Leukemisk transformation (MPN Blastfas)
Rekommendationer
- Misstanke om transformation bekräftas med benmärgsprov, vid aktiv behandlingsintention rekommenderas även kromosomanalys och myeloid NGS-panel.
- För patienter som bedöms aktuella för allogen stamcellstransplantation bör utredning och sjudomsmodifierande behandling planeras i samråd med transplantationsenhet.
- Vid hög ålder eller samsjuklighet bör övergång i palliativ vård övervägas tidigt.
Transformation till AML kallas i nya klassifikationer MPN blast-fas (MPN-BP) 226 och detta definieras av fynd av ≥20 % blaster i perifert blod eller benmärg. En övergångsfas kallad accelerad fas (MPN-AP) är även definierad innefattande en blastandel mellan 10 och 19 %.
Risken för transformation inom 10 år från diagnos rapporteras vara 2,3–7 % för PV, 5,8 % för pre-PMF och 10–20 % för MF 95227228229230231. Risken för transformation är lägst för ET, <1 % på 10 år 231.
Transformation är associerad med högre ålder samt additiva cytogenetiska avvikelser och mutationer 227232233234235236 utöver de drivande mutationerna.
Behandling med P32 eller alkylerande cytostatika ökar risken för transformation, liksom behandling med mer än ett cytoreduktivt läkemedel. Hydroxyureas (HU) leukemi-inducerande potential har diskuterats, men har inte kunnat bekräftas i registerstudier. Däremot har sekventiell användning av HU och busulfan visats innebära en hög risk för transformation 505152227237238.
BP har betydligt sämre prognos än de novo AML 239 och median överlevnaden är de flesta material endast 3-5 månader 240.
Behandling av MPN-BP
Rekommendationer
- Patienter som inte kan genomgå allo-SCT:
- Azacitidin monoterapi (++).
- Azacitidin i kombination med ruxolitinib (++).
- Azacictidin i kombination med venotoklax (++).
- För patienter där allo-SCT övervägs:
- Utredning i samråd med transplantationsenhet.
- Sjukdomsmodifierande behandling inför allo-SCT bör väljas med hänsyn till riskprofil och sjukdomens kliniska bild.
Generellt är MPN-BP förknippad med mycket dålig prognos 241242 och det är inte möjligt att uppnå långtidsöverlevnad med enbart cytostatika eller understödjande behandling. Bland selekterade patienter som genomgår allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) kan cirka en tredjedel bli långtidsöverlevare. För patienter med övergång i MPN-BP utan signifikant ko-morbiditet i transplantabel ålder är det därför viktigt att redan initialt överväga och utreda patienten för eventuell allo-SCT. I fall där allo-SCT inte bedöms vara aktuellt bör vården tidigt ha en palliativ inriktning med tanke på sjukdomens dåliga prognos.
Hypometylerande behandling
Hypometylerande behandling (HMA) med azacitidin (AZA) i monoterapi övervägs i första hand till patienter utan kurativ intention. Behandlingsprincipen kommer från erfarenheter från behandling av högrisk-MDS och i Sverige ges behandlingen vanligen såsom AZA 100 mg/m2 sc i 5 på varandra följande dagar. Behandlingen är väl tolererad även högre upp i åldrarna även om behandlingsintervallet ofta behöver ökas till 5-6 veckor vid MPN-BP. Kontrollerade studier saknas, i enarmade studier har en svarsfrekvens på upp till 38 % rapporterats med en medianöverlevnad på 8 månader, vilket är högre än vad som vanligen ses vid enbart understödjande behandling 243 men även betydligt lägre svarsfrekvens har rapporterats 242. Post ET MPN-BP svarar generellt bättre på AZA jämfört med post-PV MPN-BP, och svar på behandlingen med återgång till kronisk MPN-fas förekommer 244. Det är sannolikt av värde att påbörja HMA behandling så tidigt som möjligt redan om patienten diagnosticeras i MPN-AP.
Fram för allt för patienter som transformerar från tidigare myelofibros har högre svarsfrekvens och längre överlevnad rapporterats med HMA i kombination med ruxolitinib. Denna kombination är särskilt lämplig vid samtidiga konstitutionella symtom eller splenomegali och doseringen av ruxolitinib vid kombinationsbehandling har vanligen varit 10 mg x 2 245.
Flera icke kontrollerade studier har undersökt kombinationsbehandling med HMA och venetoklax. Studierna är generellt små och heterogena men det förefaller som att en högre svarsfrekvens kan uppnås med kombinationsbehandling jämfört med HMA i monoterapi. I det största publicerade materialet har en svarsfrekvens på 53 % uppnåtts med en medianöverlevnad på 7 månader 246. Genomgående har långdragna cytopenier och hög incidens av neutropen feber rapporterats vid denna kombinationsbehandling vid MPN-BP. Det rekommenderas att som första behandling ge behandling som vid de novo AML med AZA 100 mg/m2 sc i 5 dagar i kombination med venetoklax med upptrappning till 400 mg dagligen i 14 - 21 dagar. Följande cykler justeras utifrån behandlingssvar och toxicitet.
Induktionsbehandling
Konventionell induktionsbehandling med intravenösa cytostatika kombinationer såsom vid AML har begränsad effektivitet vid MPN-BP, har betydande toxicitet, är svåra att administrera polikliniskt och är illa tolererade hos äldre patienter. Rapporterad remissionsfrekvens efter induktionsbehandling ligger på 13–59 %. Tyvärr är remissionsdurationen generellt kort om man inte har möjlighet att gå vidare till allo-SCT och rapporterad medianöverlevnaden är enbart 3,9–7 månader 230242247248.
Då HMA baserad behandling kan ge likartad överlevnad på kort och medellång sikt med mindre toxicitet kan induktionsbehandling därför inte allmänt rekommenderas vid MPN-BP.
Allogen stamcellstransplantation
Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) är den enda behandling som kan ge långtidsöverlevnad vid MPN-BP. I praktiken är det dock bara en mindre andel patienter som kan genomföra allo-SCT vilket innebär att publicerade uppföljningar efter allo-SCT utgörs av hårt selekterade patienter 230249. Den största publicerade fallserien är från EBMT och här ingår över 600 patienter med en medianålder på 60 år som genomgått allo-SCT. Överlevnad efter 3 år är 36 % och efter 5 år 32 % 250, tyvärr ses ingen förbättring av resultaten för den senare tidsperioden i studien. Resultaten är i linje med data som är rapporterade från Sverige 251. Behandlingsresultaten efter allo-SCT är således fortfarande relativt svaga och det är utifrån detta viktigt att selektera patienter i utredning inför allo-SCT för att kunna erbjuda en rimlig chans till sjukdomsfri långtidsöverlevnad i relation till den procedurrelaterade morbiditeten i anslutning till allo-SCT. I publicerade material har en mängd faktorer vilka är associerade med ett sämre utfall efter allo-SCT identifierats 240. Återkommande faktorer som talar för sämre utfall efter allo-SCT är 240252.
- Komplex karyotyp
- Förekomst av TP53 mutation
- Bristande sjukdomskontroll efter förbehandling
- Samsjuklighet
- Ålder (>70 år)
Betydelsen av sjukdomsmodifierande behandling inför allo-SCT har inte studerats i kontrollerad form. Patienter som har ett tydligt behandlingssvar efter förbehandling, vilket inte nödvändigtvis innebär strikt remission enligt ELN riktlinjer utan även återgång till kronisk fas av MPN, har bättre prognos efter transplantation än patienter utan behandlingssvar. Däremot förefaller inte kvarvarande sjukdomsdrivande mutationer efter förbehandling korrelera till resultat efter allo-SCT 253.
I praktiken rekommenderas oftast sjukdomsmodifierande behandling i någon form inför och under utredning för allo-SCT. Även om jämförande studier saknas talar litteraturen för att ett liknande behandlingssvar kan uppnås med induktionsbehandling respektive AZA kombinerat med venetoklax. Här har HMA baserad behandling fördelar i form av lägre toxicitet, mindre behov av slutenvård och möjlighet att fortsätta med behandling även i en palliativ situation för den inte obetydliga andel patienter som kan förväntas utredas för allo-SCT men i slutänden inte kan bli aktuella. För yngre patienter med högproliferativ sjukdom kan sannolikt induktionsbehandling ha en plats. Då MPN-BP i högre andel än i de novo AML har en IDH mutation kan IDH-hämmande behandling på sikt bli ett sätt att uppnå bättre responsgrad inför allo-SCT 254255.
Palliativ och understödjande behandling
För en majoritet av patienter som utvecklar MPN-BP kan kurativ syftande behandling inte erbjudas. Förutom blodtransfusioner och annan understödjande behandling kan HMA behandling enligt ovan vara en väl tolererad palliativ behandling. Utöver detta kan hydroxyurea eller tioguanin prövas vid proliferativ sjukdom. Dessa behandlingar kan även kombineras med ruxolitinib vid samtidiga konstitionella symtom eller splenomegali som vid HMA behandling. Vid aggressiv sjukdomsbild kan subcutant cytarabin i lågdos ha en plats.