Trombos och blödning vid MPN
Tromboembolism
Rekommendationer
- Akut trombos bör behandlas med antikoagulantia och optimering av övrig MPN-behandling. (+++)
- Behandling med antikoagulantia bör oftast fortgå tills vidare. (++)
- Trombotisk händelse utgör vanligen indikation för cytoreduktiv behandling. (++)
Incidens och prevalens
Trombotiska händelser utgör de huvudsakliga orsakerna till mortalitet och morbiditet hos patienter med MPN [135]. Incidensen av arteriella och venösa tromboser är flera gånger högre hos MPN-patienter jämfört med normalbefolkningen och varierar mellan olika studier [136] (9.7 -29.4 % för ET och 34 -38.6 % för PV). I en svensk registerstudie kunde man visa att risken för både venös och arteriell trombos var kraftigt ökat i samband med diagnos av MPN [HR 9.7 (CI, 7.8 - 12.0) respektive 3.0 (95% CI, 2.7 - 3.4)] och att den förhöjda risken visserligen minskade med tid, men kvarstod förhöjd under hela uppföljningsperioden [137].
Orsaker till ökad trombosrisk
Orsakerna till den ökade förekomsten av trombos vid MPN är multifaktoriell och involverar både faktorer relaterade till den maligna klonen samt icke sjukdomsrelaterade faktorer såsom ålder, tidigare trombosepisoder, övervikt, hypertoni, hyperlipidemi och förekomst av ärftliga trombosdisponerande faktorer. För primärprevention av hjärt-kärlhändelser kan man ha hjälp av ett formaliserat poängsystem för riskfaktorer såsom SCORE [30], även om betydelsen av MPN-sjukdomen inte återspeglas i poängsystemet.
Den maligna klonen vid MPN orsakar ett ökat antal erytrocyter, leukocyter och trombocyter, och därtill funktionella protrombotiska förändringar hos dessa celltyper, liksom hos vissa endotelceller. Hyperviskositet på grund av ökat erytrocytantal har stor betydelse vid PV och hög hematokrit ökar marginalisering av trombocyter till kärlväggen, vilket ökar interaktionen med endotelet vid kärlskada [138]. Det är också visat att typ av drivande mutation har betydelse, incidensen av trombos har i en studie visat sig vara ca dubbelt så stor vid ET och PV med JAK2 mutation jämfört med ET med CALR mutationörekomst av JAK2 mutation kan leda till en protrombotisk fenotyp i alla tre hematologiska cellinjerna (ertytrocyter, leukocyter och trombocyter) och även i endotelceller.
Trombocyterna intar en särställning då de förutom sin roll i koagulationen även påverkar medfödd immunitet och inflammation och därmed bidrar till så kallad tromboinflammation. Även leukocyter från MPN patienter har visat sig vara preaktiverade [139140141] och leukocytos har visat sig vara en oberoende riskfaktor för trombos [142]. När trombocyter från den maligna klonen aktiveras in vivo exponeras de för adhesionsmolekyler uttryckta på aktiverade leukocyter och bildar trombocyt-trombocytaggregat. Trombocyter binder också till preaktiverat endotel vilket leder till ytterligare aktivering och cytokinproduktion vilket förstärker denna tromboinflammatoriska loop. Preaktiverade trombocyter utgör dessutom en yta där plasmakoagulationen kan aktiveras och ge trombosbildning.
Framför allt vid ET ses en kraftigt ökad trombocytomsättning vilket skulle kunna leda till minskad effekt av ASA vid dosering en gång dagligen och det har nyligen visats att ASA har bättre effekt doserat två gånger dagligen, mätt som minskade serum tromboxan B2 nivåer, vilket har konfirmerats i en metaanalys involverande 379 patienter. Ingen av dessa studier har dock undersökt kliniska effektparameterar och sådana studier behövs innan två-eller tre dos förfarande kan rekommenderas som allmän strategi, se 10.2.3.
Behandling av trombos
Akuta trombotiska händelser bör behandlas enligt sjukdomsspecifika rutiner. Därutöver bör EVF hållas < 45 % och cytoreduktion med hydroxyurea bör inledas med målet att normalisera LPK- och TPK-värdena. En trombotisk händelse utgör i allmänhet indikation för fortsatt cytoreduktiv behandling då det minskar återinsjuknande i trombos [143]. För yngre patienter kan övergång till cytoreduktion med interferon övervägas i lugnt skede.
Venös tromboembolism
Behandling bör inledas med lågmolekylärt heparin (LMH). Efter det akuta skedet rekommenderas övergång till behandling med vitamin K-antagonisten warfarin, som har en beprövad plats vid behandling av venös tromboembolism vid MPN [4344]. Retrospektiva data talar för att även DOAK (direktverkande orala antikoagulantia) är såväl effektiva som säkra vid MPN och kan därför vara ett behandlingsalternativ till Warfarin [144].
För att minska blödningsrisken bör man sätta ut ASA vid insättning av perorala antikoagulantia om det inte finns stark indikation för fortsatt ASA-behandling.
Risken för återfall i venös tromboembolism är mycket stor hos MPN-patienter [44145] och då särskilt vid levernära trombos och sinustrombos [146]. Mot denna bakgrund bör behandling med antikoagulantia fortgå tills vidare om inte en klart utlösande och behandlingsbar bakomliggande orsak till hjärt-kärlhändelsen kan identifieras.
Levernära trombos
Levernära trombos är ett samlingsbegrepp för trombos i portaven, mesenterialvener, mjältven och levervener inkluderande Budd-Chiari-syndromet. Incidensen av levernära trombos är kraftigt ökad hos MPN-patienter [147]. MPN-patienter med levernära trombos bär nästan alltid på JAK2V617F-mutation, inte sällan med en låg allel frekvens, är yngre än genomsnittspatienten med MPN och har ofta relativt normala blodvärden. Orsakerna till dessa skillnader i sjukdomspresentation är oklara [148]. Fall av levernära trombos bör handläggas multidisciplinärt med gastroenterolog, kirurg och interventionell radiolog.
Antikoagulation bör inledas med lågmolekylärt heparin såvida kontraindikation saknas [149]. Förekomst av leversvikt, esofagusvaricer, mag-tarmblödning, ascites, leversvikt och tarmischemi bör värderas, och man bör ta ställning till behov av intervention av esofagusvaricer, tarmischemi och akut portal hypertension. Patienter med förhöjd hematokrit bör behandlas med venesectio till EVF < 45 %. Myeloproliferativ blodbild är en riskfaktor för återfall av levernära trombos, och dessa patienter bör behandlas med cytoreduktiv behandling med målet att normalisera blodbilden. Behandling bör i dessa fall inledas med hydroxyurea [146].
Hos patienter med levernära trombos utan myeloproliferativ blodbild har hydroxyurea inte visat en sekundärpreventiv effekt [150] och värdet av cytoreduktiv behandling i denna situation är därför osäkert [151]. Resultaten från MPD-RC 111 studien [152] tyder dock på att pegylerat interferon alfa-2a både kan minska MPN relaterade symtom och förhindra recidivtrombos. Studien innefattade dock endast 20 patienter med en uppföljningstid på median 2.2 år varför resultaten får tolkas med försiktighet.
Efter den akuta fasen bör antikoagulantiabehandlingen fortsätta med Warfarin i första hand. Retrospektiva uppföljningar talar för att även DOAK är användbara antikoagulantia i denna situation, men har inte studerats prospektivt [153154]. Återfallsrisken är hög [155], vilket motiverar tillsvidarebehandling med antikoagulantia i de flesta fall [146].
Sinustrombos
Sinustrombos är överrepresenterat hos MPN-patienter och förekommer företrädesvis hos JAK2V617F-positiva patienter, inte sällan med andra påvisbara trombofilifaktorer [156]. Dessa patienter bör behandlas med antikoagulantia. Återfallsrisken är mycket hög vilket motiverar tillsvidarebehandling med antikoagulantia [156].
Blödning
Rekommendationer
- Vid blödning bör behandling med antikoagulantia och anagrelid sättas ut eller justeras.
- Vid samtidig trombocytos bör cytoreduktiv behandling inledas eller intensifieras. (++)
Orsaker till ökad blödningsrisk
Blödning är ett vanligt problem hos MPN-patienter. Några riskfaktorer är extrem trombocytos > 1 500 ledande till förvärvad von Willebrands sjukdom [157], behandling med antikoagulantia, trombocythämmare, anagrelid och esofagusvaricer till följd av levernära trombos [158]. Blödning förefaller något vanligare vid PMF, pre-PMF och ET än vid PV [159].
Trots den generellt protrombotiska tendensen hos MPN patienter måste den alltid balanseras mot den väldokumenterade risken för blödning. Att trombosrisken tydligt överväger och dessutom drivs av trombocytantal/funktion visades kliniskt för första gången i den stora randomiserade ECLAP studien [35] där behandling med lågdos ASA minskade de kombinerade utfallsmåtten icke fatal hjärtinfarkt, stroke eller död av kardiavaskulär orsak och venös tromboembolism utan att öka frekvensen allvarlig blödning jämfört med placebo.
Ökad blödningrisk kan ses hos patienter med ET och trombocytantal >1500 där de preaktiverade trombocyterna binder till de största von Willebrands multimererna varpå dessa klyvs av ADAMTS13 och leder till en funktionell brist och därmed blödningssymptom som vid von Willebrands sjukdom. Även funktionella defekter hos trombocyterna själva som nedsatt granulafunktion och nedsatt uttryck at ytreceptorer har dokumenterats på trombocyter från MPN patienter [160].
Den vanligaste orsaken till blödning hos MPN patienter är sannolikt en kombination av förvärvad trombocytdysfunktion och insatt antikoagulantiabehandling. Patienter som drabbas av venös tromboembolism medförande indikation för antikoagulatia såsom warfarin eller NOAK preparat bör därför i normalfallet INTE erhålla kombinationsbehandling med ASA, då det leder till hämning av både trombocyter och plasmakoagulationen resulterande i en oacceptabelt hög blödningsrisk.
Åtgärder vid blödning
I fall av allvarlig blödning bör man, förutom att vidta åtgärder för att stoppa blödningen, eftersträva att normalisera blodvärden med hjälp av cytoreduktion. Vidare bör eventuell behandling med antikoagulantia avslutas och sannolikt kan behandling med tranexamsyra förbättra hemostas [161]. I svåra fall kan man överväga trombocyttransfusion trots trombocytemi [162] samt trombaferes för att överkomma funktionell von Willebrands sjukdom [163].