Uppföljning efter dysplasibehandling
Rekommendationer
Behandlingskontroll bör alltid utföras efter 6 månader.
Uppföljning efter behandling av cervixdysplasi:
- Cellprov med dubbelanalys görs efter 6 månader. (++++)
- Vid histopatologisk AIS utförs cellprov med dubbelanalys efter 6 och 18 månader.
- Patienter som hysterektomerats med HSIL eller AIS i preparatet, eller som tidigare haft HSIL eller AIS, kontrolleras med cellprov med dubbelanalys från vaginaltoppen efter 6 månader samt avregistreras från screeningprogrammet (GCK) (+). Den opererande läkaren har ansvaret för uppföljning och avregistrering.
- Den behandlande läkaren bör diskutera HPV-vaccination med kvinnan i samband med excisionsbehandling. HPV-vaccination kan rekommenderas.
Handläggning av provsvar vid behandlingskontrollen efter 6 månader vid skivepitelförändringar, och efter 18 månader hos barnmorska på gynmottagning vid AIS:
- Vid negativ HPV och normal cytologi överförs kvinnan till Kontrollfil efter behandling eller utläkning.
- Vid positiv HPV och normal cytologi, eller negativ HPV och ASCUS/LSILcyt, görs en kontroll med ny dubbelanalys inom ytterligare 6 månader. Vid avvikelse i andra dubbelanalysen efter behandling kallas patienten för kolposkopi. HPV 16/18 direkt till kolposkopi.
- Vid positiv HPV och avvikande cytologi eller negativ HPV och HSILcyt eller ASCH görs uppföljning med kolposkopi inom 3 månader.
Uppföljning för att finna nytillkomna förändringar:
- Patienter med behandlad eller px-verifierad HSIL eller AIS överförs till Kontrollfil efter behandling eller utläkning, med cellprov för HPVanalys vart 3:e år inom screeningprogrammet. Kontrollerna fortsätter upp i hög ålder, tills kvinnan, i samråd med provtagande barnmorska, beslutar att avsluta dem.
Uppföljning för att utesluta kvarstående dysplasi
Utläkning av HPV-infektion efter behandling
Hos de flesta patienter läker HPV-infektionen ut redan 3 månader efter excisionen 229. I en systematisk översikt visade sex studier att 2–24 % av patienterna hade kvarvarande eller ny HPV-infektion vid uppföljning efter 6–12 månader 230. I fem andra studier med uppföljningstid 24–36 månader efter behandling hade 5–21 % en HPV-infektion vid provtagning (195). Vid negativ HPV-analys har studier visat ett negativt prediktivt värde för cytologisk CIN2+ inom 36 månader på 99 % 231232. I en svensk uppföljningsstudie hade 65 % ingen detekterbar HPV-infektion vid 6 månaders uppföljning, och vid 36 månader efter behandling hade 9,9 % (25 av 253) kvarstående HPV men ingen uppvisade CIN2+ 233. En annan svensk uppföljningsstudie med över 8 700 kvinnor visade utläkning av HPV vid 8–12 månader hos cirka 80 % och vid 24 månader hos 87 % 234.
Behandlingskontroll – uppföljning med analys för HPV och cytologi, 6 månader efter behandling för HSIL och 6 och 18 månader efter behandling för AIS
En systematisk sammanfattning visade att kvinnor som behandlats för cervixdysplasi med HPV-negativa uppföljningsprov hade 1,4 % risk för CIN2+ (95 % KI 0,9–2,1) i senare uppföljning. För kvinnor med negativ dubbelanalys med HPV och cytologi i uppföljningsprov var risken ännu lägre, 0,68 % (95 % KI 0,2–2,0), och vid enbart negativt cytologiresultat utan HPV-analys var risken vid senare uppföljning 2,5 % (95 % KI 1,4–4,5) 235. Negativ HPV-analys efter behandling innebär minskad risk för att ny dysplasi utvecklas i upp till 10 år 236237238239. För att upptäcka kvarstående adenocarcinoma in situ är HPV-analys den känsligaste metoden 240. Efter en excision på grund av HSIL eller AIS var den beräknade 5-årsrisken för höggradig dysplasi eller AIS 3,7 % hos kvinnor med en negativ HPV-analys, och 2,4 % hos dem med negativ HPV-analys och cytologisk analys, i ett amerikanskt material 241. Med två negativa HPV-analyser inom 5 år var risken 2,7 % för att utveckla höggradig dysplasi inom 5 år efter behandlad HSIL eller AIS 241.
I brittiska riktlinjer 242 rekommenderas HPV-analys tidigast 6 månader efter behandling, och vid positiv HPV-analys rekommenderas reflexcytologi. Amerikanska ASCCP rekommenderar HPV-analys eller HPV-analys och cytologisk analys efter 6 månader, och Australiens rekommendationer är dubbelanalys (HPV + cytologi) efter 12 månader 206.
Den sammanvägda bedömningen är att om behandlingskontrollen vid 6 månader efter behandling av HSIL visar negativ HPV-analys och cytologi bör patienten återgå till screeningprogrammet i Kontrollfil efter behandling eller utläkning, vilket innebär kallelse till gynekologiskt cellprov (vaginalt självprov eller cervixtaget prov) vart 3:e år för kontroll. I internationella uppföljningsstudier av körtelcellsdysplasier (AIS i konpreparatet) saknas tillräckligt med uppföljningsdata, och därför rekommenderas även kontroll vid 18 månader efter excisionsbehandling innan kvinnan överförs till Kontrollfil efter behandling eller utläkning. Den behandlande läkaren ansvarar för att AIS följs upp vid 6 respektive 18 månader. Vid kontrollerna av tidigare AIS bör cellprov med dubbelanalys utföras.
Uppföljning av avvikande provsvar vid behandlingskontroll(erna)
Det finns inga data för behandlad CIN2+ med HPV-positivitet och normal cytologi. I en obehandlad population är risken för histologisk CIN3+ uppskattad till 0,08–4,1 % 12 månader efter HPV-positivitet och normal cytologi 243244. Med ökande ålder ökar risken för livmoderhalscancer hos kvinnor med persisterande HPV-infektion 245. I en långtidsuppföljning av 165 kvinnor 60–65 år, som hade normal cytologi och positiv analys för HPV-DNA i luminexanalys och negativ analys för HPV-mRNA, sågs inga cytologiska avvikelser i upp till 5 år efter ursprungsprovet 246. Däremot uppstod histopatologisk dysplasi bland 10 av 103 kvinnor med både positiv mRNA och DNA-analys inom 5 år.
En tidigare svensk studie har visat en ökad risk för livmoderhalscancer efter behandling av histologisk HSIL i upp till 25 år efter behandling, speciellt hos kvinnor över 70 år. När studien gjordes var dock endast cytologisk uppföljning möjlig, så upprepade HPV-analyser kunde inte användas i uppföljningen. Dessutom avslutades screeningen då vid 60 års ålder 34. Risken för att utveckla HSIL+ inom 10 år har visats vara 3,6 % (95 % KI 1,1–10,7) efter behandling av HSIL eller AIS, om cellprov med dubbelanalys har använts vid behandlingskontrollen. Risken för cancer inom 10 år var då noll (95 % KI 0,0–5,3) 247. Vid jämförelse av fem olika HPV-analysmetoder visade alla 100 % sensitivitet för att upptäcka kvarstående CIN3 efter behandling 248.
Kvinnor med persisterande HPV-infektion med normal cytologi vid behandlingskontrollen bör kallas igen till cellprov med HPV-analys, och till reflexcytologi vid positiv HPV-analys, inom 6 månader (det vill säga 12 månader efter behandling). Kvinnor med HPV-positivitet för typ 16 och/eller 18 går direkt till kolposkopi. Kvinnor med ASCUS eller LSILcyt och HPV- negativitet bör också kallas igen till dubbelanalys inom 6 månader. Vid persisterande HPV-infektion vid 12 månader bör kvinnan kallas till kolposkopi inom 3 månader.
Kvinnor med persisterande HPV-infektion och cytologiska avvikelser vid kontrollen 6 månader efter behandling (eller 18 månader som också görs vid AIS) bör kallas igen till kolposkopi inom 3 månader. Detsamma gäller för kvinnor med HPV-negativ HSILcyt eller ASCH.
Det finns inga studier som anger vad som bör utföras vid uppföljande kolposkopi efter behandling med cytologiska avvikelser och/eller persisterande HPV-infektion, utan gynekologen måste avgöra vad som är lämpligt. Vi rekommenderar nytt cellprov med dubbelanalys, kolposkopi med biopsier från suspekta områden och eventuell cervixabrasio vid indikation. Vidare uppföljning och/eller behandling får bedömas utifrån svar på HPV, cytologi och histopatologisk undersökning.
Flödesschema 6a och 6b
Uppföljning vid gynmottagning av avvikande prov efter behandling (behandlingskontroll) Blå box är fynd eller tillstånd. Grön box är åtgärd. Se kapitel 17 Uppföljning efter dysplasibehandling.
Uppföljning i Kontrollfil efter behandling eller utläkning
Patienter med biopsiverifierad, konstaterad eller behandlad HSIL eller AIS ska remitteras till Kontrollfil efter behandling eller utläkning av den behandlande läkaren eller enheten, efter att behandling och dubbelanalys med HPV-analys och cytologi visat normala förhållanden (vid två tillfällen för AIS). Läkaren eller enheten är ansvarig för uppföljande analyser. I Kontrollfil efter behandling eller utläkning HPV analyseras provet. Fortsatt handläggning baseras på om HPV finns. Endocervikala celler behöver inte påvisas för att provet ska vara godkänt, vilket underlättar särskilt för kvinnor som utvecklat stenos. Vidare åtgärder för att få endocervikala celler i provet behövs inte längre. Kontrollerna fortsätter upp i hög ålder, tills kvinnan, i samråd med provtagande barnmorska eller läkare, beslutar att avsluta dem. Här anger vi ingen generell övre åldersgräns för att delta i Kontrollfil efter behandling eller utläkning, eftersom det först behövs mer kunskap.
Förändringar som upptäcks under de första 2 åren efter behandlingen betraktas generellt som kvarstående HPV-infektion. Kvinnor som en gång haft höggradig dysplasi har under resten av livet en ökad risk för att utveckla ny cervixdysplasi. Incidensen och dödligheten i livmoderhalscancer ökar med åldern 34239249. Dessa data baseras på studier som gjordes innan HPV-analys introducerades, och det finns inga långtidsdata som omfattar mer än 10 års uppföljning av kvinnor med upprepade HPV-negativa prover efter behandlad cervixdysplasi.
I en dansk uppföljningsstudie med enbart HPV-analys har man funnit att risken för CIN2+ vid negativ HPV-analys efter behandling vid 3, 5 och 10 år var 0,7 %, 0,9 % och 5,7 %, vilket är samma risk som hos obehandlade HPV- negativa kvinnor i upp till 5 år 250. Om cytologi adderades vid första uppföljningsprovet, och cytologin var normal, sågs ingen minskad risk för förnyad utveckling av CIN2+. Detta talar för att negativ HPV-analys är tillräckligt som prov vid uppföljning efter behandling.
Vid positivt HPV och cytologisk avvikelse remitteras kvinnan till en gynmottagning för uppföljning med kolposkopi. Vid positivt HPV och negativ cytologi remitteras kvinnan till en gynmottagning för upprepad provtagning inom 6 månader hos barnmorska. Om resultatet visar persisterande HPV-infektion, oavsett cytologiskt resultat, görs kolposkopi inom 3 månader.
Uppföljning efter hysterektomi
Hysterektomi på grund av persisterande HPV-infektion med dysplasi har oftast föregåtts av upprepade dysplasibehandlingar. Operatören bör utföra kolposkopi peroperativt för att säkerställa att hela lesionen avlägsnas med marginal, samt förvissa sig om att lesionen inte kräver ytterligare kirurgi.
Kvinnor som genomgått hysterektomi som behandling för höggradig dysplasi har en något ökad risk för att i framtiden insjukna i vaginalcancer 251. Kvinnor som tidigare haft CIN3 och hysterektomeras har en förhöjd livstidsrisk för vaginalcancer som understiger 1 %. För kvinnor som hysterektomeras med histopatologisk dysplasi i cervix är livstidsrisken för vaginalcancer cirka 1 % upp till 70 års ålder och 3 % upp till 85 år. Kvinnor som hysterektomerats som behandling för höggradig dysplasi, och kvinnor som tidigare haft CIN 3, har högre risk för vaginal cancer inom 5 år jämfört med kvinnor som hysterektomerats på benign indikation (relativ risk 87,7 (95 % KI 55,2–139,1) respektive 7,17 (95 % KI 3,85–13,3)) 251.
HPV-prov från vagina bör tas 6 månader efter hysterektomi, och ansvaret för det ligger på kliniken som utfört hysterektomin. Totalt hysterektomerade kvinnor bör avregistreras från screeningprogrammet (GCK) direkt efter ingreppet. Regional rutin för hur man avregistrerar och uppföljande provtagning bör finnas.
Vid kvarstående HPV-infektion i vaginaltoppen efter hysterektomi finns det inga säkra data som stöd för beslut om handläggningen. Risken för att utveckla vaginalcancer bedöms som låg. Handläggningen av HPV-positivt provsvar planeras individuellt.
HPV-vaccination efter behandling
Det finns flera publikationer och en metaanalys som visar att HPV-vaccination efter excision avsevärt minskar risken för nya cellförändringar. Hos vaccinerade kvinnor under 25 år var den relativa risken för ny HSIL 0,47 (95 % KI 0,28–0,80), och hos kvinnor i högre ålder var den 0,52 (95 % KI 0,41–0,65). Resultaten för HPV 16- eller 18-positiv CIN2+ visade en riskreduktion till 0,37 (95 % KI 0,17–0,80) 252. Det finns ytterligare två metaanalyser som visar en signifikant minskning av risken för upprepad dysplasi (relativ risk 0,4 med cirka 4 000 inkluderade vaccinerade kvinnor) efter HPV-vaccination 253254. Dessa metaanalyser inkluderar i princip samma grundstudier och därför är slutsatserna likartade.
Vaccination förebygger infektion av andra HPV-typer än den som finns just nu men fungerar inte som behandling av en befintlig infektion. Optimala tidpunkten för HPV-vaccination är oklar, liksom optimalt antal doser.
Kvinnor som behandlats för HSIL bör informeras om ovanstående resultat. HPV-vaccination kan rekommenderas som skydd mot återkommande dysplasi efter behandling.