Trombos och blödning vid MPN
Tromboembolism
Rekommendationer
- Akut trombos bör behandlas med antikoagulantia och optimering av övrig MPN-behandling. (+++)
- Behandling med antikoagulantia bör oftast fortgå tills vidare. (++)
- Trombotisk händelse utgör vanligen indikation för cytoreduktiv behandling. (++)
Incidens och prevalens
Trombotiska händelser utgör de huvudsakliga orsakerna till mortalitet och morbiditet hos patienter med MPN 148. Incidensen av arteriella och venösa tromboser är flera gånger högre hos MPN-patienter jämfört med normalbefolkningen och varierar mellan olika studier 149 (9.7 -29.4 % för ET och 34 -38.6 % för PV). I en svensk registerstudie kunde man visa att risken för både venös och arteriell trombos var kraftigt ökat i samband med diagnos av MPN [HR 9.7 (CI, 7.8 - 12.0) respektive 3.0 (95 % CI, 2.7 - 3.4)] och att den förhöjda risken visserligen minskade med tid, men kvarstod förhöjd under hela uppföljningsperioden 150.
Orsaker till ökad trombosrisk
Orsakerna till den ökade förekomsten av trombos vid MPN är multifaktoriell och involverar både faktorer relaterade till den maligna klonen samt icke sjukdomsrelaterade faktorer såsom ålder, tidigare trombosepisoder, övervikt, hypertoni, hyperlipidemi och förekomst av ärftliga trombosdisponerande faktorer. För primärprevention av hjärt-kärlhändelser kan man ha hjälp av ett formaliserat poängsystem för riskfaktorer såsom SCORE 151, även om betydelsen av MPN-sjukdomen inte återspeglas i poängsystemet.
Den maligna klonen vid MPN orsakar ett ökat antal erytrocyter, leukocyter och trombocyter, och därtill funktionella protrombotiska förändringar hos dessa celltyper, liksom hos vissa endotelceller. Hyperviskositet på grund av ökat erytrocytantal har stor betydelse vid PV och hög hematokrit ökar marginalisering av trombocyter till kärlväggen, vilket ökar interaktionen med endotelet vid kärlskada 152. Det är också visat att typ av drivande mutation har betydelse, incidensen av trombos har i en studie visat sig vara cirka dubbelt så stor vid ET och PV med JAK2 mutation jämfört med ET med CALR mutation. Det är också visat att JAK2 VAF är associerat med risk för trombos efter diagnos 153. Förekomst av JAK2 mutation kan leda till en protrombotisk fenotyp i alla tre hematologiska cellinjerna (ertytrocyter, leukocyter och trombocyter) och även i endotelceller.
Trombocyterna intar en särställning då de förutom sin roll i koagulationen även påverkar medfödd immunitet och inflammation och därmed bidrar till så kallad tromboinflammation. När trombocyter från den maligna klonen aktiveras in vivo exponeras de för adhesionsmolekyler uttryckta på aktiverade leukocyter och bildar trombocyt-trombocytaggregat. Trombocyter binder också till preaktiverat endotel vilket leder till ytterligare aktivering och cytokinproduktion vilket förstärker denna tromboinflammatoriska loop. Preaktiverade trombocyter utgör dessutom en yta där plasmakoagulationen kan aktiveras och ge trombosbildning 83.
Framför allt vid ET ses en kraftigt ökad trombocytomsättning vilket skulle kunna leda till minskad effekt av ASA vid dosering en gång dagligen och det har nyligen visats att ASA har bättre effekt doserat två gånger dagligen, mätt som minskade serum tromboxan B2 nivåer, vilket har konfirmerats i en metaanalys involverande 379 patienter. I ARES studien randomiserades 242 patienter till lågdos ASA (100 mg) en gång dagligen vs. 2 gånger dagligen och följdes i 20 månader. Man kunde inte visa någon signifikant skillnad avseende blödning, men däremot var trombosfrekvensen lägre (0.8 vs 2.5 %) och även förekomsten av mikrovaskulära symtom, i den grupp som behandlades med ASA två gånger dagligen. Då studien är liten och har en kort uppföljningstid behövs fler studier för att rekommendera detta som allmän strategi, men kan övervägas i enskilda fall.
Även leukocyter från MPN patienter har visat sig vara preaktiverade 154155156 och leukocytos har visat sig vara en oberoende riskfaktor för trombos 157. I en prospektiv PV-kohort fanns det en signifikant association mellan LPK >11 × 109/L (HR, 2.35; 95 % CI, 1.598 - 3.465; p <0.0001) och tromboembolism. Även när EVF hade korrigerats till <0,45 fortsatt LPK >12 × 109/L (HR, 1.95; 95 % CI, 1.066 - 3.554; P = 0.0300) vara signifikant associerad med trombos 158.
Akuta trombotiska händelser bör behandlas enligt sjukdomsspecifika rutiner. Därutöver bör EVF hållas <45 % och cytoreduktion med hydroxyurea bör inledas med målet att normalisera LPK- och TPK-värdena. En trombotisk händelse utgör i allmänhet indikation för fortsatt cytoreduktiv behandling då det minskar återinsjuknande i trombos 159. För yngre patienter kan övergång till cytoreduktion med interferon övervägas i lugnt skede.
JAK2 CHIP och trombosrisk
JAK2-mutationen vid klonal hematopoes av oklar potential (CHIP), särskilt JAK2 V617F CHIP, är associerad med ökad risk för både venös och arteriell trombos.
I en stor observationsstudie från UK Biobank, var JAK2 CHIP associerad med venös tromboembolism (VTE) (OR 6.58 (95 % CI 2.65-16.29). Denna association kvarstod även efter exkludering av individer med misstänkt eller verifierad MPN. Risken var dessutom högre än den som sed vid heterozygot faktor V Leiden (FVL) och protrombinmutationen PTG20201A 160.
En dansk studie från 2019 fann att prevalensen av JAK2-mutationer i en kohort om 19 958 individer var 3 % (613 individer varav 14 hade MPN). Risken för VTE var förhöjd hos individer oavsett förekomst av MPN 10.
I en annan studie screenades 54 000 patienter för JAK2 och 120 hade VAF >2 %. Av dessa hade 29/120 ingen MPN diagnos, 51/120 hade MPN diagnos och 42/120 antogs ha MPN utifrån perifera blodvärden. Incidensen av VTE var 14,8 % för JAK2 CHIP och 21 % för JAK2 MPN, utan signifikant skillnad mellan grupperna. 161.
Vidare var JAK2-mutationer associerade med en 12-faldigt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom (CVD) jämfört med individer utan mutation, samt högre risk än andra mutationer 162163. I en stor analys av över 78 000 individer från flera prospektiva kohorter och studier kunde en tydlig association mellan JAK2 CHIP och stroke, särskilt ischemisk stroke, påvisas 164. I en annan studie var incidensen av CVD - inklusive akut koronart syndrom (AKS) och ischemisk stroke, jämförbar mellan individer med JAK2 CHIP utan MPN och de med MPN (11 % vs. 12 %, p =0.92, resp. 7.4 % vs. 5.8 %, p =0.78) 161.
Sammanfattningsvis talar samlad evidens för att förekomst avJAK2 mutationer, även i frånvaro av MPN eller annan myeloid malignitet, medför en ökad risk för både arteriella och venösa tromboemboliska händelser. Det saknas dock i dagsläget tillräckligt underlag för att generellt rekommendera primärprofylax eller andra specifika preventiva åtgärder hos individer med JAK2 CHIP.
Venös tromboembolism
Lågmolekylärt heparin (LMH) och direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) har visat sig vara såväl effektiva som säkra vid cancer-associerad trombos i prospektiva studier och detta avspeglas i de rådande riktlinjerna 165166167. Även om prospektiva studier på patienter med MPN saknas, så stödjer kliniska och retrospektiva data DOAKs effektivitet och säkerhet 168.
Oftast har antikoagulantiabehandling hos patienter med MPN som drabbas av VTE inletts med LMH. Ökade data från studier på cancer-associerad trombos har dock visat att detta inte är nödvändigt vid alla fall och okomplicerade ambulatoriska patienter kan börja med DOAK direkt enligt doseringsanvisningarna. För patienter som börjar med LMH rekommenderas övergång till behandling med DOAK efter det akuta skedet. Warfarin kan övervägas vid svår njursvikt och är enda valet vid samtidig förekomst av mekanisk hjärtklaff eller antifosfolipidsyndrom 169.
För att minska blödningsrisken bör man sätta ut ASA vid insättning av perorala antikoagulantia om det inte finns stark indikation för fortsatt ASA-behandling.
Risken för återfall i venös tromboembolism är mycket stor hos MPN-patienter 46170 och då särskilt vid levernära trombos och sinustrombos 171. Mot denna bakgrund bör behandling med antikoagulantia fortgå tills vidare om inte en klart utlösande och behandlingsbar bakomliggande orsak till hjärt-kärlhändelsen kan identifieras eller om den kumulativa blödningsrisken inte är högre än behandlingens nytta på sikt.
Levernära trombos
Levernära trombos är ett samlingsbegrepp för trombos i portaven, mesenterialvener, mjältven och levervener inkluderande Budd-Chiari-syndromet. Incidensen av levernära trombos är kraftigt ökad hos MPN-patienter 172. MPN-patienter med levernära trombos bär nästan alltid på JAK2V617F-mutation, inte sällan med en låg allel frekvens, är yngre än genomsnittspatienten med MPN och har ofta relativt normala blodvärden. Orsakerna till dessa skillnader i sjukdomspresentation är oklara 173. Fall av levernära trombos bör handläggas multidisciplinärt med gastroenterolog, kirurg och interventionell radiolog.
Även om tidigare riktlinjer rekommenderade att inleda antikoagulation med LMH 174, har retrospektiva data visat att DOAK har fördelar jämfört med LMH och AVK vid icke-cirrotisk levertrombos och kan därmed användas under hela behandlingstiden 175176177. Förekomst av leversvikt, esofagusvaricer, mag-tarmblödning, ascites, leversvikt och tarmischemi bör värderas, och man bör ta ställning till behov av intervention av esofagusvaricer, tarmischemi och akut portal hypertension. Patienter med förhöjd hematokrit bör behandlas med venesectio till EVF <45 %. Myeloproliferativ blodbild är en riskfaktor för återfall av levernära trombos, och dessa patienter bör behandlas med cytoreduktiv behandling med målet att normalisera blodbilden. Behandling bör i dessa fall inledas med hydroxyurea 171.
Hos patienter med levernära trombos utan myeloproliferativ blodbild har hydroxyurea inte visat en sekundärpreventiv effekt 178 och värdet av cytoreduktiv behandling i denna situation är därför osäkert 179. Resultaten från MPD-RC 111 studien 180 tyder dock på att pegylerat interferon alfa-2a både kan minska MPN relaterade symtom och förhindra recidivtrombos. Studien innefattade dock endast 20 patienter med en uppföljningstid på median 2.2 år varför resultaten får tolkas med försiktighet.
Återfallsrisken är hög 181, vilket motiverar tillsvidarebehandling med antikoagulantia i de flesta fall 171.
Sinustrombos
Sinustrombos är överrepresenterat hos MPN-patienter och förekommer företrädesvis hos JAK2V617F-positiva patienter, inte sällan med andra påvisbara trombofilifaktorer 182. Dessa patienter bör behandlas med antikoagulantia. Studier på sinustrombos hos patienter med MPN saknas, men både prospektiva studier 183 och retrospektiva data har visat att DOAK är jämförbara med VKA gällande effektivitet och säkerhet 184. Återfallsrisken är mycket hög vilket motiverar tillsvidarebehandling med antikoagulantia 182.
Blödning
Rekommendationer
- Vid blödning bör behandling med antikoagulantia och anagrelid sättas ut eller justeras.
- Vid samtidig trombocytos bör cytoreduktiv behandling inledas eller intensifieras. (++)
- För att minska blödningsrisken bör man vid elektiva operativa ingrepp inleda cytoreduktion 4 veckor innan för att uppnå trombocyttal <400 x 109 och EVF <0.45
Orsaker till ökad blödningsrisk
Blödning är ett vanligt problem hos MPN-patienter. Några riskfaktorer är extrem trombocytos >1 500 ledande till förvärvad von Willebrands sjukdom 185, behandling med antikoagulantia, trombocythämmare, anagrelid och esofagusvaricer till följd av levernära trombos 186. Blödning förefaller något vanligare vid PMF, pre-PMF och ET än vid PV 187.
Trots den generellt protrombotiska tendensen hos MPN patienter måste den alltid balanseras mot den väldokumenterade risken för blödning. Att trombosrisken tydligt överväger och dessutom drivs av trombocytantal/funktion visades kliniskt för första gången i den stora randomiserade ECLAP studien 36 där behandling med lågdos ASA minskade de kombinerade utfallsmåtten icke fatal hjärtinfarkt, stroke eller död av kardiavaskulär orsak och venös tromboembolism utan att öka frekvensen allvarlig blödning jämfört med placebo.
Ökad blödningsrisk kan ses hos patienter med ET och trombocytantal >1500 där de preaktiverade trombocyterna binder till de största von Willebrands multimererna varpå dessa klyvs av ADAMTS13 och leder till en funktionell brist och därmed blödningssymtom som vid von Willebrands sjukdom. Förekomst av förvärvad von Willebrands (VWF) sjukdom (definierat som förvärvad brist avseende mängd eller funktion) har i fyra olika studier visat sig förvånansvärt hör (12 - 49 %). I de flesta fall leder cytoreduktion till normalisering av VWF aktivitet, men vid akuta blödningar kan behandling med tranexamsyra, desmopressin eller von Willebrandskoncentrat behöva ges. Rutinmässig provtagning avseende VWF nivåer (VWF:Gp1b och VWF:Ag) rekommenderas ej då det endast i undantagsfall analyseras akut och endast utförs på specialiserat koagulationslaboratorium (Karolinska sjukhuset, Sahlgrenska och Malmö). Vid akuta svåra blödningar kan koagulationsjour vid något av dessa center kontaktas.
Även funktionella defekter hos trombocyterna själva som nedsatt granulafunktion och nedsatt uttryck av ytreceptorer har dokumenterats på trombocyter från MPN patienter 188.
Den vanligaste orsaken till blödning hos MPN patienter är sannolikt en kombination av förvärvad trombocytdysfunktion och insatt antikoagulantiabehandling. Patienter som drabbas av venös tromboembolism medförande indikation för antikoagulantia såsom warfarin eller NOAK preparat bör därför i normalfallet INTE erhålla kombinationsbehandling med ASA, då det leder till hämning av både trombocyter och plasmakoagulationen resulterande i en oacceptabelt hög blödningsrisk.
Åtgärder vid blödning
I fall av allvarlig blödning bör man, förutom att vidta åtgärder för att stoppa blödningen, eftersträva att normalisera blodvärden med hjälp av cytoreduktion. Vidare bör eventuell behandling med antikoagulantia avslutas och sannolikt kan behandling med tranexamsyra förbättra hemostasen 189. I svåra fall kan man överväga trombocyttransfusion trots trombocytemi 190 samt trombaferes för att överkomma funktionell von Willebrands sjukdom 191.