Uppföljning efter dysplasibehandling
Rekommendationer
Behandlingskontroll bör alltid utföras efter 6 månader.
Uppföljning efter behandling av cervixdysplasi:
- Cellprov med dubbelanalys 6 månader postoperativt. (GRADE ++++)
- Vid histopatologisk AIS utförs cellprov med dubbelanalys vid 6 och 18 månader efter behandling.
- Patienter som hysterektomerats med HSIL eller AIS i preparatet, eller som tidigare haft HSIL eller AIS, kontrolleras med cellprov med dubbelanalys från vaginaltoppen efter 6 månader och 5 år samt avregistreras från screeningprogrammet (GCK) (GRADE +). Ansvaret för uppföljning och avregistrering åligger opererande läkare.
- Uppföljningsproven tas lämpligen av dysplasibarnmorska.
- Behandlande läkare bör diskutera HPV-vaccination med kvinnan efter excisionsbehandling. HPV-vaccination kan rekommenderas.
Handläggning av provsvar vid behandlingskontrollen efter 6 månader vid skivepitelförändringar och vid 18 månader vid AIS hos barnmorska på gynmottagning:
- Vid negativ HPV och normal cytologi:
Kvinnan överförs till ”kontrollfil efter behandling/utläkning”, KEB-U. - Vid positiv HPV och normal cytologi, eller negativ HPV och ASCUS/LSILcyt:
Kontroll med ny dubbelanalys inom ytterligare 6 månader. Vid avvikelse i andra dubbelanalysen efter behandling kallas patienten för kolposkopi. - Vid positiv HPV och avvikande cytologi eller HPV-negativ och HSILcyt/ASC-H:
Uppföljning med kolposkopi inom 3 månader.
Uppföljning för att finna nytillkomna förändringar:
- Patienter med behandlad eller px-verifierad HSIL/AIS överförs till KEB-U med cellprov för analys av HPV vart 3:e år inom screeningprogrammet. Kontrollerna fortsätter upp till hög ålder tills kvinnan, i samråd med provtagande barnmorska, beslutar avsluta dem.
Uppföljning för att utesluta kvarstående dysplasi
Utläkning av HPV-infektion efter behandling
De flesta patienter läker ut HPV-infektionen redan 3 månader efter excisionen 219. I en systematisk översikt visade sex studier att vid uppföljning efter 6–12 månader med HPV-analys hade 2–24 % av patienterna kvarvarande eller ny HPV-infektion 220. I fem andra studier med uppföljningstid 24–36 månader efter behandling hade 5–21 % HPV vid provtagning (195). Vid negativ HPV-analys har studier visat ett negativt prediktivt värde för cytologisk CIN 2+ inom 36 månader på 99 % 221222. I en svensk uppföljningsstudie hade 65 % ingen detekterbar HPV vid 6 månaders uppföljning, och vid 36 månader efter behandling hade 9,9 % (25 av 253) kvarstående HPV men ingen uppvisade CIN 2+ 223.
Behandlingskontroll – Uppföljning med analys för HPV och cytologi 6 månader efter behandling för HSIL, och 6 och 18 månader efter behandling för AIS
En systematisk sammanfattning visade att kvinnor som behandlats för cervixdysplasi med HPV-negativa uppföljningsprov hade en risk för CIN 2+ på 1,4 % (95 % Cl = 0,9 %–2,1 %) i senare uppföljning. Kvinnor med negativ dubbelanalys med HPV och cytologi i uppföljningsprov löper en något ytterligare mindre risk om 0,68 % (95 % Cl = 0,2%–2,0%), och vid enbart negativt cytologiresultat utan HPV-analys var risken vid senare uppföljning 2,5–% (95 % Cl = 1,4%–4,5%) 224. Negativ HPV-analys efter behandling ger minskad risk för att ny dysplasi utvecklas i upp till 10 år. 225226227228. För att upptäcka kvarstående adenocarcinoma in situ är HPV-analys den känsligaste metoden 229. Efter en excision på grund av HSIL/AIS i ett amerikanskt material var den beräknade 5-årsrisken för höggradig dysplasi eller AIS med en negativ HPV-analys 3,7 %, och med negativ HPV och cytologisk analys 2,4 % 230. Med två negativa HPV-analyser inom 5 år var risken för höggradig dysplasi efter behandlad HSIL/AIS 2,7 % inom 5 år 230.
I brittiska riktlinjer 231 rekommenderas HPV-analys tidigast 6 månader efter behandling och vid positiv HPV-analys, reflexcytologi. Amerikanska ASCCP rekommenderar HPV-analys eller HPV plus cytologisk analys efter 6 månader och Australiens rekommendationer är dubbelanalys (HPV + cytologi) efter 12 månader 232.
Den sammanvägda bedömningen är att om behandlingskontrollen vid sex månader efter behandling av HSIL visar negativ HPV-analys och cytologi kan patienten återgå till screeningprogrammet i Kontrollfil efter behandling eller utläkning (KEB-U), vilket innebär kallelse till gynekologiskt cellprov vart 3:e år för kontroll. Eftersom det i internationella uppföljningsstudier av körtelcellsdysplasier (AIS i konpreparatet) saknas tillräckligt med uppföljningsdata rekommenderas även kontroll vid 18 månader efter excisionsbehandling innan kvinnan överförs till KEB-U. Behandlande läkare ansvarar för att uppföljningen av AIS sker vid 6 respektive 18 månader. Vid kontrollerna utförs cellprov med dubbelanalys. Eftersom det ännu inte finns tillräckligt med data om HPV-självprovtagning från vagina bör behandlingskontroll provtagning inom KEB-U ske med prov från cervix. Risken för att därefter inte hitta HSIL eller AIS med upprepade HPV-analyser vart 3:e år enligt kallelse via KEB-U anses vara mycket låg.
Uppföljning av avvikande provsvar vid behandlingskontroll(erna)
Det finns inga data för behandlad CIN 2+ med HPV-positivitet med normal cytologi. I en obehandlad population är risken för histologisk CIN 3+ 12 månader efter HPV-positivitet och normal cytologi estimerad till 0,08–4,1 % 233234. Med ökande ålder ökar risken för cervixcancer hos kvinnor med persisterande HPV-infektion 235. I en långtidsuppföljning av 165 kvinnor 60–65 år med normal cytologi med positiv HPV DNA i luminexanalys och negativ HPV mRNA-analys uppvisade ingen kvinna cytologisk avvikelse i upp till 5 år efter ursprungsprov 236 Däremot uppstod histopatologisk dysplasi bland 10 av 103 kvinnor med både positiv mRNA och DNA-analys inom 5 år.
En tidigare svensk studie har visat på en ökad risk för livmoderhalscancer efter behandling av histologisk HSIL i upp till 25 år efter behandling, speciellt hos kvinnor över 70 år. Vid tiden för studien var dock endast cytologisk uppföljning möjlig, varför upprepade HPV-analyser inte kunde användas i uppföljningen och screening i Sverige avslutades vid 60 års ålder 34. Risken att utveckla HSIL+ inom 10 år har visats vara 3,6 % (95 % CI 1,1–10,7 %) efter behandling av HSIL/AIS, om cellprov med dubbelanalys har använts vid behandlingskontrollen. Risken för cancer inom 10 år var då noll (95 % CI 0,0–5,3 %) 237. Vid jämförelse mellan fem olika HPV-analysmetoder visade alla HPV-analysmetoderna liksom cytologi 100 % sensitivitet för att upptäcka kvarstående CIN 3 efter behandling 238.
Kvinnor med persisterande HPV-positivitet med normal cytologi vid behandlingskontrollen bör kallas igen till cellprov med HPV-analys, och reflexcytologi vid positiv HPV-analys, inom 6 månader (det vill säga 12 månader efter behandling). Kvinnor med ASCUS/LSILcyt och HPV-negativitet bör också kallas igen till dubbelanalys inom 6 månader. Vid persisterande HPV-positivitet vid 12 månader bör kvinnan kallas till kolposkopi inom 3 månader.
Kvinnor med persisterande HPV-positivitet med cytologiska avvikelser vid kontrollen 6 månader efter behandling, samt kvinnor med HPV-negativ HSILcyt/ASC-H, bör kallas igen till kolposkopi inom 3 månader.
Kontroller bör göras vid 6 och 18 månader efter AIS. Kvinnor med en avvikelse vid 6 månader bör kallas igen till kolposkopi inom 3 månader.
Det finns inga studier som anger vad som bör utföras vid uppföljande kolposkopi efter behandling med cytologiska avvikelser och/eller persisterande HPV, utan gynekologen måste avgöra vad som är lämpligt. Nytt cellprov med dubbelanalys, kolposkopi med biopsier från suspekta områden och eventuell cervixabrasio vid indikation kan rekommenderas. Vidare uppföljning och/eller behandling får bedömas utifrån svar på HPV, cytologi och histopatologisk undersökning.
Flödesschema 6
Uppföljning vid gynmottagning av avvikande prov efter behandling (behandlingskontroll) samt uppföljning vid gynmottagning efter remiss från KEB-U. Blå box är fynd eller tillstånd. Grön box är åtgärd. Se kapitel 17 Uppföljning efter dysplasibehandling.
Uppföljning i kontrollfil efter behandling (KEB-U)
Patienter med biopsiverifierad, konstaterad eller behandlad HSIL och AIS remitteras till KEB-U. Detta innebär uppföljning vart 3:e år enligt KEB-U med analys av HPV och reflexcytologi vid positiv HPV. Kontrollerna fortsätter upp till hög ålder tills kvinnan, i samråd med provtagande barnmorska eller läkare, beslutar avsluta dem. Ingen generell övre åldersgräns för deltagande i KEB fastställs i detta vårdprogram, eftersom mer kunskap behövs om en eventuell övre åldersgräns.
Förändringar upptäckta under de första två åren efter behandlingen betraktas generellt som kvarstående HPV-infektion. Kvinnor som en gång haft höggradig dysplasi har under resten av livet en ökad risk att utveckla ny cervixdysplasi. Incidens och dödlighet i livmoderhalscancer ökar när kvinnor blir äldre 34228239. Dessa data baseras på studier innan HPV-analys introducerades, och det finns inga långtidsdata som är längre än 10 år hos kvinnor med upprepade HPV-negativa prover efter behandlad cervixdysplasi.
I en dansk uppföljningsstudie med enbart HPV-analys har man funnit att risken för CIN 2+ vid negativ HPV-analys efter behandling vid 3, 5 och 10 år var 0,7 %, 0,9 % och 5,7 %, vilket är samma risk som hos obehandlade HPV-negativa kvinnor i upp till 5 år 240. Om cytologi adderades vid första uppföljningsprovet, och cytologin var normal, var det inte någon minskad risk för förnyad utveckling av CIN 2+, talande för att negativ HPV-analys är tillräckligt som prov vid uppföljning efter behandling.
Vid positiv HPV och cytologisk avvikelse remitteras kvinnan till gynmottagning för uppföljning med kolposkopi. Vid positiv HPV och negativ cytologi, remitteras kvinnan till gynekologimottning för upprepad provtagning inom 6 månader hos barnmorska. Om resultatet visar persisterande HPV, oavsett cytologiskt resultat, görs kolposkopi inom 3 månader.
Vissa kvinnor utvecklar med tiden stenos, vilket omöjliggör endocervikal provtagning. En uppföljningsplan bör upprättas för dessa. I många fall avstår man från endocervikal provtagning om HPV-analysen är negativ och nöjer sig med prov från portio. Hysterektomi på grund av provtagningssvårigheter är ytterst sällan motiverat.
Uppföljning efter hysterektomi
Hysterektomi på grund av persisterande HPV-infektion med dysplasi har oftast föregåtts av upprepade dysplasibehandlingar. Operatören bör utföra kolposkopi peroperativt för att säkerställa att man får bort hela lesionen med marginal, samt ha förvissat sig om att lesionen inte kräver ytterligare kirurgi.
Kvinnor som genomgått hysterektomi som behandling för höggradig dysplasi har en något ökad risk för framtida insjuknande i vaginalcancer 241. Kvinnor som tidigare haft CIN 3 och hysterektomeras har en förhöjd livstiddsrisk för vaginalcancer som understiger 1 %. Kvinnor som hysterektomeras med histopatologisk dysplasi i cervix har en livstidsrisk för vaginalcancer upp till 70 års ålder som är cirka 1 % och 3 % upp till 85 år. Kvinnor som hysterektomerats som behandling för höggradig dysplasi och kvinnor som tidigare haft CIN 3 har en förhöjd risk för vaginal cancer inom 5 år jämfört med kvinnor som hysterektomerats på benign indikation (relativa risken 87,7 (95 % CI 55.2–139.1) respektive 7,17 (95 % CI 3,85–13,3)) 241.
Behandlingskontroll med cellprov från vaginaltoppen med dubbelanalys, är motiverat för kvinnor som hysterektomerats på indikationen dysplasi. Behandlingskontroll rekommenderas ske 6 månader och 5 år efter hysterektomin.
Ansvaret för att HPV-provtagning sker efter 6 månader och 5 år åligger kliniken som utfört hysterektomin. Provet kan tas av dysplasibarnmorska eller läkare. Alla totalt hysterektomerade bör avregistreras från screeningprogrammet (GCK) direkt efter ingreppet. Regional rutin för avregistrering och uppföljande provtagning bör säkerställas.
Vid kvarstående HPV-infektion i vaginaltoppen efter hysterektomi finns det inga säkra data om hur handläggningen bör ske. Risken för utveckling av vaginalcancer bedöms som låg. Vårdprogramgruppen rekommenderar att även ett prov från vagina tas med HPV analys efter 5 år i enlighet med tidigare vårdprogram till dess att ytterligare kunskap införskaffats avseende risken för vaginalcancer efter hysterektomi som utförts på indikationen cervixdysplasi. Handläggningen av HPV positivt prov får ske individuellt.
HPV-vaccination efter behandling
Det finns flera publikationer och en metaanalys som visar att HPV-vaccination efter excision avsevärt minskar risken för förnyade cellförändringar. Hos vaccinerade kvinnor under 25 år var relativa risken för ny HSIL 0,47 (95 % -CI 0,28–0,80) och kvinnor i högre ålder var relativa risken 0,52 (95 % -CI 0,41–0,65). Resultaten för HPV 16 eller 18-positiv CIN 2+ visade en riskreduktion till 0,37 (95 % KI 0,17–0,80) 242. Det finns ytterligare två metaanalyser som visar en signifikant minskning för upprepad dysplasi (RR 0,4 med cirka 4 000 inkluderade vaccinerade kvinnor) efter HPV vaccination 243244. Dessa metaanalyser inkluderar i princip samma grundstudier och därför är slutsatserna likartade.
Vaccination är profylaktisk mot andra HPV-typer och inte terapeutisk. Optimala tidpunkten för HPV-vaccination är oklar. HPV-vaccin ingår inte i den nationella läkemedelssubventionen utan fullt pris måste betalas av kvinnan förutom i några regioner som delvis subventionerat HPV-vaccin även utanför det nationella barnvaccinationsprogrammet.
Kvinnor som behandlats för HSIL bör informeras om ovanstående resultat. HPV-vaccination kan rekommenderas som skydd mot återkommande dysplasi efter behandling. Detta för att undvika ytterligare excisionsbehandling som vid graviditet kan leda till förtidsbörd.