Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Klassificering av MPN

8.1

Patologins roll i den diagnostiska processen

Patologens roll är att utifrån morfologiska, laboratoriemässiga, molekylära och kliniska data föreslå en specifik diagnos, om möjligt, utifrån benmärgsmaterialets kvalitet och anamnestisk remissinformation. Integration av dessa data krävs för diagnos enligt WHO 2016. Om det inte går att ställa en precis diagnos bör orsakerna till detta framgå av PAD-svaret.

Benmärgsmorfologin i biopsin är särskilt betydelsefull för att skilja essentiell trombocytemi (ET) från primär myelofibros (PMF). Diagnosen polycytemia vera (PV) kan ibland ställas utan benmärgsbiopsi, som dock alltid rekommenderas eftersom biopsin ger prognostisk information utöver diagnostisk (fibrosgrad och blastfrekvens).

8.2

Anvisningar för provtagarens hantering av provet

Provtagningsanvisningar och logistiska rutiner bör i huvudsak vara lokala eftersom det inom och mellan regionerna varierar vilket laboratorium som gör vad.

Utförliga internationella riktlinjer finns publicerade: ICSH guidelines for the standardization of bone marrow specimens and reports (Lee et al., 2008).

Nationella riktlinjer är utarbetade av KVAST-gruppen i hematopatologi.

8.3

Anamnestisk remissinformation

  • Relevant anamnes anges. Det är av särskild vikt att ange eventuell tidigare diagnos och behandlingar.
  • Indikationen för benmärgsprovtagningen ska framgå.
  • Aktuella värden för Hb/EVF, LPK och TPK är obligatoriska.
  • Information om resultat av andra relevanta analyser (S-EPO, JAK2, BCR/ABL, cytogenetik etc.).
8.4

Klassificering av tumören

8.4.1

Polycytemia vera

Polycytemia vera (PV) är en kronisk myeloproliferativ neoplasi som kännetecknas av excessiv produktion av röda blodkroppar, där normala regleringsmekanismer för erytropoesen satts ur spel. Så gott som alla fall härbärgerar en JAK2-mutation, som främst driver proliferation av erytropoesen, men även granulopoesen och megakaryopoesen. Detta förklarar att många patienter uppvisar måttlig leukocytos och/eller trombocytos utöver högt Hb/EVF.

För definitiv diagnos av PV krävs alla tre huvudkriterier eller de två första huvudkriterierna och underkriteriet enligt nedan*.

Huvudkriterier:

  1. Hb > 165 g/L hos män, > 160 g/L hos kvinnor eller EVF > 49 % hos män, > 48 % hos kvinnor.
  2. Benmärgsbiopsi med hypercellularitet och trilinjär hyperplasi (panmyelos) inkluderande excessiv proliferation av erytropoetiska celler, granulopoetiska celler och mogna, storleksvarierande pleomorfa megakaryocyter.
  3. Mutation i JAK2 eller JAK2 exon 12.

Underkriterium:

  1. Subnormala erytropoetinnivåer i serum.

*Huvudkriterium #2 krävs inte hos patienter med ihållande erytrocytos (Hb > 185 g/L hos män, > 165 g/L hos kvinnor och EVF > 55,5 % hos män, > 49,5 % hos kvinnor), under förutsättning att huvudkriterium #3 och underkriteriet är uppfyllt. Observera dock att benmärgsbiopsi ger prognostisk information.

8.4.1.1

Post-PV myelofibros

Under senare stadier av PV minskar erytropoesen successivt. Till följd av detta normaliseras Hb för att sedan gradvis sjunka i takt med förändringar i benmärgen och tilltagande splenomegali på grund av extramedullär (neoplastisk) hematopoes. Morfologiskt kännetecknas benmärgsförändringarna av signifikant retikel- och kollagenfibros, hypocellularitet, abnorma megakaryocyter och ibland osteoskleros. Benmärgsutseendet med åtföljande leukoerytroblastos (omogna röda och vita blodkroppar i perifert blod) och dakrocytos (tårdroppsceller i perifert blod) kan till förväxling likna primär myelofibros.

För diagnosen post-PV myelofibros krävs de två huvudkriterierna och två av underkriterierna enligt nedan.

Huvudkriterier:

  1. Dokumenterad tidigare PV-diagnos enligt WHO-kriterierna.
  2. Retikelfibros och/eller kollagenfibros > grad 1.

Underkriterier:

  1. Anemi eller upphört behov av antingen flebotomi eller cytoreduktiv behandling mot erytrocytos.
  2. Leukoerytroblastos.
  3. Nytillkommen palpabel splenomegali eller ökande splenomegali > 5 cm.
  4. Minst två av följande B-symtom: > 10 % viktförlust på 6 månader, nattsvettningar, oförklarad feber > 37,5 0C.
8.4.2

Essentiell trombocytemi

Essentiell trombocytemi (ET) är en kronisk myeloproliferativ neoplasi som kännetecknas av proliferation av stora mogna megakaryocyter, oftast utan ökad granulopoes eller erytopoes, med ihållande isolerad trombocytos (≥ 450 x 109 /L). Andra orsaker till trombocytos såsom annan MPN, infektiösa eller inflammatoriska tillstånd, blödning samt andra typer av hematopatologiska eller andra neoplasier, måste uteslutas innan man kan ställa diagnos.

För definitiv diagnos av ET krävs alla fyra huvudkriterier eller de tre första huvudkriterierna och ett av underkriterierna enligt nedan.

Huvudkriterier:

  1. Trombocytos (≥ 450 x 109 /L).
  2. Ökad frekvens stora, mogna megakaryocyter utan atypi med hyperloberade kärnor; ingen signifikant ökad eller vänsterförskjuten granulopoes eller erytropoes; ingen retikelfibros > grad 1.
  3. WHO-kriterier som definierar KML, PV, PMF eller andra myeloida neoplasier saknas.
  4. Mutation i JAK2, CALR eller MPL.

Underkriterier:

  1. Förekomst av klonal markör, till exempel sådana som kan identifieras genom sekvensering av en myeloid genpanel med NGS-teknik.

eller

2. Frånvaro av reaktiv trombocytos.

8.4.2.1

Post-ET myelofibros

I sällsynta fall kan så kallad post-ET myelofibros utvecklas. Mutationsstatus har rapporterats påverka tid till transformation, till myelofibros och transformationsfrekvensen (Passamonti, Mora, et al., 2017; Pietra et al., 2016).

För denna diagnos krävs de två huvudkriterierna och två av underkriterierna enligt nedan.

Huvudkriterier:

  1. Dokumenterad tidigare diagnos av ET enligt WHO-kriterierna.
  2. Retikelfibros och/eller kollagenfibros > grad 1.

Underkriterier:

  1. Anemi: om Hb sjunkit > 20 g/L från patientens habituella nivå.
  2. Leukoerytroblastos.
  3. Nytillkommen palpabel splenomegali eller ökande splenomegali > 5 cm.
  4. Förhöjt LD.
  5. Minst två av följande B-symtom: > 10 % viktförlust på 6 månader, nattsvettningar, oförklarad feber > 37,5 °C.
8.4.3

Primär myelofibros

Primär myelofibros (PMF) är en kronisk myeloproliferativ neoplasi som kännetecknas av proliferation av granulocyter och abnorma megakaryocyter i benmärgen. Vid fullt utvecklad sjukdom föreligger en uttalad benmärgsfibros och extramedullär (neoplastisk) hematopoes. Sjukdomen utvecklas gradvis, från ett tidigt prefibrotiskt stadium utan fibros eller endast med lätt fibros, till ett uttalat fibrotiskt stadium med retikelfibros, kollagenfibros och ofta osteoskleros. Det fibrotiska stadiet karakteriseras av anemi, leukoerytroblastos (omogna röda och vita blodkroppar i perifert blod), dakrocytos (tårdroppsceller i perifert blod) och hepatosplenomegali.

Distinktionen mellan prefibrotisk myelofibros och essentiell trombocytemi har historiskt sett varit kontroversiell, men är numera helt etablerad, och ett av skälen till att benmärgsbiopsi krävs för diagnos.

8.4.3.1

Prefibrotisk myelofibros

För definitiv diagnos av prefibrotisk PMF krävs alla tre huvudkriterier och minst ett underkriterium enligt nedan.

Huvudkriterier:

  1. Megakaryocytproliferation med atypi utan retikelfibros > grad 1 och hyperplasi med granulocytproliferation och (ofta) reducerad erytropoes.
  2. WHO-kriterier som definierar KML, PV, ET, MDS eller andra myeloida neoplasier saknas. 
  3. Mutation i JAK2, CALR eller MPL.

eller

– annan klonal markör, till exempel sådana som kan identifieras genom sekvensering av en myeloid genpanel med NGS-teknik (till exempel ASXL1, EZH2, TET2, IDH1, IDH2, SRSF2 eller SF3B1)

eller 

– frånvaro av benmärgsfibros sekundärt till infektion, autoimmun sjukdom eller annat kroniskt inflammatoriskt tillstånd, hårcellsleukemi eller annan lymfoid neoplasi, metastas eller toxisk (kronisk) myelopati.

Underkriterier:

Minst ett av följande fynd, bekräftat i en uppföljande analys:

  1. Anemi som inte beror på annan sjukdom.
  2. Leukocytos ≥ 11 x 109 /L.
  3. Palpabel splenomegali.
  4. Förhöjt LD.
8.4.3.2

PMF i fibrotiskt stadium

För definitiv diagnos av PMF i fibrotiskt stadium krävs alla tre huvudkriterier och minst ett underkriterium enligt nedan.

Huvudkriterier:

  1. Megakaryocytproliferation med atypi med retikelfibros och/eller kollagenfibros > grad 1.
  2. WHO-kriterier som definierar KML, PV, ET, MDS eller andra myeloida neoplasier saknas, med undantag av monocytosen som krävs för diagnos av KMML; absolut monocytos ≥ 1 x 109 /L kan i sällsynta fall ses vid primär myelofibros.
  3. Mutation i JAK2, CALR eller MPL.

eller

– annan klonal markör, till exempel sådana som kan identifieras genom sekvensering av en myeloid genpanel med NGS-teknik (till exempel ASXL1, EZH2, TET2, IDH1, IDH2, SRSF2 eller SF3B1)

eller

– frånvaro av benmärgsfibros sekundärt till infektion, autoimmun sjukdom eller annat kroniskt inflammatoriskt tillstånd, hårcellsleukemi eller annan lymfoid neoplasi, metastas eller toxisk (kronisk) myelopati.

Underkriterier:

Minst ett av följande fynd, bekräftat i en uppföljande analys:

  1. Anemi som inte beror på annan sjukdom.
  2. Leukocytos ≥ 11 x 109 /L.
  3. Palpabel splenomegali.
  4. Förhöjt LD.
  5. Leukoerytroblastos.
8.4.4

Oklassificerbar myeloproliferativ neoplasi

Diagnosen oklassificerbar myeloproliferativ neoplasi (MPN-U) bör endast användas när alla förutsättningar för adekvat diagnostik är uppfyllda, inklusive kvaliteten på benmärgsbiopsin, det vill säga när all adekvat morfologisk, laboratoriemässig, molekylär och klinisk information är tillgänglig. Diagnosen kan användas på fall som har övertygande morfologiska, laboratoriemässiga, molekylära och/eller kliniska data som talar för MPN, men där subklassificering inte är möjlig.

De flesta fall av MPN-U fördelar sig på en av tre huvudgrupper enligt nedan.

  • Tidiga fall av PV (prepolycytemisk fas), ET eller PMF där sjukdomen ännu inte hunnit utveckla alla karakteristiska drag som möjliggör subklassificering. Somliga fall som presenterar sig med trombos i till exempel vena porta kan hamna i denna grupp.
  • Patienter med avancerad MPN, där uttalad myelofibros, osteoskleros eller progression till mer aggressiv sjukdom med ökad blastfrekvens eller myelodysplastiska förändringar, grumlar bilden av den underliggande specifika entiteten.
  • Patienter med MPN med samtidig annan neoplastisk eller inflammatorisk sjukdom i benmärgen som gör subklassificeringen vansklig.

Diagnosen MPN-U kräver alla fyra kriterier enligt nedan.

  1. Morfologiska, laboratoriemässiga, molekylära och/eller kliniska data som talar för MPN.
  2. WHO-kriterier för specifika MPN-entiteter inkluderande KML, MDS eller MDS/MPN saknas.
  3. Mutation i JAK2, CALR eller MPL.
    eller
    - annan klonal markör, till exempel sådana som kan identifieras genom sekvensering av en myeloid genpanel med NGS-teknik (till exempel ASXL1, EZH2, TET2, IDH1, IDH2, SRSF2 eller SF3B1)
    eller
    - frånvaro av benmärgsfibros sekundärt till infektion, autoimmun sjukdom eller annat kroniskt inflammatoriskt tillstånd, hårcellsleukemi eller annan lymfoid neoplasi, metastas eller toxisk (kronisk) myelopati.
  4. Effekter sekundära till behandling, annan sjukdom eller naturlig progression av andra myeloiska neoplasier är uteslutna.
Nästa kapitel
9 Multidisciplinär konferens