Gynekologisk cellprovskontroll genom självprovtagning med analys för humant papillomvirus (HPV)
Rekommendation
HPV-självprov bör analyseras med PCR eller med en metod som har motsvarande sensitivitet.
Vid självprovtagning som åtgärd för att stimulera deltagande bland de som uteblivit under lång tid:
- Kvinnor som inte deltagit i screening i ett screeningintervall + 4 år eller mer bör få erbjudande om självprovtagning för HPV direkt hemskickat.
Vid självprovtagning som alternativ till vårdgivartaget prov:
- Gravida och kvinnor i screeningprogrammets kontrollfiler bör provtas av vårdgivare.
- Kvinnor vars analysresultat visar positiv HPV bör erhålla en bokad tid hos barnmorska för ett uppföljande cellprov inom 4 veckor efter att indexprovet registrerats på laboratoriet.
- Vid uppföljande gynekologisk cellprovtagning efter positiv HPV i självprov, bör screeningremiss användas och HPV-analys med reflexcytologi göras.
- Kvinnor vars analysresultat visat positiv HPV och som uteblir från uppföljande gynekologiskt cellprov bör erhålla två påminnelser. Om kvinnan ändå uteblir från uppföljande gynekologiskt cellprov hos vårdgivare återgår hon till GCK där hon ett år efter självprovtagningen åter kallas till cellprov, med årlig påminnelse (omkallelse) om hon uteblir.
- HPV-typning och införande i kontrollfil(er) HPV bör ske vid analys av självprovet.
Bakgrund
Mycket av den kunskap som finns om HPV-självprovtagning är hämtat från de studier som sedan tidigt 2000-tal undersökt metoden som en strategi för att nå långvariga icke-deltagare 331. Nationella vårdprogrammet för livmoderhalscancerprevention (NVP) rekommenderade redan 2017 att kvinnor som uteblivit från screeningen under ett screeningintervall + 4 år bör få erbjudande om HPV-självprov. HPV-självprovtagning som primär screeningmetod har först på senare år börjat utvärderats i Europa 332. Metoden är sedan 2017 i bruk i Nederländerna, där kvinnor kan beställa självprovtagningsmaterial för HPV i stället för att ta gynekologiskt cellprov hos sin husläkare 333.
Under covid-19-pandemin 2020–2022 har självprovtagning använts enligt tillfälliga föreskrifter från Socialstyrelsen 334 som tillät självprovtagning som alternativ till vårdgivartaget prov i regioner där screeningen inte kunde genomföras som vanligt på grund av pandemin. NKCx utvärderar användning av självprovtagning under pandemin och redovisar resultat i den årliga rapporten.
Möjlighet till självprovtagning ger valbarhet i provtagningsmetod, vilket kan underlätta deltagande och på sikt öka täckningsgraden i screening. En mycket viktig aspekt vid tillämpandet av HPV-självprovtagning är i vilken utsträckning kvinnor med positivt självprov deltar i uppföljande prov. Flera studier har visat att om självprovet är HPV-positivt, kommer minst 80 % till det uppföljande cellprovet 335. Om kvinnan med positiv HPV i självprov uteblir från uppföljning bör påminnelser skickas, eftersom risk för cellförändring föreligger vid positiv HPV.
Vid positivt HPV-självprov med efterföljande cellprov hos barnmorska kan tiden till utredning och eventuell behandling bli förlängd. Tiden från indexprovet till avslutad utredning bör inte överskrida 6 månader.
Barnmorskor kan komma att förlora praktisk erfarenhet och kompetens inom screeningområdet efter införande av självprovtagning som alternativ till vårdgivaretaget prov inom ordinarie screening. Gravida, kvinnor i olika kontrollfiler, och kvinnor som föredrar vårdgivartaget prov kommer fortsatt att behöva provtagning hos barnmorska. Användandet av självprovtagning som alternativ till vårdgivartaget prov bör monitoreras och utvärderas noggrant för att kunna säkerställa högt deltagande och god kvalitet i hela programmet.
Metod för HPV-självprov
Under de senaste åren har metoden för självprovtagning och provets analys utvecklats betydligt. Nya laboratoriemetoder, självprovtagningsmaterial, och lagringsmedium har kommit. I en metaanalys publicerad 2018 analyserades 56 studier som jämförde självprover och prover tagna av sjukvårdspersonal 335. Resultaten visade att för självprov analyserade med PCR-metod, jämfört med klinisk tagna prover, var den relativa sensitiviteten för CIN 2 + 0,99 (95 % C.I. 0,97–1,02) och det positiva prediktiva värdet (PPV) för CIN 2+ och CIN 3+ detsamma som för prover tagna av sjukvårdspersonal, specificiteten däremot var 2 % lägre.
HPV-självprovtagning till kvinnor som uteblivit lång tid från screening
Kvinnor som uteblivit från screeningen lång tid (10 år eller längre) har en hög prevalens HSILcyt vid positiv HPV-analys, varför det är mycket angeläget att få dem att delta 333. Det finns flera studier som riktat sig till kvinnor som uteblivit lång tid från screeningen, så kallade långtidsuteblivare, som visat att deltagandet i denna grupp kan öka genom erbjudande om självprovtagning för HPV. Deltagandet har i dessa studier visat sig påverkas av om erbjudanden om HPV-självprovtagning skickas direkt hem till kvinnan (”mail to all”) eller om kvinnan får erbjudande om att beställa hem provtagningsmaterial (”opt-in”) 335. Högre deltagande har setts om kvinnan får erbjudande med provtagningsmaterial direkt. I en randomiserad studie bland kvinnor som uteblivit under minst 10 år i Region Stockholm var deltagandet vid årlig påminnelse 1,7 %, jämfört med 18,7 % i gruppen som fick HPV-självprov direkt respektive 10,7 % i gruppen som fick erbjudande om att beställa 313. NVP definierar kvinnor som långtidsuteblivare om de inte deltagit i screening i ett screeningintervall + 4 år eller mer.
Uppföljning av långtidsuteblivare med HPV-positiv analys vid självprovtagning
Rekommendationen är att långtidsuteblivare med positiv HPV-analys kallas direkt till gynekolog för kolposkopi, utan triage, eftersom de har hög prevalens av HSIL. Tid bör erbjudas för kolposkopi inom tre månader.
HPV-självprovtagning som primär screeningmetod
Grunden i Socialstyrelsens rekommendationer för cellprovtagning är en kallelse med bokad tid till provtagning hos barnmorska. Självprovtagning bedöms vara lika känsligt som provtagning hos en vårdgivare, när det gäller att upptäcka HPV-infektioner och i slutändan HSIL 336, men det saknas kunskap om hur självprovtagningen påverkar både deltagandet i screeningprogrammet på sikt och följsamheten till uppföljande provtagning.
Socialstyrelsen framhåller att det är viktigt att inte försvåra deltagandet i screeningen för dem som önskar provtagning hos en vårdgivare, och regionerna därför bör fortsätta att erbjuda sådan provtagning, men självprovtagning kan erbjudas som alternativ. Regionerna bör alltså skicka ut erbjudanden om provtagning hos en vårdgivare oavsett om de erbjuder alternativet självprovtagning eller inte.
Material för självprovtagning kan beställas av kvinnan via webben eller skickas direkt med kallelsen. Om kvinnan uteblir från provtagningen, eller inte utför självprovtagning, sker ny kallelse och erbjudande om självprov efter ett år. Att få självprovtagningskit direkt hem i brevlådan (så kallat Opt-out), jämfört med att beställa, har visat sig öka deltagande i screeningprogrammet 337.
Kvinnor som bör kallas till cellprov hos barnmorska
Kvinnor som ingår i KEB-U eller K-fil(er) HPV bör kallas till vårdgivartaget cellprov för att vid positivt HPV kunna utföra reflexanalys för cytologi. Med vårdgivartaget prov minskas risk för fördröjning då kvinnan annars måste kallas till ny provtagning vid positivt självprov.
Prover från gravida bör hanteras skyndsamt. Cellprov bör tas hos barnmorska för att kunna göra reflexanalys för cytologi utan bortfall eller fördröjning, varför självprovtagning inte rekommenderas.
Handläggning vid HPV-självprovtagning
|
Om HPV-självprov ej bedömbart |
Kallas till nytt cellprov hos barnmorska. |
|
Om HPV-självprov negativ |
Åter till GCK enligt normal rutin 5 eller 7 år. |
|
Om HPV-självprov positiv |
Bör erhålla en bokad tid hos barnmorska för ett uppföljande cellprov inom 4 veckor efter att indexprovet registrerats på laboratoriet. Screeningremiss används och HPV-analys görs. Införs i Kontrollfil(er) HPV. |
Handläggning av det uppföljande cellprovet efter positivt HPV- självprov
|
Om HPV-negativ på uppföljande cellprov med primär HPV -analys hos barnmorska. |
Åter till GCK enligt normal rutin 5 eller 7 år. Lämnar Kontrollfil(er) HPV. |
|
Om HPV-positiv på uppföljande cellprov hos barnmorska. |
Reflexanalys för cytologi och handläggning enligt kap. 13 Triage i GCK samt annan handläggning av avvikande prover vid laboratoriet. |
|
Om uteblir från uppföljande cellprov hos barnmorska. |
Kallelse med bokad tid hos barnmorska (påminnelse 1) inom 2 månader efter 1:a uteblivandet. |
|
Om uteblir från påminnelse till uppföljande cellprov hos barnmorska. |
Kallelse med bokad tid hos barnmorska (påminnelse 2) inom 2 månader efter 2:a uteblivandet. |
|
Om uteblir från andra påminnelse till uppföljande cellprov hos barnmorska. |
Kvinnan återgår till GCK. Omkallelse ett år efter indexprovet (självprov HPV). |
Kvalitetsindikatorer vid HPV-självprovtagning
För att kunna följa självprovtagning via kvalitetsindikatorer nedan måste alla som erbjuder självprovtagning skicka data till NKCx. En export av kallelse-data är inte komplett om inte data på erbjudande om att beställa provtagningskit eller utskick av självprovtagningsmaterial ingår. Data bör innehålla uppgift om:
- När självprovtagningsmaterial skickats samt till vem.
- När inbjudan om att beställa självprovtagningskit skickats samt till vem.
Det är inte nödvändigt att registrera om självprovtagningsmaterial skickats utan föregående beställning (så kallat direct send) eller först efter att beställning inkommit, eftersom detta framgår av de 2 variablerna ovan. Det är heller inte nödvändigt att separera utskick av självprovtagningsmaterial till långtidsuteblivare eller som en primär screeningmetod (detta framgår av övriga inskickade data).
Kvalitetsmått HPV-självprovtagning långtidsuteblivare
|
|
Målnivå: |
|
|
|
Acceptabel |
Önskvärd |
|
1. Deltagande i HPV-självprov direktutskick. |
Inte signifikant annorlunda än deltagande vid vanlig kallelse utifrån kallelsegrupp. |
Bättre än deltagande vid vanlig kallelse utifrån kallelsegrupp. |
|
2. Andel omprov. |
1,0 % |
0,5 % |
|
3. Andel positiva prover. |
Deskriptiv statistik |
|
|
A. Andel högonkogenpositiva (HPV 16, 18, och/eller 45). |
Deskriptiv statistik |
|
|
B. Andel medelonkogenpositiva (HPV 31, 33, 52, 58). |
Deskriptiv statistik |
|
|
C. Andel lågonkogenpositiva (HPV 35, 39, 51, 56, 59, 66, 68). |
Deskriptiv statistik |
|
|
Andel HPV non 16, 18/45-positiva (vid begränsad genotypning). |
Deskriptiv statistik |
|
|
Deltagande i vidare utredning (kolposkopi) efter positivt HPV. |
≥ 80% |
≥ 90% |
|
Andel långtidsuteblivare med HPV-positivt självprov som får en biopsi-verifierad CIN 2+. |
≥ 7/1 000 screenade |
≥ 10/1 000 screenade |
|
Kvalitetsmått HPV-självprovtagning ordiniarie. |
Målnivå |
|
|
|
Acceptabel |
Önskvärd |
|
Deltagande beställt själv.
Deltagande direktutskick. |
Inte signifikant annorlunda än deltagande vid vanlig kallelse utifrån kallelsegrupp. |
Bättre än deltagande vid vanlig kallelse utifrån kallelsegrupp. |
|
2.Andel omprov. |
1 % |
0,5 % |
|
3.Andel positiva prover. |
Deskriptiv statistik |
|
|
A. Andel högonkogenpositiva (HPV 16, 18, och/eller 45). |
Deskriptiv statisitk |
|
|
B. Andel medelonkogenpositiva (HPV 31, 33, 52, 58). |
Deskriptiv statistik |
|
|
C. Andel lågonkogenpositiva HPV 35, 39, 51, 56, 59, 66, 68). |
Deskriptiv statistik |
|
|
Andel HPV non 16, 18/45-positiva (vid begränsad genotypning). |
Deskriptiv statistik |
|
|
4. Deltagande i uppföljande cellprov efter positivt HPV-självprov. |
≥ 80 % |
≥ 90 % |
|
5. Deltagande i vidare utredning efter avvikande cytologi på cellprov hos barnmorska. |
≥ 80 % |
≥ 90 % |
|
6. Andel kvinnor med höggradig cellförändring i uppföljande cellprov hos barnmorska och som utretts med kolposkopi inom 6 månader från HPV-självprov. |
≥ 90% |
≥ 90 % |
|
7. Andel kvinnor med höggradig cellförändring i uppföljande cellprov hos barnmorska och som utretts med kolposkopi inom 12 månader från HPV-självprov. |
≥90 % |
≥99 % |
|
8. Andel HPV-positiva som blivit HPV-negativa vid uppföljande cellprov hos barnmorska. |
Deskriptiv statistik |
|
Kommentarer till kvalitetsindikatorer
Deltagande i HPV-självprov
Förutsättningarna för högt deltagande skiljer sig åt mellan regionerna och hänger samman med många faktorer, till exempel om erbjudande ges till kvinnor som uteblivit lång tid för screeningen eller som ett alternativ till vårdgivartaget prov inom rutinscreening. Det är därför inte möjligt att ange ett lämpligt målvärde för hela landet, men deltagande bör inte påverkas negativt av att erbjuda självprov. Det är nödvändigt att utvärdera hur deltagandet påverkas av användning av HPV-självprovtagning, med målsättningen att det ska innebära en förbättring. Man bör även monitorera utfallet utifrån om provtagningsmaterial har skickats direkt till kvinnan eller om kvinnan har fått beställa själv.
Andel omprov
Andel inte bedömbara prover bör minimeras för att begränsa behovet av upprepad provtagning.
Andel positiva prov
Självprovtagning ger ett ökat antal HPV-positiva svar som inte associerar med CIN 2+, troligen på grund av att mindre onkogena HPV-infektioner i yttre genitalia fångas upp. Prevalensen varierar stort mellan olika studier. Prevalensen av HPV-positiva bland självprovtagna prover bör monitoreras. I den internationella metaanalysen var prevalensen 11,1 % (95 % konfidens intervall 9,8%–12,4%) 335.
Andel HPV högonkogen, medelonkogen samt lågonkogen typ
Fördelningen av HPV-typer utifrån deras cancerrisk ger ett visst mått på om strategin nått ut till de kvinnor som var i högst behov av förebyggande screeningundersökningar. Deskriptiv statistik på fördelningen av HPV-typer bör monitoreras.
Deltagande i vidare utredning (kolposkopi) efter positivt HPV-självprov hos långtidsuteblivare
Deltagande i uppföljande prover och utredning efter positivt självprov bör monitoreras. I den internationella metaanalysen fick 80,6 % av de positiva uppföljning med biopsi hos gynekolog (95 % konfidensintervall 67,0 %–91,5 %) 335. Om > 80 % av de HPV-positiva ska få uppföljning i två steg (först cellprov och sedan gynekologisk undersökning) så måste i varje steg > 90 % av dem som remitteras verkligen få uppföljning (0,9 x 0,9 =0,81). Uppföljning i steget mellan cellprov och gynekolog är särskilt angeläget, eftersom det då finns tecken både på onkogen infektion och på cytologisk avvikelse.
Andel långtidsuteblivare med HPV-positivt självprov som får en biopsiverifierad CIN 2+
I den internationella metaanalysen var andelen CIN 2+ per 1 000 screenade med självprovtagning 9,8 (9 5% konfidensintervall 7,1–13,0) 335. Ett rimligt målvärde är då att andelen CIN 2+ bör vara över 10/1 000 screenade och inte understiga 7/1 000 screenade. Ett räkneexempel: Om 1 000 testas med självprovtagning så är cirka 100 HPV-positiva. Av dem kan cirka 50 förväntas vara cytologi-negativa och 10 inte kunna följas upp. Återstår 40 kvinnor som utreds med biopsi. För att uppnå målvärdet bör 10 av dem befinnas ha CIN 2+ vilket ger ett positivt prediktivt värde vid gynekologisk uppföljning på cirka 25 % och motsvarar ungefär vad som kunnat uppnås i svenska studier 338. Monitorering av positivt prediktivt värde vid gynekologisk uppföljning skulle kunna vara ett alternativ, men då testas inte hela kedjan. Indikatorn om CIN 2+ per 1 000 screenade motsvarar ungefär att PPV för CIN 2+ vid biopsi bör vara 25 % och inte understiga 17 %.
Deltagande i uppföljande cellprov efter positivt HPV-självprov vid primär screeningmetod
Deltagande i vidare utredning efter avvikande cytologi på cellprov hos barnmorska.
Andel kvinnor som har höggradig cellförändring i uppföljande cellprov hos barnmorska och som utretts med kolposkopi inom 6 månader från HPV-självprov samt
Andel kvinnor som har höggradig cellförändring i uppföljande cellprov hos barnmorska och som utretts med kolposkopi inom 12 månader från HPV-självprov
Ett positivt screeningprov ska genom vidare utredning leda till antingen frikännande, upptäckt av dysplasi eller tidig upptäckt av cancer inom 6 månader. Med HPV-självprov med triage vid uppföljande cellprov hos barnmorska kan utredningstiden komma att förlängas eftersom en extra provtagning införs i screeningkedjan. Mellan 30 och 40 % av all livmoderhalscancer upptäcks genom utredning av ett screeningprov. Fördröjd diagnostik medför risk för att dysplasi utvecklas till cancer och att FIGO Stadium IA blir IB eller högre 20.
Andel HPV-positiva som blir HPV-negativa vid uppföljande cellprov
Uppskattningsvis cirka 20 % av dem som testats positiva för HPV blir negativa vid ett uppföljande HPV-test. Denna andel är beroende av kvinnornas ålder, HPV-typ samt av hur lång tid som förflutit mellan de två testerna.