Kategorisering av tumören

Typen perifert T-cellslymfom UNS representerar en grupp av framför allt nodala (mer sällan extranodala) T-cellslymfom som inte ingår i någon av övriga specifika entiteter. Lymfomcellerna uppvisar oftast en aktiverad T-cellsfenotyp. Gruppen inkluderar flera lymfom som beskrivits i tidigare klassifikationer. En variant är så kallat lymfoepiteloitt lymfom (Lennerts lymfom) som är CD8+ och möjligen har en något bättre prognos. Det finns också sällsynta primärt nodala NK-T-cellslymfom som tills vidare betraktas som PTCL UNS. Majoriteten av patienterna med PTCL UNS har avancerad sjukdom med B-symtom (feber, svettningar och viktnedgång), ibland med paraneoplastiska fenomen såsom eosinofili eller klåda.

Epidemiologi
Perifert T-cellslymfom UNS står för 30 % av alla mogna (perifera) T-cellslymfom, med manlig övervikt (2:1). Typen drabbar nästan bara vuxna individer.

Morfologi
Diffusa infiltrat av lymfomceller med varierande storlek och ibland med pleomorfa kärnor. HRS-liknande celler kan förekomma. Vanligen ses ökad mängd kärl. Ofta ses eosinofila granulocyter, plasmaceller och grupper av epitelioida celler.

Immunfenotyp
Positiva: CD3 (oftast), CD4 (oftast). Variabel positivitet: Övriga ”pan-T-cellsmarkörer”, cytotoxiska molekyler, CD30 (ofta positiv i storcelliga varianter), GATA3, TBX21.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. Komplex karyotyp, ofta med extra kromosomalt material av 7q och 8q. Två molekylära subtyper med överuttryck av GATA3 (särskilt dålig prognos) respektive TBX21. Mutationer i cytotoxiska gener, epigenetiska mediatorer (KMT2D, TET2, KDM6A, ARID1B, DNMT3A, CREBBP, MLL, ARID2), signalvägsgener (TNFAIP3, CHD8, ZAP70, TNFRSF14, TRAF3) och tumörsuppressorgener (TP53, TP63, CDKN2A, PTEN, APC, NF1, FOXO1, BCORL1, ATM). I lymfoepitelioidcellvariant förekommer ofta trisomi 3. Mutationer i RHOA och IDH2 är ovanliga till skillnad från i T- follikulära hjälparcellslymfom.

Varianter
Lymfoepitelioid typ (Lennerts lymfom), T-zonstyp (perifollikulärt växtmönster), Nodalt EBV-positivt T-cellslymfom (äldre och/eller immundefekta patienter).

Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom utgör tillsammans med de två följande lymfomen de sk T-follikulär hjälparcellslymfomen (TFH-TCL). Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom karaktäriseras av systemisk sjukdom (B‑symtom, hudförändringar, polyklonal hypergammaglobulinemi, pleuravätska, ascites, ledvärk) samt generell lymfadenopati, ofta med engagemang av benmärg, mjälte och lever.

Epidemiologi
Lymfomtypen står för 15–20 % av alla mogna (perifera) T-cellslymfom, och är vanligast bland medelålders och äldre.

Morfologi
Man skiljer mellan olika mönster (mönster 1, 2 och 3). I mönster 1 ses normal grundarkitektur med follikulär hyperplasi med foci av lymfomceller i parakortex, ofta runt folliklarna. Detta mönster kan vara mycket svårt att skilja från reaktiv follikulär hyperplasi utan immunfenotypning (T-hjälparcellsmarkörer, ki67). I mönster 2 ses rester av folliklar med ett expanderat dendritiskt retikelcellsnätverk. I mönster 3 är grundarkitekturen i det närmast helt utplånad utan folliklar. I samtliga mönster är lymfomcellerna medelstora; celler med ljus cytoplasma (”clear cells”) dominerar ofta. Varierande mängd reaktiva celler (eosinofila, makrofager, plasmaceller) ses. Stora immunoblaster förekommer. HRS-liknande celler kan ses. Ofta finns öppna marginalsinus. Rikligt med arboriserande små kärl är karaktäristiskt.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS, SAP, CCR5. Stora immunoblaster är positiva för B-cellsmarkörer. Dendritiska celler är positiva för CD21 och CD23.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. I 10 % av fallen ses även IgH-rearrangemang, troligen pga. expanderade EBV-positiva B-cellskloner. Mutationer i TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA och CD28. ITK-SYK eller CTLA4-CD28 genfusioner.

Follikulärt T-cellslymfom har många kliniska, genotypiska och immunfenotypiska likheter med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom, men har en annan morfologi.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla T-cellslymfom) och drabbar främst medelålders och äldre med något högre incidens hos män.

Morfologi
Två huvudvarianter: Intrafollikulära aggregat som morfologiskt liknar follikulärt lymfom eller små nodulära infiltrat som liknar progressiv transformation av germinalcentra. Varierande mängd reaktiva celler (eosinofila, makrofager och plasmaceller), men som regel mindre uttalad inflammatorisk bakgrund jämfört med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom. Stora immunoblaster, HRS-liknande celler, kan ses. I båda varianterna saknas dock ett expanderat dendritiskt retikelcellsnätverk och arboriserande kärlnätverk som är mer typiska för angioimmunoblastiskt T-cellslymfom.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS, dvs T‑hjälparcellsfenotyp. Stora immunoblaster kan vara positiva för B‑cellsmarkörer och ibland för EBV. HRS-liknande celler kan uppvisa en fenotyp karakteristisk för Hodgkins lymfom (CD30+, CD15+, PAX5+(svagt) och EBV+), men utan andra B-cellsmarkörer.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. Mutationsmönster som vi angioimmunoblastiskt T-cellslymfom. t(5;9)(q33;q22)/ITK::SYK är typiskt (ovanligt i angioimmunoblstiskt T-cellslymfom).

Nodalt T-hjälparcellslymfom UNS har många kliniska, genotypiska och immunfenotypiska likheter med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom, men med en annan morfologi.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och drabbar främst medelålders och äldre.

Morfologi
Utslätad grundarkitektur med infiltration av medelstora till stora lymfomceller. Kan uppvisa likheter med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom men som regel med mindre uttalad inflammatorisk bakgrund jämfört med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom, och framför allt med avsaknad av expanderat dendritiskt retikelcellsnätverk och arboriserande kärlnätverk.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS. Enligt WHO 2016 bör två T-hjälparcellsmarkörer utöver CD4, idealiskt tre, vara positiva för att ett lymfom ska hamna i denna kategori.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. Mutationsmönster som vi angioimmunoblastiskt T-cellslymfom utom att mutation i IDH2 förefaller ovanligt i follikulär T-hjälparcellslymfom UNS.

CD30-positivt lymfom med ALK-positivitet. Nodalt eller extranodlat engagemang förekommer. Både ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom och ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom (ALCL) uppvisar ofta mutationer som ger en konstitutivt aktiv JAK-STAT3-signalering, vilket motiverar distinktionen mellan dessa entiteter och perifera T-cellslymfom UNS. Dessa båda lymfom har en bättre prognos än perifera T-cellslymfom UNS, med bäst prognos för ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Majoriteten har avancerad sjukdom, ofta med B-symtom och särskilt hög feber.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (3 % av alla lymfom bland vuxna och 10–20 % av alla barnlymfom). Den drabbar oftare yngre patienter (< 30 år) med manlig övervikt (1,5:1).

Morfologi
Det finns ett brett morfologiskt spektrum. Alla fall uppvisar varierande antal cytoplasmarika celler som oftast är stora. Cellerna har en excentrisk njurformad eller hästskoliknande kärna, ofta med eosinofilt område nära kärnan (”hallmark cells”). Ibland förekommer Reed-Sternberg-liknande celler. Vid lymfkörtelengagemang ses ofta ett sinusoidalt växtsätt. Det finns flera morfologiska varianter: Klassisk (”common”) består till övervägande del av ”hallmark cells”. Lymfohistiocytär innebär att tumörcellerna är uppblandade med en stor mängd histiocyter (PGM-1positiva) som kan göra det svårt att upptäcka tumörcellerna, som ofta är mindre än i den klassiska varianten och ofta belägna kring blodkärl. Småcelligt innebär en dominerande population av små till medelstora lymfomceller med oregelbundna kärnor; ”hallmark cells” finns alltid, ofta ackumulerade kring blodkärl. Andra ovanliga varianter finns beskrivna, inklusive jättecellsrik variant, sarkomatoid variant, signetringslik variant och neutrofilrik variant.

Immunfenotyp
Positiva: CD30 (membranpositivitet och i Golgizonen; diffus cytoplasmatisk infärgning är av tvivelaktig valör). CD30-positiviteten är starkast i stora tumörceller. Mindre tumörceller kan vara svagt positiva eller negativa. ALK cytoplasmatisk och/eller nukleär beroende på translokationstyp (se nedan under Genetik). EMA (oftast), cytotoxiska molekyler (oftast) som TIA-1, granzym B och/eller perforin, oftast uttryck av ett eller flera T-cellsantigen. CD25 (oftast).

Variabelt positiva: CD3 (25 % av fallen), CD2 (ofta), CD4 (ofta), CD5 (ofta), CD43 (oftast), CD45 (ofta), CD45RO.

Negativa: Bortfall av olika T-cellsmarkörer, CD8 (oftast), BCL2, CD15 (oftast), Pax5. Tumörceller utan T-cellsfenotyp förekommer (s.k. nollcellsfenotyp). Dessa har dock oftast T-cellsgenotyp.

Genetik
Av patienterna med ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom uppvisar 90 % monoklonala rearrangemang av TCR-gener. ALK-överuttrycket beror på en translokation, oftast t(2;5) mellan ALK (som kodar för en tyrosikinasreceptor) och nukleophosmin (NPM). Varianttranslokationer mellan ALK och andra gener på andra kromosomer förekommer. Klassisk t(2;5) resulterar oftast i ALK-positivitet i både kärna och cytoplasma medan varianttranslokationerna ofta uppvisar positivitet endast i cytoplasman eller cellmembranen. Tumörcellerna är EBV-negativa.

CD30-positivt lymfom, ALK negativt. Denna subtyp kan morfologiskt inte säkert skiljas från ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Det är viktigt att skilja detta lymfom från primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom och andra subtyper av CD30-positiva anaplastiska B- och T-cellslymfom samt från Hodgkins lymfom. Konstitutivt aktiv JAK-STAT3-signalering som vid ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Majoriteten har avancerad sjukdom, ofta med B-symtom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig med högst incidens bland medelålders (40–65 år) med manlig övervikt (1,5:1). Sjukdomen är ovanlig bland barn och yngre vuxna < 30 år.

Morfologi
Sinusoidala och parakortikala lymfkörtelinfiltrat liknande karcinommetastas. Stora celler liknande de i ALK-positiva fall men ofta större och ännu mer pleomorfa. Morfologiska varianter som vid ALK-positiva fall (utom småcellig variant).

Immunfenotyp
Positiva: CD30 (membranpositivitet och i Golgizonen; diffus cytoplasmatisk infärgning är av tvivelaktig valör). CD30-positiviteten är starkast i stora tumörceller. Mindre tumörceller kan vara svagt positiva eller negativa. Cytotoxiska molekyler (oftast) såsom TIA-1, granzym B och/eller perforin, oftast uttryck av ett eller flera T-cellsantigen. CD43 (oftast).

Variabelt positiva: CD3 (ofta), CD2 (ofta), CD4 (ofta), CD5 (mer sällan), CD45 (ofta), CD45RO, EMA (ibland).

Negativa: ALK, bortfall av olika T-cellsmarkörer, CD8 (oftast), CD15 (oftast), Pax5. Tumörceller utan T-cellsfenotyp förekommer (s.k. nollcellsfenotyp). Dessa har dock oftast T-cellsgenotyp.

Genetik
Oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener. Ibland rearrangemang av DUSP22 och IRF4 på kromosom 6p25 (ofta mer monomorf morfologi med avsaknad av cytotoxiska molekyler och bättre prognos) eller TP63 (aggressiv klinik). EBV-negativ.

Bröstimplantatsassocierat ALK-negativt T-cellslymfom är en unik form av storcelligt anaplastiskt lymfom med lymfomceller som oftast är belägna i seromvätska mellan bröstimplantatet och den omgivande fibrösa kapseln. Lymfomet kan invadera kapseln med risk för systemisk spridning.

Epidemiologi
Lymfomtypen är mycket ovanlig och är definitionsmässigt associerad med bröstimplantat (oftast silikon men även koksalt). Medianlatenstiden är 10 år mellan implantatkirurgi och lymfomutveckling.

Morfologi
I seromvätska och/eller kapseln finns ett varierande antal cytoplasmarika celler som oftast är stora. Cellerna har en excentrisk njurformad eller hästskoliknande kärna, ofta med eosinofilt område nära kärnan (”hallmark cells”).

Immunfenotyp
Immunfenotypen är densamma som för ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom.

Genetik
Vid denna lymfomtyp ses oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener.

EBV-positivt lymfom med ursprung i lymfkörtlar av T- eller NK-cellsfenotyp. Kan involvera extranodala lokaler, särskilt lever och/eller benmärg (nasalt engagemang saknas definitionsmässigt). De flesta har avancerad sjukdom med B-symptom och ofta trombocytopeni.

Epidemiologi

Ovanligt lymfom som framför allt förekommer hos äldre vuxna i östra Asien.

Morfologi

Diffus infiltration av medelstora eller stora lymfomceller, ofta utan nekros eller angiocentrisk växt. Lymfomcellerna liknar oftast centroblaster men är ibland pleomorfa.

Immunfenotyp

Lymfomcellerna uttrycker pan T-cells antigen (t ex CD3 och CD2) och cytotoxiska molekyler (TIA1, granzym B och perforin). CD8 är oftast positiv och CD56 kan vara positiv. CD4 och CD5 är ofta negativa. Lymfomcellerna är oftast TCR-beta-positiva och sällan TCR-gamma-positiva. Ibland (25 %) avsaknad av både TCR-beta och TCR-gamma. Majoriteten uppvisar så kallat typ 2 EBV latent mönster med uttryck av EBNA1, LMP1 och LMP2A med frånvaro av EBNA2. EBV in situ hybridisering (EBER) är positiv i majoriteten av lymfomcellerna.

Genetik

TCR-gener rearrangerade vid T-cellsfenotyp (80 %) men inte vid NK-cellsfenotyp (20 %). Oftast förlust av 14q11.2 (inkluderande TCR loci) ibland 3q26.1 och 22q11.23. Ibland tillskott av 6p22.1, 14q32.33, 3p14.1 och 22q11.23 Ofta mutationer i TET2 och ibland i PIK3CD, DDX3X och STAT3.

Denna lymfomtyp har typiskt en extranodal presentation med variabel morfologi och är ofta associerat med nekrotiska lesioner. Vanligast lokaliserat till slemhinnor i övre luftvägar, men även slemhinnor i mag-tarmkanalen kan engageras. Många har avancerad sjukdom, ibland med B-symtom. Det är en EBV-associerad sjukdom, som möjligen är associerad till immunsuppression eller -defekt. Prognosen är densamma för extranodala lymfom som är positiva för EBV, CD3ε och cytotoxiska markörer, men som är CD56-negativa, och de kan inkluderas i denna grupp.

Epidemiologi
Incidensen är högre bland asiater och ursprungsbefolkning från Central- och Sydamerika och Mexiko.

Morfologi
Ulcerationer i mucosa: Diffust och angiocentriskt eller angiodestruktivt utbredda lesioner med nekroser. Variabel cellbild, från små lymfoida celler till anaplastisk morfologi. Azurofila granula i imprints. Påvisande av EBV och cytotoxiska markörer krävs för diagnos.

Immunfenotyp
Positiva: CD56, CD2, cCD3ε, TIA-1, granzym B, perforin.

Variabelt positiva: CD43, CD45RO, HLA-DR, CD25, CD95, CD95L, CD7, CD30.

Negativa: sCD3, CD5, CD4, CD8, TCRβ, TCRδ, CD16, CD57.

Genetik
TCR-gener ofta icke rearrangerade. Komplexa kromosomförändringar, särskilt deletion av 6q21-25. Mutationer i JAK-STAT signaleringsgener (STAT3, JAK3, STAT5B), epigenetiska relererare (BCOR, KMT2D, ARID1A, EP300) och tumörsuppressorgener (TP53, MGA). Överuttryck av BIRC5, MYC, RUNX3, AURKA, EZH2 och PD-L1.  Hypermetylering av cellcykel reglerare (CDKN2A, CDKN2B och CDKN1A) och tumörsuppressorgener (BCL2L11, DAPK1 och PTPN6). Dereglering av miRNAs, inkluderande miR-26, miR-101, miR-146a, miR-155 och miR21.

Enteropatiassocierat T-cellslymfom är en intestinal celiakiassocierad tumör utgående från intraepiteliala T-celler som framför allt drabbar ileum och jejunum. Sjukdomen debuterar ofta med buksmärtor som är associerade med tarmperforation. Refraktär celiaki diagnostiseras ibland före tumöruppkomsten.

Epidemiologi
Celiakiassocierad och ses huvudsakligen vid den adulta formen av celiaki. Lymfomtypen är vanligare i länder med hög prevalens av celiaki, särskilt norra Europa.

Morfologi
I tunntarmen finner man multipla ulcererande lesioner, ibland exofytiska, med invasion av muskulära vägglager. Vanligen ses monomorfa medelstora till stora lymfomceller med tydliga nukleoler och riklig ljus cytoplasma, men morfologiska varianter förekommer och ibland är de ALCL-lika. Inflammation med histiocytos och eosinofili är vanligt. I angränsande tarmepitel, särskilt i jejunum, ses enteropatiassocierade förändringar, ofta med infiltration av tumörceller.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD7, CD103, TIA-1, granzym B, perforin.

Variabelt positiva: CD8, TCR alfa-beta (oftast), TCR gamma-delta, CD30.

Negativa: CD4, CD5.

Genetik
Patienterna har ofta en HLA-genotyp som vid celiaki. Monoklonala rearrangemang av TRB@ och TRG@. Komplexa amplifieringar av 9q34.3qter eller deletioner i 16q12.1. Kromosomalt överskott av 1q och 5q. Mutationer i JAK1-STAT3 signaleringsgener (JAK1 och STAT3), epigenetiska reglerare (TET2, KMT2D och DDX3X), NF-kB signalering (TNFAIP3/A20, TNIP3), DNA reperationsgener (POT1, TP53) och ”immune eacape” gener (CD58, FAS, B2M).

Monomorft epiteliotropt intestinalt T-cellslymfom är en intestinal tumör som utgår från intraepiteliala T-celler utan koppling till celiaki. Sjukdomen debuterar ofta med buksmärtor som är associerade med tarmperforation.

Epidemiologi
Incidensen är högre i Asien, bland spansktalande populationer och i regioner med låg celiakiprevalens.

Morfologi
Vanligen ses monomorfa medelstora lymfomceller med tydliga nukleoler och sparsam cytoplasma med uttalad infiltration av tarmepitelet.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD8 (80 %), CD 56 (90 %), MAPK, TIA-1, granzym B, perforin.

Variabelt positiva: TCR gamma-delta (oftast), TCR alfa-beta, CD30.

Negativa: CD4, CD5.

Genetik
Monoklonala rearrangemang av TRB@ och TRG@. Vissa likheter med enteropatiassocierat T-cellslymfom t. ex. tillskott av 9q34.3qter eller deletioner i 16q12.1 och mutationer i JAK1-STAT3 signaleringsgener (JAK1 och STAT3 som i EATL, men även STAT5B, JAK3 och ibland SOCS3). Ofta amplifiering av 8q24 involverande MYC och inaktiverande SET2D mutation (till skillnad från EATL).

Indolent T-lymfoproliferativ sjukdom i mag-tarmkanalen är en gastrointestinal tumör med cytotoxisk fenotyp och indolent kliniskt förlopp. Vanligen ses multipla lesioner, oftast lokaliserade till tunntarm eller tjocktarm, men de kan också finnas i matstrupe, magsäck eller munhåla. Sjukdomen debuterar ofta med diarré, ibland associerad med buksmärtor, och kan kliniskt härma inflammatorisk tarmsjukdom. Morfologiskt kan den också misstolkas som annat T-cellslymfom. Systemisk progress är ovanligt.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig. Medianåldern vid insjuknande är 48 år, men den förekommer i alla åldrar utom bland barn < 15 år.

Morfologi
Ett tätt infiltrat av små mogna T-celler utan påtaglig atypi infiltrerar och expanderar lamina propria utan, eller endast med diskret, infiltration i epitel, muscularis mucosa eller submucosa. I munhålan kan ulcerationer förekomma.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, CD5, CD7 (oftast), CD8 (oftast), TIA1, TCR alfa-beta.

Negativa: CD4 (oftast), CD56, CD30, TCR gamma-delta.

Lågt Ki67-index (< 5 %).

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TRG@. EBV negativt. JAK-STAT signalering ofta derangerad. Ofta mutationer i epigenetiska reglerare (TET2, KMT2D). Ibland IL2 mutation.

Gastrointestinal tumör med NK-cellsfenotyp (EBV-negativ definitionsmässigt) och indolent kliniskt förlopp som oftast engagerar ventrikeln, ibland tunntarmen och/eller tjocktarmen och i sällsynta fall gallblåsan, vagina eller lokala lymfkörtlar. Patienterna kan vara asymptomatiska eller uppvisa diffusa bukbesvär inklusive smärta. Endoskopiskt enstaka eller multipla små ytliga 10–20 mm stora upphöjda förändringar, ofta blåsliknande med blödning och ödem eller erosioner/ulcerationer som kan involvera ett eller flera ställen längs gastrointestinalkanalen.

Epidemiologi

Ovanligt, vuxna patienter.

Morfologi

Ett tätt relativt välavgränsat infiltrat av medelstora celler med oregelbundna kärnor med klumpigt kromatin, ibland indistinkta nukleoler och måttlig blek cytoplasma, ofta med paranukleära eosinofila cytoplasmatiska granulae. Körtlarna är destruerade eller förvrängda, ibland med lymfoepiteliala lesioner. Nekros ses ibland i anslutning till ulcerationer. Andra infllammatoriska celler ses ofta (plasmaceller, neutrofila, eosinofila). Muskularis mukosa är intakt.

Immunfenotyp

Positiva: CD2, CD56, CD7, cytoplasmatisk CD3 (positiv med immunhistokemi cCD3ε, negativ med flödescytometri), TIA-1, Granzym B, CD8 (ibland). Negativa: CD3, TCRαβ, TCRγδ, CD5, CD4, CD10. Oftast lågt Ki67-index, men kan vara upp mot 40–50 %.

Genetik

TCR-gener icke rearrangerade. JAK3-STAT5 signalering ofta derangerad. Mutationer i JAK3, RUNX1T1, CIC, ERBB4 och SETD5 har beskrivits.

Neoplasi utgången från cytotoxiska T-celler, oftast av gamma-delta-typ. Lymfomet uppträder företrädesvis med sinusoidal lokalisation i lever, mjälte och benmärg. Sjukdomen presenterar sig ofta med hepatosplenomegali, pancytopeni och B-symtom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla lymfom). Incidensen är högst bland ungdomar och unga vuxna, och drabbar oftast män.

Morfologi
Företrädesvis ses ett diffust engagemang av mjältens röda pulpa och leverns och benmärgens sinussystem. Cellbilden är monoton med medelstora lymfoida celler med ringa mängd cytoplasma och utan uttalade nukleoler.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, TCR gamma-delta (vanligen), TIA-1, granzym M.

Variabelt positiva: CD30, CD56, TCR alfa-beta (ovanligt).

Negativa: CD4, CD5, CD8, granzym B, perforin, MPO, CD33.

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TCG@. Isokromosom 7q och trisomi 8. Förlust av 7p22.1p14.1 och tillskott av 7q22.11q31.1 förekommer. JAK-STAT signalering ofta derangerad. Ofta mutationer i STAT5B, SETD2, INO80, TET3, ibland i STAT3. EBV negativt.

Neoplasi som tycks som utgå från cytotoxiska T-celler. Initialt isolerade subkutana noduli utan andra sjukdomstecken. Lymfomet kan ibland debutera med hemofagocytiskt syndrom med feber, pancytopeni och hepatosplenomegali. Fall med uttryck av TCR gamma-delta är exkluderade och klassificeras som primärt kutant gamma-delta-T-cellslymfom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla lymfom), med liten övervikt för kvinnor. Medianåldern för insjuknande är 35 år och 20 % är yngre än 20 år. Ibland är lymfomet associerat med autoimmuna sjukdomar, oftast systemisk lupus erytematosus.

Morfologi
Den kliniska presentationen utmärks av subkutana noduli, vanligast på bål och extremiteter. Djupa subkutana infiltrat av lymfoida celler förekommer, utan engagemang av epidermis eller dermis. De små till medelstora lymfomcellerna omger på ett typiskt sätt individuella fettceller. Fagocytiskt aktiva histiocyter ses ofta och ibland vaskulär invasion och nekroser.

Immunfenotyp
Positiva: TCR alfa-beta (vanligen), CD3, CD8, TIA-1, granzym B, perforin, βF1.

Negativa: CD56, TCR gamma-delta.

Genetik
Oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener. EBV-negativt.

T-cellsprolymfocytleukemi är en aggressiv leukemi av mogna T-celler. Den engagerar benmärg, blod, lymfkörtlar, lever och mjälte samt i ca 20 % av fallen även huden.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och står för endast 2 % av alla mogna lymfatiska leukemier. Medianåldern för insjuknande är 65 år.

Morfologi
Små till medelstora lymfoida celler som i blodutstryk har en icke-granulerad basofil cytoplasma. Kärnformen kan variera från avrundad till kraftigt veckad och ibland utan tydlig nukeol. Ofta ses cytoplasmatiska ”knoppar” eller ”utskott”.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3 (variabel intensitet), CD7, TCL1.

Variabla: CD4+/CD8- (60 %) CD4+/CD8+(25 %), CD4-/CD8+(15 %).

Negativa: TdT, CD1a.

Genetik
Monoklonala rearrangemang av TRB@ och TRG@. Kromosom 14(q11, q32) aberrationer (80 %) med TCL1A eller MTCP1 genrearrangemang i samtliga fall. Kromosom 8 aberrationer vanligt. Aktiverande mutationer i IL2RG, JAK1/3 och STAT5B vanliga. Mutationer i EZH2, FBXW10 och CHEK2 förekommer.

Granulär lymfatisk T-cellsleukemi är en persisterande (> 6 månader) lymfocytos (> 0,5 x 10⁹/L) med ökat antal granulerade lymfocyter utan någon annan identifierbar orsak. Oftast ses ett indolent förlopp.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och står endast för 2–3 % av alla mogna lymfatiska leukemier. Majoriteten (73 %) hör till åldersgruppen 45–75 år vid insjuknandet. Lymfomet är associerat med autoimmuna sjukdomar, särskilt reumatoid artrit.

Morfologi
Typiskt ses lymfoida celler med ljus, riklig cytoplasma innehållande grova azurofila granula.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, TCR alfa-beta (80 %), CD8 (oftast).

Varianter finns.

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TRG@. STAT3-mutationer vanligt. STAT5B-mutationer ovanligt och förknippat med aggressiv sjukdom (CD8+) eller CD4+ fenotyp. Mutationer i TET2, TNFAIP3, BCL11B, FLT3 och PTPN23 är vanliga.

Kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom är en persisterande (> 6 månader) NK-lymfocytos (> 0,5 x 10⁹/L) utan någon annan identifierbar orsak. Oftast ses ett indolent och asymtomatiskt förlopp. Sjukdomen räknas till gruppen LGL-leukemier.

Epidemiologi
Detta är en ovanlig och heterogen grupp där medianåldern för insjuknande är 60 år. Lymfomtypen är ofta associerad med autoimmuna sjukdomar, men i mindre utsträckning jämfört med T-LGL.

Morfologi
Mikroskopiskt ses cirkulerande NK-celler med medelstora runda kärnor, basofil cytoplasma och azurofila granula.

Immunfenotyp
Positiva: cCD3ε, CD16, CD56, TIA1, granzym B.

Variabla: CD2, CD7, CD57, CD5, CD8.

Negativa: sCD3, CD2, CD7, CD57.

Genetik
TCR-gener icke rearrangerade. Mutationer i STAT3 och TET2 är vanliga och förekommer ibland samtidigt. STAT5b-mutationer är ovanligt och förknippat med aggressiv sjukdom. Mutation i CCL22 förekommer, men inte samtidigt med STAT3- eller STAT5b-mutationer.

Aggressiv NK-cellsleukemi är en aggressiv klinisk sjukdom med systemisk proliferation av NK-celler. Den är nästan alltid EBV-associerad.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig. Incidensen är högre i Asien. Medianåldern för insjuknande är 42 år.

Morfologi
Leukemiska celler är varierande från normalstora till små eller stora atypiska, vanligen något större än LGL-celler. Stor, ljust basofil cytoplasma med fina azurofila granula. Ofta hemofagocytos i benmärgen. Ofta nekroser och apoptos i vävnader.

Immunfenotyp
Positiva: CD56, CD3ε (intracellulärt), CD2, TIA1, granzym B, perforin.

Variabla: CD11b, CD16 (75 %), CD7.

Negativa: sCD3, CD57.

Genetik
TCR-gener icke rearrangerade. Del(6)(q21q25), i(7)(q10) och 11q deletion förekommer. Episomalt EBV vanligt (EBER+). Mutation i TP53 vanligt. Mutationer i gener involverade i JAK/STAT och RAS/MAPK signalering förekommer liksom i histonmodifierande gener (TET2, CREBBP, KMT2D, DDX3X) och immuncheckpoint gener (PD-L1, PD-L2).

EBV-positivt lymfom hos barn och unga är en systemisk livshotande klonal EBV-relaterad sjukdom med snabbt förlopp. Lever, mjälte, lymfkörtlar och benmärg är engagerade med hemofagocytossyndrom, och patienterna har ett defekt cytotoxiskt immunförsvar mot EBV. Sjukdomen kan ibland föregås av ett mononukleosliknande tillstånd.

Epidemiologi
Sjukdomen drabbar barn, ungdomar och unga vuxna. Incidensen är högre i Asien och Mexiko.

Morfologi
Små, ofta icke atypiska T-celler. Levern och mjälten har sinusoidal infiltration med hemofagocytos. Lymfkörtlarna har bevarad arkitektur, sinushistiocytos och hemofagocytos. I benmärgen ses histiocytär proliferation med hemofagocytos.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, TIA-1, CD8. CD4 om associerad med kronisk aktiv EBV-infektion bland barn och unga.

Negativ: CD56.

Genetik
Monoklonala TCR-rearrangemang. EBV finns episomalt. De flesta cellerna är EBER-positiva.

Adult T-cellsleukemi är en T-cellsmalignitet förorsakad av ett retrovirus (HTLV-1). Det finns flera kliniska varianter: akuta, kroniska, pyrande och lymfomatösa.

Epidemiologi
Incidensen är högre i Japan, Karibien och delar av Centralafrika. Sjukdomen drabbar ca 3 % av HTLV-1-positiva efter lång latens.

Morfologi
Lymfomtypen kan uppträda som leukemi eller lymfom med eller utan hudengagemang. Det finns flera morfologiska varianter. I blodet ses medelstora till stora lymfoida celler med uttalad kärnpleomorfism, ”flower cells”. Sällsynt kan förändringar i lymfkörtlar simulera Hodgkins lymfom, med EBV-positiva B-celler som uttrycker CD30 och CD15 och som uppfattas som sekundära till den underliggande immundefekten.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, CD5, CD4 (oftast), CD25, CCR4, FOXP3.

Variabelt positiva: CD30, CD4-/CD8+, CD4+/CD8+.

Negativa: CD7, TIA-1, granzym B, ALK.

Genetik
Monoklonalt integrerat HTLV-1. Monoklonala TCR-genrearrangemang. Ofta mutationer i gener involverade i TCR/NF-kappa B signalering (PLCG1, PRKCB, och CARD11 samt CTLA4::CD28 och ICOS::CD28 fusioner), i transkriptionsfaktorer/coregulatorer (CIC-ATXN1, IKZF2, TBL1XR1), epigenetiska reglerare (ARID2 och EP300), tumörsuppressorgener (TP53 och CDKN2A), immuncheckpointgener (PDL1) och STAT3.

Primärt kutant gamma-delta T-cellslymfom är ett primärt hudlymfom uppbyggt av mogna gamma-delta-T-celler med cytotoxisk fenotyp. Subkutana pannikulit-liknande T-cellslymfom är exkluderade från denna grupp (definitionsmässigt TCR alfa-beta-positiva), liksom ovanliga varianter av mycosis fungoides eller lymfomatoid papulos med gamma-delta-fenotyp. Sjukdomen presenterar sig ofta med generaliserade hudutslag, företrädesvis på extremiteterna. En del patienter utvecklar dermala eller subkutana tumörer. Spridning till mucosa eller andra extranodala lokaler ses ofta, men lymfadenopati, splenomegali eller benmärgsengagemang är ovanligt. Hemofagocytiskt syndrom och B-symtom är vanligt.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (cirka 1 % av alla kutana T-cellslymfom) och drabbar främst vuxna.

Morfologi
Lymfomcellerna kan sitta i epidermis, dermis eller subkutis eller i kombinationer av dessa lokaler hos olika patienter eller hos samma patient. Vid subkutant engagemang ses nästan alltid en dermal eller epidermal komponent. Lymfomcellerna är medelstora eller stora med klumpigt kromatin. Apoptos och nekros är vanligt, ofta med kärlinvasion.

Immunfenotyp
Positiva: TCR gamma-delta, CD3, CD2, CD56, granzym B, perforin, TIA-1.

Negativa: TCR alfa-beta, CD5, CD4, CD8 (oftast)

Genetik
Monoklonala TCRG- och TCRD-rearrangemang. Ibland TCRB-rearrangemang. STAT5B- eller STAT3-mutationer (ovanligt). Aktiverad JAK/STAT-signalering. EBV-negativ.

Primärt kutant CD8-positivt aggressivt epidermotropt cytotoxiskt T-cellslymfom är ett kutant T-cellslymfom med aggressiv klinik uppbyggt av CD8-positiva cytotoxiska T-celler. Distinktionen gentemot andra CD8-positiva T-cellslymfom som engagerar huden baseras på kliniskt förlopp och histologi (uttalad epidermotropism med epidermal nekros).

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla kutana T-cellslymfom) och drabbar främst vuxna.

Morfologi
Varierande, allt från lichenoitt-mönster med uttalad epidermotropism och subepidermalt ödem, till djupa infiltrat med mer blygsam epidermotropism, men ofta med destruktion av adnexstrukturer och ibland kärl. Ofta ses blåsbildning, ulceration och nekroser. Lymfomcellerna är medelstora eller stora med pleomorfa eller blastlika kärnor.

Immunfenotyp
Positiva: TCR alfa-beta, CD3, CD8, granzym B, perforin, TIA-1.

Negativa: CD5, CD2, CD4, CD30 (oftast).

Genetik
Monoklonala TCRG-rearrangemang. EBV-negativ.