Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Kategorisering av tumören

9.1

Patologins roll i den diagnostiska processen

För att ställa diagnos vid maligna lymfom krävs i första hand en kirurgisk biopsi från lymfkörtel, mjälte, tonsill, benmärg eller annan vävnad.

I första hand excideras förstorade lymfkörtlar på halsen eller i axillerna. I andra hand tas inguinala körtlar eftersom morfologin tenderar att vara mer svårbedömd (fibros, inflammation) på denna lokal.

Vid engagemang i torax förordas en torakotomi alternativt mediastinoskopi, och vid intraabdominellt engagemang rekommenderas en laparoskopisk biopsi.

Mellannålsbiopsi bör undvikas som förstahandsalternativ eftersom materialet ofta inte är tillräckligt för att ställa en säker diagnos, varpå undersökningen måste upprepas. Det är dock ett alternativ i de fall kirurgisk biopsi innebär medicinska risker för patienten.

En portion av materialet bör sparas i -70 °C för att ge möjlighet till kompletterande analyser på DNA- eller RNA-nivå. Man bör undvika att ställa diagnos enbart utifrån punktionscytologi (möjligt undantag är en återfallssituation).

Centralisering av diagnosställande bör eftersträvas (åtminstone i form av eftergranskning) och läggas på hematopatologisk expertis. Diagnosen bör ske i samråd med behandlande kliniker, helst i samband med en multidisciplinär konferens, eftersom den kliniska presentationen är en av parametrarna som avgör korrekt diagnos.

9.2

Anvisningar för provtagarens hantering av provet

Provmaterial

  • Lymfomdiagnostik bör baseras på knivbiopsimaterial från tumörengagerad vävnad, som ska skickas ofixerad till patologen.
  • Diagnosen baseras i första hand på histologisk och immunologisk (immunhistokemisk, flödescytometrisk och i sällsynta fall immuncytokemisk) undersökning. Ibland krävs även molekylärgenetisk analys.
  • Materialet kan härröra från lymfkörtel, mjälte, tonsill, benmärg eller annan vävnad.
  • I de fall en punktionscytologisk undersökning givit misstanke om lymfom bör knivbiopsin omfatta den lymfkörtel eller motsvarande som befunnits vara patologisk.
  • Vid generaliserad lymfadenopati excideras i första hand förstorade lymfkörtlar på hals eller i axill. I andra hand tas inguinala körtlar.
  • I speciella situationer när kirurgisk biopsi är kontraindicerad eller mellannålsbiopsi omöjlig att genomföra, kan diagnosen baseras på punktionscytologiskt material. Om diagnostiken baseras på punktionscytologi görs 4–5 lufttorkade utstryk (ska vara helt torra innan de paketeras). Dessutom görs en cellsuspension (material från ett antal punktioner sprutas ned i ett EDTA- eller heparinrör innehållande ca 1 ml buffrad koksaltlösning) för flödescytometrisk analys och andra analyser.
  • Det är av synnerlig vikt att en ordentligt förstorad lymfkörtel extirperas i sin helhet. Ju större materialet är desto större blir möjligheten att komma till en konklusiv diagnos redan vid första undersökningen.
  • Exciderade lymfkörtlar ska tas ut i helt tillstånd (dvs de får inte delas) och ska hanteras varsamt.
  • Om materialet kan transporteras till patologiavdelningen inom loppet av några timmar läggs materialet i steril fysiologisk koksaltlösning. Provet bör nå laboratoriet så snart som möjligt, helst samma dag, och senast påföljande morgon.
  • Vid klinisk misstanke om bröstimplantatsassocierat storcelligt anaplastiskt lymfom (BIA-ALCL) bör eventuell seromvätska undersökas cytomorfologiskt. Om cytomorfologisk misstanke uppkommer bör denna bekräftas med immunfenotypning (CD30) med flödescytometrisk teknik och/eller immuncytokemisk analys på cellblock alternativt cytospinpreparat. I avsaknad av cytomorfologiska fynd är dock immunfenotypning av begränsat värde. Kapselvävnaden bör avlägsnas intakt och skickas till patologen för morfologisk undersökning.
  • Mellannålsbiopsier och små biopsier hanteras enligt lokala provtagningsanvisningar. Nackdelen med mellannålar jämfört med kirurgisk biopsi är mindre material att bedöma morfologiskt, vilket ofta försvårar diagnostiken. Det är därför önskvärt med så många mellannålsbiopsier som möjligt och gärna finnålspunktion, som sprutas ner i steril fysiologisk koksaltlösning, för eventuell flödescytometrisk diagnostik. Materialet kan antingen formalinfixeras direkt i neutral buffrad 10 % formalinlösning eller skickas in färskt beroende på lokala provtagningsanvisningar. Klonalitetsbedömning kan göras med flödescytometri på färskt material eller med PCR på fixerat material.
  • Hudbiopsier bör formalinfixeras direkt i neutral buffrad 10 % formalinlösning. Biopsier från två olika lokaler är önskvärt, eftersom lymfommisstanke kan stärkas med identiska monoklonala genrearrangemang (PCR) från två lokaler. Använd så stor stans som möjligt (minst Ø4 mm). Undvik biopsitagning dag före helg, eftersom PCR-analysen kan försvåras av för lång formalinfixering. Flödescytometri kan göras i undantagsfall med riktad frågeställning och på ofixerad biopsi.
9.3

Anamnestisk remissinformation

Remissuppgifter

  1. Relevanta tidigare PAD eller cytologiska diagnoser, hematologiska laboratoriefynd, tidigare sjukdomar, särskilt infektionsanamnes/immunsuppression, kliniska statusfynd och fynd vid radiologiska undersökningar, kliniska sjukdomstecken och medicinering.
  2. Klinisk bedömning/diagnos.
  3. Typ av provtagning och lokal.
  4. Eventuella preparatmärkningar.
  5. Vad som sänts in.
9.4

Klassificering av tumören - Patologi

Klassifikationen av maligna lymfom finns beskriven i WHO-klassifikationen, som uppdaterats 2016 (Swerdlow et al., 2016).

9.4.1

T-lymfoblastlymfom (T-LBL) och leukemi (T-ALL)

Beteckningarna T-LBL och T-ALL representerar olika manifestationer av samma biologiska entitet. Vanligtvis ger > 20 % blaster i benmärgen diagnosen T-ALL, men i vissa behandlingsprotokoll är gränsen > 25 % blaster.

Epidemiologi
T-ALL omfattar ca 15 % av alla ALL-fall bland barn och är vanligast bland äldre barn, särskilt pojkar. Av vuxna ALL-fall utgörs ca 25 % av T-ALL. T-LBL utgör 85–90 % av alla lymfoblastlymfom med högst incidens bland unga vuxna, särskilt män.

Morfologi
T-cellslymfom har likartad morfologi som B-lymfoblaster: små till medelstora blaster med ringa eller måttlig mängd blågrå cytoplasma, oftast utan uttalad vakuolisering. Ibland finns en liten fokal indragning av kärnmembranet med underliggande cytoplasmatisk uppklarning.

Immunfenotyp
Positiva: TdT (terminalt deoxynukleotidyltransferas), oftast cytoplasmatiskt CD3 (linjespecifik) och CD7. Variabel positivitet: CD1a, CD2, CD4, CD5, CD8, CD10, CD13, CD33, CD79a (ovanligt) och CD117 (ovanligt).

Genetik
Monoklonala TCR-rearrangemang, ibland också samtidigt med monoklonala IgH-rearrangemang (20 %) förekommer. En abnorm karyotyp hittas i 50–70 % av fallen. Det finns flera olika genetiska avvikelser beskrivna, varav den vanligaste är translokationer till TCR-loci som leder till aktivering av olika transkriptionsfaktorer, t.ex. HOX11, MYC, RBTN1, RBTN2, LYL1, LCK, SIL eller TAL1. Det finns även beskrivningar av deletioner (t.ex. CDKN2A) eller aktiverande mutationer (t.ex. NOTCH1) eller inaktiverande mutationer (t.ex. hCDC4).

9.4.2

Perifert T-cellslymfom UNS (PTCL UNS)

Typen perifert T-cellslymfom UNS representerar en grupp av framför allt nodala (mer sällan extranodala) T-cellslymfom som inte ingår i någon av övriga specifika entiteter. Lymfomcellerna uppvisar oftast en aktiverad T-cellsfenotyp. Gruppen inkluderar flera lymfom som beskrivits i tidigare klassifikationer. En variant är så kallat lymfoepiteloitt lymfom (Lennerts lymfom) som är CD8+ och möjligen har en något bättre prognos. Det finns också sällsynta primärt nodala NK-T-cellslymfom som tills vidare betraktas som PTCL UNS. Majoriteten av patienterna med PTCL UNS har avancerad sjukdom med B-symtom (feber, svettningar och viktnedgång), ibland med paraneoplastiska fenomen såsom eosinofili eller klåda.

Epidemiologi
Perifert T-cellslymfom UNS står för 30 % av alla mogna (perifera) T-cellslymfom, med manlig övervikt (2:1). Typen drabbar nästan bara vuxna individer.

Morfologi
Diffusa infiltrat av lymfomceller med varierande storlek och ibland med pleomorfa kärnor. HRS-liknande celler kan förekomma. Vanligen ses ökad mängd kärl. Ofta ses eosinofila granulocyter, plasmaceller och grupper av epitelioida celler.

Immunfenotyp
Positiva: CD3 (oftast), CD4 (oftast). Variabel positivitet: Övriga ”pan-T-cellsmarkörer”, cytotoxiska molekyler, CD30 (ofta positiv i storcelliga varianter), GATA3, TBX21.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. Oftast komplex karyotyp. Mutationer i GATA3, TBX21, cytotoxiska gener, epigenetiska mediatorer (KMT2D, TET2, KDM6A, ARID1B, DNMT3A, CREBBP, MLL, ARID2), signalvägsgener (TNFAIP3, CHD8, ZAP70, TNFRSF14, TRAF3) och tumörsuppressorgener (TP53, APC, NF1, FOXO1, BCORL1, ATM). I lymfoepitelioidcellvariant förekommer ofta trisomi 3.

Varianter
Lymfoepitelioid typ (Lennerts lymfom), T-zonstyp (perifollikulärt växtmönster), Nodalt EBV-positivt T-cellslymfom (äldre och/eller immundefekta patienter).

9.4.3

Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)

Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom karaktäriseras av systemisk sjukdom (B-symtom, hudförändringar, polyklonal hypergammaglobulinemi, pleuravätska, ascites och ledvärk) samt generell lymfadenopati.

Epidemiologi
Lymfomtypen står för 15–20 % av alla mogna (perifera) T-cellslymfom, och är vanligast bland medelålders och äldre.

Morfologi
Man skiljer mellan olika mönster (mönster 1, 2 och 3). I mönster 1 ses normal grundarkitektur med follikulär hyperplasi med foci av lymfomceller i parakortex, ofta runt folliklarna. Detta mönster kan vara mycket svårt att skilja från reaktiv follikulär hyperplasi utan immunfenotypning (T-hjälparcellsmarkörer, ki67). I mönster 2 ses rester av folliklar med ett expanderat dendritiskt retikelcellsnätverk. I mönster 3 är grundarkitekturen i det närmast helt utplånad utan folliklar. I samtliga mönster är lymfomcellerna medelstora; celler med ljus cytoplasma (”clear cells”) dominerar ofta. Varierande mängd reaktiva celler (eosinofila, makrofager, plasmaceller) ses. Stora immunoblaster förekommer. HRS-liknande celler kan ses. Ofta finns öppna marginalsinus. Rikligt med arboriserande små kärl är karaktäristiskt.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS, SAP, CCR5. Stora immunoblaster är positiva för B-cellsmarkörer. Dendritiska celler är positiva för CD21 och CD23.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. I 10 % av fallen ses även IgH-rearrangemang, troligen pga. expanderade EBV-positiva B-cellskloner. Mutationer i TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA och CD28. ITK-SYK eller CTLA4-CD28 genfusioner.

9.4.4

Follikulärt T-cellslymfom

Follikulärt T-cellslymfom är ett nodalt lymfom med ett huvudsakligen follikulärt växtsätt som saknar morfologiska drag karakteristiska för angioimmunoblastiskt T-cellslymfom, t ex kärlproliferation och extrafollikulär expansion av dendritiska celler. Den kliniska bilden liknar ofta angioimmunoblastiskt T-cellslymfom med avancerad sjukdom med B-symtom, hudutslag och ibland hypergammaglobulinemi eller eosinofili. Generaliserad lymfadenopati och splenomegali är vanligt. Mer indolenta förlopp och lokal sjukdom är ovanligt, men har beskrivits.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla T-cellslymfom) och drabbar främst medelålders och äldre med något högre incidens hos män.

Morfologi
Grundarkitekturen är helt eller delvis utplånad av en nodulär/follikulär proliferation av medelstora monotona lymfocyter med rundade kärnor och riklig cytoplasma. Två olika växtmönster har beskrivits; ett som liknar follikulärt lymfom och ett som liknar progressiv transformation av germinalcentruma. Interfollikulära områden saknar fynd typiska för angioimmunoblastiskt T-cellslymfom, men spridda immunoblaster och HRS-liknande celler kan ses.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS, dvs T-hjälparcellsfenotyp. Stora immunoblaster kan vara positiva för B-cellsmarkörer och ibland för EBV. HRS-liknande celler kan uppvisa en fenotyp karakteristisk för Hodgkins lymfom (CD30+, CD15+, PAX5+(svagt) och EBV+), men utan andra B-cellsmarkörer.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. 20 % uppvisar t(5;9)(q33;q22) ITK/SYK-genfusion.

9.4.5

Nodalt perifert T-cellslymfom med T-hjälparcellsfenotyp

Nodalt perifert T-cellslymfom med T-hjälparcellsfenotyp är ett nodalt perifert T-cellslymfom med T-follikulär hjälparcellsfenotyp och en del morfologiska, immunfenotypiska och genotypiska likheter med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom. Gränsdragningen mot angioimmunoblastiskt T-cellslymfom kan vara svår.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och drabbar främst medelålders och äldre.

Morfologi
Diffus parkortikal proliferation av små till medelstora lymfomceller utan prominent inflammatoriska bakgrund. Det saknas ett expanderat dendritiskt retikelcellsnätverk och arboriserande kärlnätverk som är mer typiska för angioimmunoblastiskt T-cellslymfom.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS. Enligt WHO 2016 bör två T-hjälparcellsmarkörer utöver CD4, idealiskt tre, vara positiva för att ett lymfom ska hamna i denna kategori.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. Mutationer i TET2, DNMT3A och RHOA.

9.4.6

ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom (ALCL, ALK+)

CD30-positivt lymfom med ALK-positivitet. Nodalt eller extranodlat engagemang förekommer. Både ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom och ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom (ALCL) uppvisar ofta mutationer som ger en konstitutivt aktiv JAK-STAT3-signalering, vilket motiverar distinktionen mellan dessa entiteter och perifera T-cellslymfom UNS. Dessa båda lymfom har en bättre prognos än perifera T-cellslymfom UNS, med bäst prognos för ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Majoriteten har avancerad sjukdom, ofta med B-symtom och särskilt hög feber.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (3 % av alla lymfom bland vuxna och 10–20 % av alla barnlymfom). Den drabbar oftare yngre patienter (< 30 år) med manlig övervikt (1,5:1).

Morfologi
Det finns ett brett morfologiskt spektrum. Alla fall uppvisar varierande antal cytoplasmarika celler som oftast är stora. Cellerna har en excentrisk njurformad eller hästskoliknande kärna, ofta med eosinofilt område nära kärnan (”hallmark cells”). Ibland förekommer Reed-Sternberg-liknande celler. Vid lymfkörtelengagemang ses ofta ett sinusoidalt växtsätt. Det finns flera morfologiska varianter: Klassisk (”common”) består till övervägande del av ”hallmark cells”. Lymfohistiocytär innebär att tumörcellerna är uppblandade med en stor mängd histiocyter (PGM-1positiva) som kan göra det svårt att upptäcka tumörcellerna, som ofta är mindre än i den klassiska varianten och ofta belägna kring blodkärl. Småcelligt innebär en dominerande population av små till medelstora lymfomceller med oregelbundna kärnor; ”hallmark cells” finns alltid, ofta ackumulerade kring blodkärl. Andra ovanliga varianter finns beskrivna, inklusive jättecellsrik variant, sarkomatoid variant, signetringslik variant och neutrofilrik variant.

Immunfenotyp
Positiva: CD30 (membranpositivitet och i Golgizonen; diffus cytoplasmatisk infärgning är av tvivelaktig valör). CD30-positiviteten är starkast i stora tumörceller. Mindre tumörceller kan vara svagt positiva eller negativa. ALK cytoplasmatisk och/eller nukleär beroende på translokationstyp (se nedan under Genetik). EMA (oftast), cytotoxiska molekyler (oftast) som TIA-1, granzym B och/eller perforin, oftast uttryck av ett eller flera T-cellsantigen. CD25 (oftast).

Variabelt positiva: CD3 (25 % av fallen), CD2 (ofta), CD4 (ofta), CD5 (ofta), CD43 (oftast), CD45 (ofta), CD45RO.

Negativa: Bortfall av olika T-cellsmarkörer, CD8 (oftast), BCL2, CD15 (oftast), Pax5. Tumörceller utan T-cellsfenotyp förekommer (s.k. nollcellsfenotyp). Dessa har dock oftast T-cellsgenotyp.

Genetik
Av patienterna med ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom uppvisar 90 % monoklonala rearrangemang av TCR-gener. ALK-överuttrycket beror på en translokation, oftast t(2;5) mellan ALK (som kodar för en tyrosikinasreceptor) och nukleophosmin (NPM). Varianttranslokationer mellan ALK och andra gener på andra kromosomer förekommer. Klassisk t(2;5) resulterar oftast i ALK-positivitet i både kärna och cytoplasma medan varianttranslokationerna ofta uppvisar positivitet endast i cytoplasman eller cellmembranen. Tumörcellerna är EBV-negativa.

9.4.7

ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom (ALCL ALK-)

CD30-positivt lymfom, ALK negativt. Denna subtyp kan morfologiskt inte säkert skiljas från ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Det är viktigt att skilja detta lymfom från primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom och andra subtyper av CD30-positiva anaplastiska B- och T-cellslymfom samt från Hodgkins lymfom. Konstitutivt aktiv JAK-STAT3-signalering som vid ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Majoriteten har avancerad sjukdom, ofta med B-symtom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig med högst incidens bland medelålders (40–65 år) med manlig övervikt (1,5:1). Sjukdomen är ovanlig bland barn och yngre vuxna < 30 år.

Morfologi
Sinusoidala och parakortikala lymfkörtelinfiltrat liknande karcinommetastas. Stora celler liknande de i ALK-positiva fall men ofta större och ännu mer pleomorfa. Morfologiska varianter som vid ALK-positiva fall (utom småcellig variant).

Immunfenotyp
Positiva: CD30 (membranpositivitet och i Golgizonen; diffus cytoplasmatisk infärgning är av tvivelaktig valör). CD30-positiviteten är starkast i stora tumörceller. Mindre tumörceller kan vara svagt positiva eller negativa. Cytotoxiska molekyler (oftast) såsom TIA-1, granzym B och/eller perforin, oftast uttryck av ett eller flera T-cellsantigen. CD43 (oftast).

Variabelt positiva: CD3 (ofta), CD2 (ofta), CD4 (ofta), CD5 (mer sällan), CD45 (ofta), CD45RO, EMA (ibland).

Negativa: ALK, bortfall av olika T-cellsmarkörer, CD8 (oftast), CD15 (oftast), Pax5. Tumörceller utan T-cellsfenotyp förekommer (s.k. nollcellsfenotyp). Dessa har dock oftast T-cellsgenotyp.

Genetik
Oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener. Ibland rearrangemang av DUSP22 och IRF4 på kromosom 6p25 (ofta mer monomorf morfologi med avsaknad av cytotoxiska molekyler och bättre prognos) eller TP63 (aggressiv klinik). EBV-negativ.

9.4.8

ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom associerat med bröstimplantat (BIA-ALCL)

Bröstimplantatsassocierat ALK-negativt T-cellslymfom är en unik form av storcelligt anaplastiskt lymfom med lymfomceller som oftast är belägna i seromvätska mellan bröstimplantatet och den omgivande fibrösa kapseln. Lymfomet kan invadera kapseln med risk för systemisk spridning.

Epidemiologi
Lymfomtypen är mycket ovanlig och är definitionsmässigt associerad med bröstimplantat (oftast silikon men även koksalt). Medianlatenstiden är 10 år mellan implantatkirurgi och lymfomutveckling.

Morfologi
I seromvätska och/eller kapseln finns ett varierande antal cytoplasmarika celler som oftast är stora. Cellerna har en excentrisk njurformad eller hästskoliknande kärna, ofta med eosinofilt område nära kärnan (”hallmark cells”).

Immunfenotyp
Immunfenotypen är densamma som för ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom.

Genetik
Vid denna lymfomtyp ses oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener.

9.4.9

Extranodalt NK/T-cellslymfom av nasal typ (ENKTL)

Denna lymfomtyp har typiskt en extranodal presentation med variabel morfologi och är ofta associerat med nekrotiska lesioner. Vanligast lokaliserat till slemhinnor i övre luftvägar, men även slemhinnor i mag-tarmkanalen kan engageras. Många har avancerad sjukdom, ibland med B-symtom. Det är en EBV-associerad sjukdom, som möjligen är associerad till immunsuppression eller -defekt. Prognosen är densamma för extranodala lymfom som är positiva för EBV, CD3ε och cytotoxiska markörer, men som är CD56-negativa, och de kan inkluderas i denna grupp.

Epidemiologi
Incidensen är högre bland asiater och ursprungsbefolkning från Central- och Sydamerika och Mexiko.

Morfologi
Ulcerationer i mucosa: Diffust och angiocentriskt eller angiodestruktivt utbredda lesioner med nekroser. Variabel cellbild, från små lymfoida celler till anaplastisk morfologi. Azurofila granula i imprints. Påvisande av EBV och cytotoxiska markörer krävs för diagnos.

Immunfenotyp
Positiva: CD56, CD2, cCD3ε, TIA-1, granzym B, perforin.

Variabelt positiva: CD43, CD45RO, HLA-DR, CD25, CD95, CD95L, CD7, CD30.

Negativa: sCD3, CD5, CD4, CD8, TCRβ, TCRδ, CD16, CD57.

Genetik
TCR-gener är icke rearrangerade vid denna lymfomtyp.

9.4.10

Enteropatiassocierat T-cellslymfom (EATL)

Enteropatiassocierat T-cellslymfom är en intestinal celiakiassocierad tumör utgående från intraepiteliala T-celler som framför allt drabbar ileum och jejunum. Sjukdomen debuterar ofta med buksmärtor som är associerade med tarmperforation. Refraktär celiaki diagnostiseras ibland före tumöruppkomsten.

Epidemiologi
Celiakiassocierad och ses huvudsakligen vid den adulta formen av celiaki. Lymfomtypen är vanligare i länder med hög prevalens av celiaki, särskilt norra Europa.

Morfologi
I tunntarmen finner man multipla ulcererande lesioner, ibland exofytiska, med invasion av muskulära vägglager. Vanligen ses monomorfa medelstora till stora lymfomceller med tydliga nukleoler och riklig ljus cytoplasma, men morfologiska varianter förekommer och ibland är de ALCL-lika. Inflammation med histiocytos och eosinofili är vanligt. I angränsande tarmepitel, särskilt i jejunum, ses enteropatiassocierade förändringar, ofta med infiltration av tumörceller.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD7, CD103, TIA-1, granzym B, perforin.

Variabelt positiva: CD8, TCR alfa-beta (oftast), TCR gamma-delta, CD30.

Negativa: CD4, CD5.

Genetik
Patienterna har ofta en HLA-genotyp som vid celiaki. Monoklonala rearrangemang av TCRB och TCRG. Komplexa amplifieringar av 9q31.3qter eller deletioner i 16q12.1. Kromosomalt överskott av 1q och 5q.

9.4.11

Monomorft epiteliotropt intestinalt T-cellslymfom (MEITL)

Monomorft epiteliotropt intestinalt T-cellslymfom är en intestinal tumör som utgår från intraepiteliala T-celler utan koppling till celiaki. Sjukdomen debuterar ofta med buksmärtor som är associerade med tarmperforation.

Epidemiologi
Incidensen är högre i Asien, bland spansktalande populationer och i regioner med låg celiakiprevalens.

Morfologi
Vanligen ses monomorfa medelstora lymfomceller med tydliga nukleoler och sparsam cytoplasma med uttalad infiltration av tarmepitelet.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD8 (80 %), CD 56 (90 %), MAPK, TIA-1, granzym B, perforin.

Variabelt positiva: TCR gamma-delta (oftast), TCR alfa-beta, CD30.

Negativa: CD4, CD5.

Genetik
Monoklonala rearrangemang av TCRB och TCRG. Komplexa amplifieringar av 9q31.3qter eller deletioner i 16q12.1. Ofta amplifiering av 8q24 involverande MYC. Ofta STAT5B-mutationer.

9.4.12

Indolent T-lymfoproliferativ sjukdom i gastrointestinalkanalen

Indolent T-lymfoproliferativ sjukdom i mag-tarmkanalen är en gastrointestinal tumör med cytotoxisk fenotyp och indolent kliniskt förlopp. Vanligen ses multipla lesioner, oftast lokaliserade till tunntarm eller tjocktarm, men de kan också finnas i matstrupe, magsäck eller munhåla. Sjukdomen debuterar ofta med diarré, ibland associerad med buksmärtor, och kan kliniskt härma inflammatorisk tarmsjukdom. Morfologiskt kan den också misstolkas som annat T-cellslymfom. Systemisk progress är ovanligt.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig. Medianåldern vid insjuknande är 48 år, men den förekommer i alla åldrar utom bland barn < 15 år.

Morfologi
Ett tätt infiltrat av små mogna T-celler utan påtaglig atypi infiltrerar och expanderar lamina propria utan, eller endast med diskret, infiltration i epitel, muscularis mucosa eller submucosa. I munhålan kan ulcerationer förekomma.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, CD5, CD7 (oftast), CD8 (oftast), TIA1, TCR alfa-beta.

Negativa: CD4 (oftast), CD56, CD30, TCR gamma-delta.

Lågt Ki67-index (< 5 %).

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TCRG. EBV negativt.

9.4.13

Hepatospleniskt T-cellslymfom (HSTCL)

Neoplasi utgången från cytotoxiska T-celler, oftast av gamma-delta-typ. Lymfomet uppträder företrädesvis med sinusoidal lokalisation i lever, mjälte och benmärg. Sjukdomen presenterar sig ofta med hepatosplenomegali, pancytopeni och B-symtom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla lymfom). Incidensen är högst bland ungdomar och unga vuxna, och drabbar oftast män.

Morfologi
Företrädesvis ses ett diffust engagemang av mjältens röda pulpa och leverns och benmärgens sinussystem. Cellbilden är monoton med medelstora lymfoida celler med ringa mängd cytoplasma och utan uttalade nukleoler.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, TCR gamma-delta (vanligen), TIA-1, granzym M.

Variabelt positiva: CD30, CD56, TCR alfa-beta (ovanligt).

Negativa: CD4, CD5, CD8, granzym B, perforin, MPO, CD33.

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TCRG. Isokromosom 7q. Ofta STAT5B-mutationer. Ibland STAT3-mutationer. EBV-negativt.

9.4.14

Subkutant pannikulitliknande T-cellslymfom (SPTCL)

Neoplasi som tycks som utgå från cytotoxiska T-celler. Initialt isolerade subkutana noduli utan andra sjukdomstecken. Lymfomet kan ibland debutera med hemofagocytiskt syndrom med feber, pancytopeni och hepatosplenomegali. Fall med utryck av TCR gamma-delta är exkluderade och klassificeras som primärt kutant gamma-delta-T-cellslymfom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla lymfom), med liten övervikt för kvinnor. Medianåldern för insjuknande är 35 år och 20 % är yngre än 20 år. Ibland är lymfomet associerat med autoimmuna sjukdomar, oftast systemisk lupus erytematosus.

Morfologi
Den kliniska presentationen utmärks av subkutana noduli, vanligast på bål och extremiteter. Djupa subkutana infiltrat av lymfoida celler förekommer, utan engagemang av epidermis eller dermis. De små till medelstora lymfomcellerna omger på ett typiskt sätt individuella fettceller. Fagocytiskt aktiva histiocyter ses ofta och ibland vaskulär invasion och nekroser.

Immunfenotyp
Positiva: TCR alfa-beta (vanligen), CD3, CD8, TIA-1, granzym B, perforin, βF1.

Negativa: CD56, TCR gamma-delta.

Genetik
Oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener. EBV-negativt.

9.4.15

T-cellsprolymfocytsleukemi (T-PLL)

T-cellsprolymfocytleukemi är en aggressiv leukemi av mogna T-celler. Den engagerar benmärg, blod, lymfkörtlar, lever och mjälte samt i ca 20 % av fallen även huden.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och står för endast 2 % av alla mogna lymfatiska leukemier. Medianåldern för insjuknande är 65 år.

Morfologi
Små till medelstora lymfoida celler som i blodutstryk har en icke-granulerad basofil cytoplasma. Kärnformen kan variera från avrundad till kraftigt veckad och ibland utan tydlig nukeol. Ofta ses cytoplasmatiska ”knoppar” eller ”utskott”.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3 (variabel intensitet), CD7, TCL1.

Variabla: CD4+/CD8- (60 %) CD4+/CD8+(25 %), CD4-/CD8+(15 %).

Negativa: TdT, CD1a.

Genetik
Monoklonala rearrangemang av TCRB och TCRG. Kromosom 14(q11, q32) aberrationer (80 %) och kromosom 8-aberrationer.

9.4.16

Granulär lymfatisk T-cellsleukemi (T-LGL-leukemi)

Granulär lymfatisk T-cellsleukemi är en persisterande (> 6 månader) lymfocytos (> 0,5 x 109/L) med ökat antal granulerade lymfocyter utan någon annan identifierbar orsak. Oftast ses ett indolent förlopp.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och står endast för 2–3 % av alla mogna lymfatiska leukemier. Majoriteten (73 %) hör till åldersgruppen 45–75 år vid insjuknandet. Lymfomet är associerat med autoimmuna sjukdomar, särskilt reumatoid artrit.

Morfologi
Typiskt ses lymfoida celler med ljus, riklig cytoplasma innehållande grova azurofila granula.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, TCR alfa-beta (80 %), CD8 (oftast).

Varianter finns.

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TCRG. STAT3-mutationer vanligt. STAT5B-mutationer är ovanliga och förknippas med aggressiv sjukdom.

9.4.17

Kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom (CLPD-NK)

Kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom är en persisterande (> 6 månader) NK-lymfocytos (> 0,5 x 109/L) utan någon annan identifierbar orsak. Oftast ses ett indolent och asymtomatiskt förlopp. Sjukdomen räknas till gruppen LGL-leukemier.

Epidemiologi
Detta är en ovanlig och heterogen grupp där medianåldern för insjuknande är 60 år. Lymfomtypen är ofta associerad med autoimmuna sjukdomar, men i mindre utsträckning jämfört med T-LGL.

Morfologi
Mikroskopiskt ses cirkulerande NK-celler med medelstora runda kärnor, basofil cytoplasma och azurofila granula.

Immunfenotyp
Positiva: cCD3ε, CD16, CD56, TIA1, granzym B.

Variabla: CD2, CD7, CD57, CD5, CD8.

Negativa: sCD3, CD2, CD7, CD57.

Genetik
TCR-gener är icke rearrangerade. STAT3-mutationer vanligt. STAT5b-mutationer är ovanligt och förknippas med mer aggressiv sjukdom.

9.4.18

Aggressiv NK-cellsleukemi (ANKL)

Aggressiv NK-cellsleukemi är en aggressiv klinisk sjukdom med systemisk proliferation av NK-celler. Den är nästan alltid EBV-associerad.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig. Incidensen är högre i Asien. Medianåldern för insjuknande är 42 år.

Morfologi
Leukemiska celler är varierande från normalstora till små eller stora atypiska, vanligen något större än LGL-celler. Stor, ljust basofil cytoplasma med fina azurofila granula. Ofta hemofagocytos i benmärgen. Ofta nekroser och apoptos i vävnader.

Immunfenotyp
Positiva: CD56, CD3ε (intracellulärt), CD2, TIA1, granzym B, perforin.

Variabla: CD11b, CD16 (75 %), CD7.

Negativa: sCD3, CD57.

Genetik
TCR-gener icke rearrangerade. Del(6)(q21q25). Episomalt EBV vanligt.

9.4.19

Systemisk EBV-positivt lymfom hos ungdomar och barn

EBV-positivt lymfom hos barn och unga är en systemisk livshotande klonal EBV-relaterad sjukdom med snabbt förlopp. Lever, mjälte, lymfkörtlar och benmärg är engagerade med hemofagocytossyndrom, och patienterna har ett defekt cytotoxiskt immunförsvar mot EBV. Sjukdomen kan ibland föregås av ett mononukleosliknande tillstånd.

Epidemiologi
Sjukdomen drabbar barn, ungdomar och unga vuxna. Incidensen är högre i Asien och Mexiko.

Morfologi
Små, ofta icke atypiska T-celler. Levern och mjälten har sinusoidal infiltration med hemofagocytos. Lymfkörtlarna har bevarad arkitektur, sinushistiocytos och hemofagocytos. I benmärgen ses histiocytär proliferation med hemofagocytos.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, TIA-1, CD8. CD4 om associerad med kronisk aktiv EBV-infektion bland barn och unga.

Negativ: CD56.

Genetik
Monoklonala TCR-rearrangemang. EBV finns episomalt. De flesta cellerna är EBER-positiva.

9.4.20

Kronisk aktiv EBV-infektion hos ungdomar och barn

Kronisk aktiv EBV-infektion bland barn och unga finns i två former:
1) Mononukleosliknande sjukdom med eller utan kutant engagemang som är associerad med höga titrar mot EBV-antigen utan association till malignitet, immundefekt eller autoimmuna sjukdomar.
2) EBV-positivt kutant lymfom (Hydroa vacciniforme-likt kutant lymfom) med koppling till insektsbett och solöverkänslighet och defekt cytotoxiskt immunförsvar mot EBV.

Detta är en indolent, kutan malignitet med progress över tiden och kan bli systemisk.

Epidemiologi
Sjukdomen drabbar barn, ungdomar och unga vuxna. Incidensen är högre bland asiater och ursprungsbefolkning från Central- och Sydamerika och Mexiko.

Morfologi
1) Mononukleosliknande förändringar i lymfkörtlar, lever, mjälte och benmärg ses vid den ena formen.
2) Kutana och subkutana infiltrat av små till medelstora, oftast icke atypiska lymfocyter ses vid den andra formen, där epidermis kan bli ulcererat. Mikroskopiskt ses nekros och angiocentriska infiltrat.

Immunfenotyp
1) Positiva: CD3, CD2, CD4, TIA-1. Negativ: CD56.
2) CD3, CD2, CD4, TIA-1, granzym B, ibland NK-fenotyp med CD56. Negativ: LMP.

Genetik
1) TCR-gener är icke rearrangerade vid den första formen.
2) Vid den andra formen finns oftast monoklonala TCR-rearrangemang. NK-cellsvarianter saknar TCR-rearrangemang. De flesta cellerna är EBER-positiva.

9.4.21

Adult T-cellsleukemi eller -lymfom (ATLL)

Adult T-cellsleukemi är en T-cellsmalignitet förorsakad av ett retrovirus (HTLV-1). Det finns flera kliniska varianter: akuta, kroniska, pyrande och lymfomatösa.

Epidemiologi
Incidensen är högre i Japan, Karibien och delar av Centralafrika. Sjukdomen drabbar ca 3 % av HTLV-1-positiva efter lång latens.

Morfologi
Lymfomtypen kan uppträda som leukemi eller lymfom med eller utan hudengagemang. Det finns flera morfologiska varianter. I blodet ses medelstora till stora lymfoida celler med uttalad kärnpleomorfism, ”flower cells”. Sällsynt kan förändringar i lymfkörtlar simulera Hodgkins lymfom, med EBV-positiva B-celler som uttrycker CD30 och CD15 och som uppfattas som sekundära till den underliggande immundefekten.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, CD5, CD4 (oftast), CD25, CCR4, FOXP3.

Variabelt positiva: CD30, CD4-/CD8+, CD4+/CD8+.

Negativa: CD7, TIA-1, granzym B, ALK.

Genetik
Monoklonalt integrerat HTLV-1. Monoklonala TCR-rearrangemang.

9.4.22

Primärt kutant gamma-delta T-cellslymfom (PCGDTCL)

Primärt kutant gamma-delta T-cellslymfom är ett primärt hudlymfom uppbyggt av mogna gamma-delta-T-celler med cytotoxisk fenotyp. Subkutana pannikulit-liknande T-cellslymfom är exkluderade från denna grupp (definitionsmässigt TCR alfa-beta-positiva), liksom ovanliga varianter av mycosis fungoides eller lymfomatoid papulos med gamma-delta-fenotyp. Sjukdomen presenterar sig ofta med generaliserade hudutslag, företrädesvis på extremiteterna. En del patienter utvecklar dermala eller subkutana tumörer. Spridning till mucosa eller andra extranodala lokaler ses ofta, men lymfadenopati, splenomegali eller benmärgsengagemang är ovanligt. Hemofagocytiskt syndrom och B-symtom är vanligt.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (cirka 1% av alla kutana T-cellslymfom) och drabbar främst vuxna.

Morfologi
Lymfomcellerna kan sitta i epidermis, dermis eller subkutis eller i kombinationer av dessa lokaler hos olika patienter eller hos samma patient. Vid subkutant engagemang ses nästan alltid en dermal eller epidermal komponent. Lymfomcellerna är medelstora eller stora med klumpigt kromatin. Apoptos och nekros är vanligt, ofta med kärlinvasion.

Immunfenotyp
Positiva: TCR gamma-delta, CD3, CD2, CD56, granzym B, perforin, TIA-1.

Negativa: TCR alfa-beta, CD5, CD4, CD8 (oftast)

Genetik
Monoklonala TCRG- och TCRD-rearrangemang. Ibland TCRB-rearrangemang. STAT5B- eller STAT3-mutationer (ovanligt). Aktiverad JAK/STAT-signalering. EBV-negativ.

9.4.23

Primärt kutant CD8-positivt aggressivt epidermotropt cytotoxiskt T-cellslymfom (provisorisk entitet)

Primärt kutant CD8-positivt aggressivt epidermotropt cytotoxiskt T-cellslymfom är ett kutant T-cellslymfom med aggressiv klinik uppbyggt av CD8-positiva cytotoxiska T-celler. Distinktionen gentemot andra CD8-positiva T-cellslymfom som engagerar huden baseras på kliniskt förlopp och histologi (uttalad epidermotropism med epidermal nekros).

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (<1% av alla kutana T-cellslymfom) och drabbar främst vuxna.

Morfologi
Varierande, allt från lichenoitt-mönster med uttalad epidermotropism och subepidermalt ödem, till djupa infiltrat med mer blygsam epidermotropism, men ofta med destruktion av adnexstrukturer och ibland kärl. Ofta ses blåsbildning, ulceration och nekroser. Lymfomcellerna är medelstora eller stora med pleomorfa eller blastlika kärnor.

Immunfenotyp
Positiva: TCR alfa-beta, CD3, CD8, granzym B, perforin, TIA-1.

Negativa: CD5, CD2, CD4, CD30 (oftast).

Genetik
Monoklonala TCRG-rearrangemang. EBV-negativ.

Nästa kapitel
10 Stadieindelning och prognosfaktorer