esofagusvaricer, mag-tarmblödning, ascites, leversvikt och tarmischemi bör värderas, och man bör ta ställning till behov av intervention av esofagusvaricer, tarmischemi och akut portal hypertension. Patienter med förhöjd hematokrit bör behandlas med venesectio till EVF < 45 %. Myeloproliferativ blodbild är en riskfaktor för återfall av levernära trombos, och dessa patienter bör behandlas med cytoreduktiv behandling med målet att normalisera blodbilden. Behandling bör i dessa fall inledas med hydroxyurea (De Stefano, Vannucchi, et al., 2016).

Hos patienter med levernära trombos utan myeloproliferativ blodbild har inte hydroxyurea visat en sekundär preventiv effekt (De Stefano et al., 2018) och värdet av cytoreduktiv behandling i denna situation är osäkert (Barbui et al., 2019). Efter den akuta fasen bör antikoagulantiabehandlingen fortsätta med Warfarin i första hand. Retrospektiva uppföljningar talar för att även DOAK är användbara antikoagulantia i denna situation, men detta har inte studerats prospektivt (De Gottardi et al., 2017; Wu et al., 2019). Återfallsrisken är hög (Hoekstra et al., 2011), vilket motiverar tillsvidarebehandling med antikoagulantia i de flesta fall (De Stefano, Vannucchi, et al., 2016).

11.1.4

Sinustrombos

Sinustrombos är överrepresenterat hos MPN-patienter och förekommer företrädesvis hos JAK2V617F-positiva patienter, inte sällan med andra påvisbara trombofilifaktorer (Martinelli et al., 2014). Dessa patienter bör behandlas med antikoagulantia. Återfallsrisken är mycket hög vilket motiverar tillsvidarebehandling med antikoagulantia (Martinelli et al., 2014).

11.2

Blödning

Rekommendationer

  • Vid blödning bör behandling med antikoagulantia och anagrelid sättas ut eller justeras.
  • Vid samtidig trombocytos bör cytoreduktiv behandling inledas eller intensifieras. (++)

Blödning är ett vanligt problem hos MPN-patienter. Några riskfaktorer är extrem trombocytos > 1 500 ledande till förvärvad von Willebrands sjukdom (Finazzi et al., 1996), behandling med antikoagulantia, trombocythämmare, anagrelid och esofagusvaricer till följd av levernära trombos (M. F. F. McMullin et al., 2019). Blödning förefaller något vanligare vid PMF, pre-PMF och ET än vid PV (Rungjirajittranon et al., 2019). I fall av allvarlig blödning bör man, förutom att vidta åtgärder för att stoppa blödningen, eftersträva att normalisera blodvärden med hjälp av cytoreduktion.

Vidare bör eventuell behandling med antikoagulantia avslutas och sannolikt kan behandling med tranexamsyra förbättra hemostas (Spivak, 2002). I svåra fall kan man överväga trombocyttransfusion trots trombocytemi (Terasako et al., 1998) samt trombaferes för att överkomma funktionell von Willebrands sjukdom (Boddu et al., 2017).

11.3

Elektiv kirurgi

Rekommendationer

  • Cytoreduktiv behandling bör övervägas inför elektiv kirurgi. (+)
  • Postoperativ trombosprofylax med LMH eller DOAK bör ges. (+)

MPN-patienter löper en ökad risk för både trombos och blödning i samband med kirurgiska ingrepp (Barbui & Finazzi, 2011). För att förebygga dessa komplikationer bör cytoreduktiv behandling med mål att normalisera blodvärden övervägas före planerad kirurgi. MPN-patienter bör på liberala indikationer ges trombosförebyggande behandling med LMH eller DOAK i minst 8 veckor efter större kirurgi.

11.4

Extramedullär blodbildning

Extramedullär blodbildning eller myeloid metaplasi är en ”tumörformad” ansamling av blodbildande celler utanför benmärgen. Vanligast är detta vid myelofibros, där märgen är infiltrerad av bindväv och blodbildningen inte får tillräckligt utrymme. I första hand involveras de organ som bidrar till den embryonala blodbildningen, det vill säga mjälte och lever. I princip kan alla organ härbärgera extramedullär blodbildning, exempelvis förekommer detta paravertebralt, i pleura/lungor, CNS och njurar. Säker diagnos kan ställas med biopsi eller möjligen på aspirationsmaterial. I efterförloppet till splenektomi på grund av volymskäl, är det inte ovanligt att levern börjar tillväxa (Tefferi et al., 2000).

Ofta är myeloid metaplasi asymtomatisk, men i vissa fall behandlingskrävande. Om sedvanlig MPN-behandling inte fungerar kan ”lågdoserad strålning” vara ett alternativ.

11.5

Klåda

Sammanfattning och rekommendationer

  • Klåda, framför allt vattenutlöst, kan vara invalidiserande och förekommer vid alla MPN.
  • Att använda svalare vatten vid dusch samt undvika alkoholintag, svettning och snabba temperatursvängningar kan lindra besvären. (++)
  • Etablerad behandling saknas. I första hand föreslås behandling med antihistaminer +, PUVA (++) eller SSRI. (++)
  • Benmärgshämmande behandling lindrar ofta klådan och är förstahandsval i fall där sådan behandling är indicerad på basen av MPN. (+++) 
  • Klåda som enda symtom utgör inte kriterium för benmärgshämmande behandling, men bör övervägas vid svåra symtom som inte svarat på övrig behandling med antihistaminer, PUVA eller SSRI. (+)

Klåda kan utgöra ett mycket besvärligt symtom vid MPN. Svårast drabbade är patienter med PV men även vid ET och MF rapporteras om klåda som kan vara invalidiserande (Le Gall-Ianotto et al., 2017). En sammanställning av studier vid PV visar förekomst av klåda hos 5–70 % av patienterna (Saini et al., 2010). Hos upp mot 15 % av patienterna beskrivs symtomet som outhärdligt och leder i många fall till påverkan på det sociala livet (Saini et al., 2010), (Siegel et al., 2013). Vid PV och ET kan klådan föregå MPN-diagnosen med flera år, medan MF-patienter oftare utvecklar symtomet under sjukdomens förlopp (Le Gall-Ianotto et al., 2017).

Klådan är ofta vattenutlöst men kan även induceras av svettning, snabb temperaturvariation, alkoholintag eller uppträda utan uppenbar trigger (Saini et al., 2010). Symtomen beskrivs vanligen som stickande, kliande eller brännande utan några makroskopiska förändringar på huden. Hela kroppen kan involveras, även om utbredningen verkar skilja sig något åt mellan de olika MPNentiteterna (Le Gall-Ianotto et al., 2017). Vattenutlöst klåda startar inom några minuter efter kontakt med vatten. Varmare vatten tenderar att ge mer besvär vid PV och MF, medan vattentemperaturen vid ET verkar spela mindre roll (Le Gall-Ianotto et al., 2017).

Huruvida klåda indikerar svårighetsgrad vid MPN är svårvärderat. De fåtal studier som undersökt korrelationen mellan klåda, blodparametrar och tromboser är motsägelsefulla. En studie på PVpatienter visar att klåda korrelerade med minskad risk för arteriella tromboser, medan en annan visar ökad trombosrisk hos ET-patienter med klåda (Gangat et al., 2008; Le Gall-Ianotto et al., 2019).

Rekommendationer kring behandling av klåda bygger på små studier och fallrapporter. Benmärgshämmande behandling med interferon, hydroxyurea eller JAK-hämmare har ofta lindrande effekt men ska användas med försiktighet, och i sista hand om inte annan MPNverifierad behandlingsindikation föreligger (Saini et al., 2010).

Antihistaminer och steroider kan enligt vissa studier ge symtomlindring, medan andra inte visat någon effekt av dessa preparat (Saini et al., 2010; Siegel et al., 2013). Behandling med psykofarmaka, företrädelsevis selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI, kan ha effekt (Siegel et al., 2013; Tefferi et al., 2002).

Fototerapi med ultraviolett B (UVB), eller psoralen med ultraviolett A (PUVA), har visat god effekt i mindre studier och fallrapporter (Baldo et al., 2002; Menage et al., 1993). Ljusbehandling har fördelen att det ofta är väl tolererat med begränsade systemiska bieffekter, men att behandlingen är sjukhusbunden med varierat utbud över landet utgör en begränsning.

11.6

Graviditet

Rekommendationer

  • Hydroxyurea bör sättas ut minst 3 månader före planerad konception. (+)
  • Vid lågriskgraviditet rekommenderas insättning av ASA, gärna före konception eller så fort graviditet konstaterats. (++)
  • LMH ges i profylaxdos från förlossning till 6 veckor efter förlossningen. (+) 
  • Vid högriskgraviditeter ges LMH genom hela graviditeten, i de flesta fall bör även interferon ges. (+)
  • Interferon är förstahandsval av cytoreduktiv behandling under graviditet. (+)
  • Hematokrit bör hållas inom normalvärdet för aktuell trimester. (+)
  • Noggrann uppföljning i samråd mellan hematolog och specialistmödravård bör erbjudas alla gravida med MPN.
11.6.1

Allmänt om graviditet vid MPN

15–20 % av patienterna med ET och PV är i fertil ålder (C. N. Harrison et al., 2011; Hultcrantz et al., 2020). Det förekommer att MPN diagnostiseras under graviditet, i samband med graviditetskomplikationer eller i samband med utredning av infertilitet eller upprepade missfall.

Graviditet vid MPN innebär en risk för både modern och det ofödda barnet, och är ett ämne med ökande aktualitet, på grund av både ökad diagnostik av MPN och ett senarelagt barnafödande. En översiktsartikel från 2018 visade att vid ET var andelen levande födda barn 68,5 %, med en tvåfaldigt ökad risk för tidiga missfall (26,5 %), 10-faldigt ökad risk för intrauterin fosterdöd (4,3 %), trombos (1,8 %) och allvarliga blödningar (2,4 %) (Griesshammer et al., 2018). Vid PV är litteraturen mer sparsam, med lägre andel levande födda barn och högre andel komplikationer, varför mer aktiv behandling är indicerad. Vid PMF finns enbart fallbeskrivningar publicerat. Den enda prospektiva studien av graviditet vid MPN visar betydligt bättre utfall (Alimam et al., 2016). Det är viktigt med en individuell bedömning av risker, behandling, uppföljning och planering.

Risken under graviditet påverkas sannolikt också av andra faktorer utöver de som utgör grund för riskstratifieringen nedan och bör vägas in i bedömningen: obesitas, riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom, diabetes, hög ålder, antifosfolipidantikroppar och immobilisering. Huruvida JAK2- mutation vid ET ökar risken vid graviditet är inte helt klarlagt (Gangat et al., 2009; Passamonti et al., 2007).

De råd som ges här är till stor del baserade på retrospektiva fallserier och expertråd då evidensläget kring behandling vid MPN och graviditet är svagt. Råden liknar de rekommendationer som ges internationellt. I brist på prospektivt kontrollerade studier, kan de anses ha ett visst indirekt stöd i att en del data talar för att en känd MPN-diagnos markant ökar förutsättningarna för att graviditet ska lyckas, jämfört med graviditeter före MPN-diagnos (Griesshammer, 2016).

11.6.2

Cytoreduktion under graviditet

Patienter med indikation för cytoreduktion före graviditet ska fortsätta med det, i form av interferon även under graviditet och postpartumperiod. Hydroxyurea bör sättas ut 3 månader före planerad konception, för både blivande mödrar och fäder. I frånvaro av alternativ och stark indikation kan hydroxyurea återinsättas under tredje trimestern. Anagrelid rekommenderas inte under graviditet. Patienter som behandlas med hydroxyurea eller anagrelid, bör således byta till interferon när graviditet planeras.

Interferon anses säkert att använda under graviditet, även pegylerade former, vilka föredras på grund av bättre tolerabilitet. Det är en stor molekyl som inte bedöms kunna passera blod-placenta-barriären, och erfarenheten hittills talar emot teratogenicitet hos såväl människa som djur. ASA och LMH anses vara säkert under alla faser av konception, graviditet och amning (Duley et al., 2019; Greer et al., 2005).

11.6.3

Övrig behandling

Under graviditet förbättras ofta blodvärdena hos patienter med MPN. Hemodilutation gör att hematokritvärdet ofta sjunker och även trombocyttalet har en tendens att sjunka under graviditet. Efter förlossningen brukar värdena återgå till som de såg ut före graviditeten. En reboundeffekt kan uppstå efter förlossningen, vilket gör att monitorering är viktigt i postpartumperioden, då veckovis kontroll av blodstatus rekommenderas. Hematokritvärdet bör bibehållas inom normalvärdet för aktuell trimester (första trimestern 0,31–0,41, andra trimestern 0,30–0,38 och tredje trimestern 0,28–0,39) (Bain, 2014; M. F. F. McMullin et al., 2019). Venesectio kan genomföras för att nå dit, och vid otillräcklig effekt av enstaka tappningar bör interferon övervägas.

Patienter med PV ska inte ha järntillskott i frånvaro av påvisad järnbrist under graviditeten, och om järntillskott ges, ska detta ske i mycket försiktig dos. Stödstrumpor bör rekommenderas till alla gravida patienter med förhöjd risk för djup ventrombos. Under förlossning bör dehydrering och immobilisering undvikas (Robinson et al., 2020).

11.6.4

Övervakning under graviditet

Patienter med MPN och graviditet bör skötas av hematolog i samråd med specialistmödravård. Noggrann monitorering av blodstatus bör ske genom hela graviditeten och postpartumperioden, månadsvis initialt och varannan vecka från och med vecka 24 samt veckovis efter förlossningen tills blodvärdena har stabiliserats (C. N. Harrison et al., 2011).

Doppler av arteria uterina (notch) rekommenderas i vecka 20 och 24, och vid lägre flöden ges tillägg av LMH, alternativt om patienten redan är behandlad med LMH bör doseskalering övervägas. Även interferon kan övervägas. Tillväxtultraljud kan övervägas i samråd med specialistmödravården.

11.6.5

Riskstratifiering

En högre risk är associerad med graviditeten om ett eller flera av följande kriterier föreligger (Barbui, Barosi, et al., 2011; Griesshammer et al., 2018). PV och PMF medför sannolikt en högre risk vid graviditet än ET.

  • Tidigare trombos eller MPN-relaterad blödning.
  • Upprepade missfall i anamnesen (> 3, eller 1 med adekvat MPN-behandling, till exempel ASA).
  • Tidigare intrauterin fosterdöd eller intrauterin tillväxthämning.
  • Tidigare graviditetskomplikationer, till exempel allvarlig preeklampsi, placenta abruptio, större blödning ante- eller postpartum.
  • Uttalad trombocytos (> 1 500) eller svårkontrollerad hematokrit.
11.6.6

Behandling vid lågriskgraviditet

Graviditeten definieras som lågrisk om inga av ovanstående högriskkriterier föreligger. Alla patienter med MPN utan kontraindikationer bör få acetylsalicylsyra 75 mg/dag från det att graviditet planeras, eller så snart graviditet upptäcks, till förlossningen startar (Barbui & Finazzi, 2011; Maze et al., 2019). LMH i profylaxdos bör ges från förlossning och 6 veckor framåt (Skeith et al., 2017). ASA kan underlätta formation av placentacirkulation, därav är tidig start önskvärd (Barbui, Barosi, et al., 2011).

11.6.7

Behandling vid högriskgraviditet

Vid högriskgraviditet rekommenderas, utöver ASA som vid lågrisk, även:

Interferon och LMH bör ges genom hela graviditeten. Interferon startas med fördel inför planerad graviditet, målet är ett normaliserat blodstatus. LMH ges i profylaxdos (till exempel daltaperin 5000 E eller enoxaparin 40 mg) en gång per dygn initialt och kan från vecka 16 ökas till profylaxdos 2 gånger dagligen. Högre doser övervägs till kvinnor med upprepade tromboser eller andra påtagliga riskfaktorer (Griesshammer et al., 2018; C. N. Harrison et al., 2011).

Om tidigare MPN-relaterad blödning har förekommit bör ASA undvikas. Interferon och LMH i profylaxdos rekommenderas i första hand.

11.6.8

Förlossningsanalgesi

Epiduralanestesi är i vanliga fall inte kontraindicerat vid MPN och ASA-behandling. Vid LMH kan epidural- eller spinalanestesi i vissa fall ges, beroende på dosering och tid för senaste dos (ofta acceptabelt > 12 timmar efter profylaxdos). LMH kan ges tidigast 4 timmar efter att epiduralkatetern är avlägsnad.

11.6.9

Amning

Små mängder interferon, även pegylerade former, passerar över i bröstmjölken (Interferon Alfa, 2006; Peginterferon Alfa, 2006). Amning avråds därför under interferonbehandling på grund av frånvaro av säkerhetsdata. Om önskemål finns om att amma bör fördelar med amning och teoretiska nackdelar diskuteras igenom med patienten. Hydroxyurea passerar över i bröstmjölk i mycket små mängder, och bör inte heller innebära en absolut kontraindikation (Ware et al., 2020).

Nästa kapitel
12 Leukemisk transformation