Leukemisk transformation
Rekommendationer
- Vid misstanke om transformation bör diagnostik göras enligt det nationella vårdprogrammet för AML.
- Benmärgsbiopsi, cytogenetik (kromosomanalys) och NGS-baserad myeloid genpanel bör utföras på alla patienter som är aktuella för specifik behandling.
- Patienter som är möjliga kandidater för allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) bör diskuteras med transplantationscentrum.
- Vid hög ålder eller betydande samsjuklighet bör palliativ behandling ges.
Myeloproliferativa neoplasier (MPN) kan transformera till akut myeloisk leukemi (MPN-AML), även kallat MPN-BP (MPN blast-fas) [192]. MPN-AML har betydligt sämre prognos än de novo AML [193]. MPN-BP utvecklas vanligen från den accelererade fasen MPN-AP, definierad som 10–19 % blaster i perifert blod och/eller benmärg, samt immunhistokemisk detektion av ett ökat antal CD34+ celler med anhopning och/eller abnormal endosteal lokalisation i benmärgen.
Transformationsfrekvensen inom 10 år rapporteras vara 2,3–7 % för PV, 5,8 % för prefibrotisk MF och 10–20 % för MF [88194195196197198]. Risken för transformation är lägst för ET (< 1 % på 10 år, 2 % på 20 år) [198].
Transformation är associerad med högre ålder och vissa cytogenetiska avvikelser och mutationer [194199200201202203].
Behandling med P32 eller alkylerande cytostatika ökar risken för transformation, liksom behandling med mer än ett cytoreduktivt läkemedel (18,2 % vs 3,3 %, p = 0,0002). Hydroxyureas (HU) leukemi-inducerande potential har diskuterats, men en stor svensk registerstudie har inte kunnat påvisa ökad leukemiincidens efter hydroxyurea. Däremot har sekventiell användning av HU och busulfan visats innebära en hög risk för transformation (cirka 30 %) [495051, 194204205].
Drivande mutationer har inte visat sig vara associerade med tid till transformation eller överlevnad. [194]. Molekylär analys kan i vissa fall ge vägledning kring om MPN-BP har uppkommit de novo (DNMT3A, NPM1, RUNX1), sekundärt (SRSF2, EZH2, ASXL1) eller behandlingsrelaterat (TP53, del5q, del7) och kan således vara relevant för valet av behandling [194].
Översikt av behandlingar vid leukemisk transformation
Rekommendationer
- Patienter som inte är kandidater för allo-SCT:
- Azacitidin (++) eller intensivbehandling som vid AML. (++)
- Äldre med betydande samsjuklighet där hypometylerande behandling är kontraindicerad:
- ”Best supportive care” +/- icke-intensiv cytostatikabehandling - Patienter som är kandidater för allo-SCT:
- Bör diskuteras med transplantationscentrum.
- Remissionssyftande behandling bör väljas med hänsyn till riskprofil.
- Allo-SCT utan föregående remissionssyftande behandling kan övervägas i samråd med transplantationscentrum.
- Allo-SCT (donatorssökning, stamcellskälla, konditionering) bör genomföras enligt det nationella vårdprogrammet för AML.
Generellt är transformation förknippad med mycket dålig prognos [206]. Medianöverlevnaden med bästa understödjande behandling (best supportive care) ligger på mindre än 3 månader [207]. Bättre överlevnadssiffror har framför allt rapporterats för hypometylerande läkemedel (HMA) respektive HMA i kombination med ruxolitinib. Tidig inledning av behandling i MPN-AP kan förväntas ge bättre resultat. Överlevnaden är bäst efter allo-SCT. Patienter som är kandidater för allo-SCT bör erbjudas remissionssyftande behandling vilket ökar chansen för långtidsöverlevnad [206208].
Best supportive care (BSC) och lågdos cytostatikabehandling
Bästa understödjande behandling omfattar antibiotika och transfusionsbehandling +/- oral cytostatikabehandling (Hydrea) för att lindra symtom och förhindra leukostas/hyperleukocytos.
Behandling med lågdos cytostatika ger ingen överlevnadsfördel och medianöverlevnaden med bästa understödjande behandling är mindre än 3 månader [207].
Hypometylerande läkemedel
Azacitidin
I Sverige är erfarenheten störst med azacitidin (AZA) som hypometylerande läkemedel. Standarddoseringen är 75 mg/m2, 7 dagar, 28 dagars cykel [209]. Om denna regim är praktiskt svår att genomföra kan man i stället ge 100 mg/m2 subkutant dag 1–5.
Den rapporterade remissionsfrekvensen för AZA ligger på cirka 12 % för CR/CRi och 38 % till över 60 % för OR (overall response) [209210]. Dock har också mycket lägre (< 5 %) svarsfrekvens rapporterats [207].
Medianöverlevnaden (OS, overall survival) med AZA ligger på cirka 8–10 månader och är högre för patienter som svarar på behandlingen (17,6 månader) [210211]. Post ET MPN-BP svarar bättre på AZA jämfört med post PV MPN-BP, och svar på behandlingen i form av AZA-inducerad omvandling till kronisk MPN-fas förekommer [209].
AZA kan kombineras med ruxolinitib för att kontrollera splenomegli och MPN symtom. En lämplig dosering av ruxolitinib är 10 mg x 2 [212].
Kombinationsbehanding av AZA med Venetoklax, som är godkänd för behandling av AML patienter som inte är lämpliga för intensiv kemoterapibehandling, har i små studier visats att inte förbättra överlevnaden vid MPN-BP [212213].
Decitabin
Decitabin har använts i begränsad utsträckning i Sverige. Svarsfrekvensen på decitabin vid MPN-BP är jämförbar med AZA [214] och överlevnad längre än 9 månader har rapporterats [215]. Som för AZA är överlevnaden bättre för patienter som svarar på behandlingen [214]. Decitabin kan prövas om patienten inte tolererar azacitidin, särskilt om intravenös behandling föredras. Påpekas bör dock att decitabin inte är godkänt av NT-rådet och saknar subvention.
Intensivbehandling med AML-protokoll
Konventionell intensivbehandling med AML-protokoll har begränsad effektivitet vid MPN-BP, är mer toxiskt och sämre tolererat av äldre patienter och svårare att administrera polikliniskt. Remissionsfrekvensen (CR/CRi) efter AML-behandling ligger på 13–59 %, dock är remissionsdurationen kort om man inte kan fortsätta med allo-SCT och överlevnaden är 3,9–7 månader [197207216217]. Hypometylerande behandling kan ge likartad överlevnad på kort och medellång sikt med mindre toxicitet, och utgör således ett förstahandsalternativ.
Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT)
Remissionssyftande behandling följd av allogen-SCT ökar chansen för överlevnad. Det är dock bara 10–15 % av MPN-BP-patienterna som genomgår transplantation [197218]. Högrisk karyotyp medför sämre utfall efter allo-SCT [207]. Sannolikt blir resultatet bättre om CR/CRi eller återgång till kronisk fas uppnås före transplantation. Median 2–3-årsöverlevnad från 10 % upp till 49 % har rapporterats med allo-SCT versus 17 % utan transplantation [206207]. Data från svenska AML-registret visar 5-årsöverlevnad på 32 % efter transplantation versus 0 % utan transplantation [218]. Data från det japanska registret visade dessutom 2-årsöverlevnad på 29 % trots att 82 % av patienterna inte var i remission före transplantation. Sammanfattningsvis pekar således data på en sannolik bättre överlevnad efter transplantation.
Övriga behandlingar
Ruxolitinib (Jakavi) som singelbehandling har bara mycket blygsam effekt på MPN-BP [219] Kombinationsregimer med hypometylerande behandling (azacitidin, decitabin) och ruxolitinib har dock visat på en förbättrad svarsfrekvens [220221].
Övriga läkemedel som evalueras i studier omfattar nya läkemedel såsom Vyxeos (liposomal beredning av cytarabin och daunorubicin), venetoklax (Venclyxto), BET-proteinhämmare, histondeacetylashämmare, IDH1- och IDH2-riktad behandling (ivosidenib, enasidenib) och gemtuzumabozogamicin. Ingen av dessa behandlingar kan dock anses som standard och användning utanför kliniska studier rekommenderas därför inte.