Kategorisering av tumören

Samtliga preparat (hudpreparat, portvaktskörtel och terapeutisk lymfkörtelutrymning) skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad formalin och med åtminstone 10 x preparatets volym. Preparatburken bör vara markerad med patientens namn och personnummer, typ av preparat och lokalisation med sidoangivelse där det är relevant.

Preparatet eller tumören bör inte skäras igenom. Material från tumören får inte avlägsnas, och preparatet ska sändas intakt till patologen. Delar av preparatet eller tumören bör inte avlägsnas. Vid avsteg från dessa rutiner krävs samråd med handläggande patologavdelning.

Excisionspreparat kan märkas med sutur. Tunna eller svårorienterade preparat, till exempel från huvud- och halsområdet, nålas med fördel på korkplatta. Skiss eller bild kan eventuellt bifogas.

Rapporterat antal portvaktskörtlar i en lymfkörtelregion varierar, men medelantalet är 2,3–3,6 [151, 152]. Histopatologisk undersökning utförs vanligtvis på 1–3 portvaktskörtlar från en region. Kirurgen avgör vad som är portvaktskörtlar och icke-portvaktskörtlar. Om det finns icke-portvaktskörtlar bör dessa skickas i separata preparatburkar. Vid portvaktskörtelbiopsi från huvud och hals bör lokalisationen, dvs. lymfkörtelstationen (regionen), för varje exstirperad portvaktskörtel anges på PAD-remissen, och de bör sedan skickas i separata preparatburkar.

Immunhistokemi och molekylära analyser bör utföras på en patologiavdelning med specialkompetens i diagnostik av melanocytära tumörer och molekylär patologisk kompetens samt med validerad metodologi i enlighet med KVAST-dokumentet för molekylär patologi. Immunhistokemiska analyser kan utföras på formalinfixerat material. Molekylär analys med next generation sequencing (NGS), kan utföras på formalinfixerat material eller cellprov. Om vävnadsbiopsi inte är genomförbar kan molekylär analys med vätskebiopsi (ctDNA) övervägas.

Mutationsanalys av BRAFV600 för stadium III- och IV-melanom och i utvalda fall immunhistokemisk analys av PD-L1-uttryck utförs inför tumörspecifik behandling. Analys av c-KIT kan utföras i utvalda fall av slemhinnemelanom, akrala melanom och melanom i hud med höggradig kronisk solskada [153], efter diskussion på MDK. Analys av NTRK-fusion (neurotrofisk tyrosinreceptorkinas) kan övervägas efter diskussion på MDK av ej BRAF muterade amelanotiska hudmelanom och akrala melanom med epiteloid cytomorfologi [154].

I första hand analyseras vävnad från den aktuella metastasen. Såväl histopatologiskt som cytologiskt material kan användas [155, 156]. Primärtumören kan användas om ingen metastasvävnad finns att tillgå. Mutationsanalys avseende BRAFV600E rekommenderas vid stadium III, vilket innebär analys av portvaktskörteln vid påvisande av metastas, och analys av primärtumören vid påvisande av satellitmetastaser. Vid otillräcklig tumörmängd i portvaktskörteln analyseras primärtumören i stället. BRAFV600E kan analyseras med immunhistokemi och molekylära metoder (polymeraskedjereaktion(PCR), och NGS). Om BRAFV600E inte påvisas med immunhistokemi bör molekylär analys (PCR eller NGS) utföras för att påvisa eventuella andra behandlingsbara BRAFV600-mutationer. Vid oklarheter kring tolkning av BRAFV600E immunhistokemi (till exempel i kraftigt pigmenterade tumörer) bör molekylär analys utföras.

PD-L1 analys bör utföras på formalinfixerat material från metastasen med minst 100 viabla celler utan stark pigmentering [157]

cKit analyseras lämpligast med NGS [153].

NTRK kan analyseras med immunhistokemi och molekylära metoder (NGS). Pan-TRK immunhistokemi anses vara en säker metod att påvisa NTRK fusioner, vid positivt utfall och vid oklarheter kring tolkning av Pan-TRK immunhistokemi (till exempel i kraftigt pigmenterade tumörer) bör molekylär analys utföras [158, 159].

Molekylär analys med NGS, lämpligast med GMS560 panel, kan användas för gränsdragning mellan höggradiga atypiska melanocytära tumörer och invasivt melanom med tjocklek > 1 mm (pT2) när en immunhistokemisk utredning inte givit tillräckligt underlag för diagnos och handläggning av patienten. Dessa fall handläggs individuellt inom specialiserad vård enligt beslut vid MDK.

En bredare genetisk profilering av tumörens arvsmassa med NGS (GMS560 panel) kan i vissa fall vara av värde för patientens fortsatta behandling inklusive medverkande i läkemedelsstudier. Dessa fall handläggs individuellt inom specialiserad vård enligt beslut vid MDK.

Grunden för stadieindelningen är den histopatologiska undersökningen av primärtumören och en klinisk undersökning samt vid behov ytterligare undersökningar. Stadieindelningen avgör i sin tur den rekommenderade behandlingen och uppföljningen av den individuella patienten. Tabell 3 och tabell 4 har uppdaterats enligt UICC 8 och AJCC 8 [12, 13]. Ändringar jämfört med den tidigare versionen finns beskrivna av Gerschenwald et al. [160].

Detta är några av de viktigaste förändringarna:

T-stadium:

1. Tumörtjocklek anges med 0,1 mm noggrannhet (t.ex. tjocklek 0,75–0,84 mm anges som 0,8 mm; tjocklek 0,95–1,04 anges som 1,0 mm osv. Det innebär t.ex. att T1 inkluderar melanom med tjocklek 1,04 mm, jämfört med tidigare ≤ 1,0 mm, T2 inkluderar melanom med tjocklek 1,05–2,04 mm, jämfört med tidigare 1,01–2,0 mm osv.).
2. Inom T1-stadium definieras T1a av tjocklek < 0,8 mm utan ulceration och T1b av tjocklek < 0,8 mm med ulceration eller 0,8–1,0 mm med eller utan ulceration. Mitosförekomst används inte längre som kriterium vid stadieindelning av T1-melanom.
3. Tx infördes i AJCC 8 för melanom vars tjocklek inte kan mätas pga. otillräckligt vävnadsprov (t.ex. skrap, shave eller ytlig stans).
4. T0 infördes i AJCC 8 för okänd primärtumör och totalt regredierat melanom.

N-stadium:

1. Begreppen ”mikroskopiska” och ”makroskopiska” metastaser har ersatts med ”metastaser påvisade med portvaktskörtelbiopsi” och ”kliniska metastaser”.
2. Förekomst av mikrosatelliter, satelliter eller in transit-metastaser ingår i stadieindelningen (N1c, N2c eller N3c beroende på förekomst av lymfkörtelmetastaser och antal engagerade lymfkörtlar).

M-stadium:

1. Melanom som är metastaserade till centrala nervsystemet (CNS) stadieindelas som en egen kategori (M1d).
2. Normalt LD-värde (laktatdehydrogenas) anges som ”0” alternativt förhöjt LD-värde numrerat med ”1” efter respektive M-stadium.

Tabell 3. TNM-klassifikation anpassad efter UICC 8 och AJCC 8 [12, 13]

* Tumörtjocklek anges med en decimal. 

** Ospecificerat T1, T2, T3 och T4 anges endast om uppgift om ulceration saknas. 

*** Kyrettage, shave eller ytlig stans. 

**** Ospecificerat M1a, M1b, M1c och M1d anges om uppgift om LD saknas.

Tabell 4. Stadieindelning av hudmelanom enligt UICC 8 och AJCC 8 [12, 13].

* Klinisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och klinisk eller radiologisk evaluering av metastaserna. Den bör göras efter komplett excision av det primära melanomet och klinisk bedömning av regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser.

** Patologisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och histologisk information om regionala lymfkörtlar efter partiell (till exempel portvaktskörtelbiopsi) eller total lymfkörtelutrymning. Patienter i patologiskt stadium 0 eller stadium IA är ett undantag eftersom de inte behöver patologisk bedömning av lymfkörtlar.

Dysplastiskt nevus med höggradig dysplasi och melanom in situ tillhör samma kategori av höggradiga intermediära melanocytära tumörer enligt WHO 2023 och MPATH-Dx 2.0 [142, 143]. Gränsdragningen mellan melanom in situ och gravt dysplastiskt nevus kan vara svår och baseras i första hand på mikroskopisk analys av rutinfärgade snitt med användning av gällande diagnostiska kriterier. Immunhistokemiska färgningar är oftast inte nödvändiga för att bekräfta diagnosen. Dysplastiska nevi har enligt WHO 2023 klinisk diameter> 5 mm och diameter > 4 mm i formalinfixerade snitt.

Melanocytic Pathology Assessment Tool and Hierarchy for Diagnosis version 2.0 (MPATH-Dx 2.0 klassifikation) [143] är ett standardiserat klassifikationssystem för rapportering av melanocytära lesioner utvecklat i samarbete med International Melanoma Pathology Study Group (IMPSG). MPATH-Dx 2.0 är kompatibel med WHO 2023 [142]och kan användas för rapportering av alla typer av melanocytära lesioner. Enligt MPATH-Dx 2.0 klassificeras melanocytära lesioner i fyra klasser baserat på risk för progress av en residual lesion vid icke-radikal kirurgisk åtgärd (till exempel hudshave) enligt tabell nedan. 

Införande av MPATH-Dx 2.0 planeras i Sverige under 2025–2026 som ett tillägg till histopatologisk diagnos för melanocytära lesioner i klass I och klass II samt svårklassificerade atypiska melanocytära proliferationer, enligt tabell nedan.

I Sverige rekommenderas diagnostisk excision av pigmenterade hudförändringar och suspekta melanom med 2–5 mm kirurgisk marginal (radikal excision) och klassifkationen är anpassad enligt denna rekommendation. Spitz nevus flyttas tills vidare till klass I, med reservation för att det alltid skall vara radikalt exciderat med marginal. Det finns idag inga internationella riktlinjer för den histopatologisk marignalen.

Tabell 5. MPATH-Dx 2.0 anpassad efter IMPG koncensus [143] och WHO 2023 [142]

* Risk för progress av en residual lesion vid icke-radikal kirurgisk åtgärd.
** Detta gäller vid radikal primär kirurgisk åtgärd eller under förutsättning att provmaterialet är säkert representativt.
*** Skall vara radikalt exciderat med marginal.
**** Bör övervägas att tas upp på MDK (se även avsnitt 9.1 Patologins roll i den diagnostiska processen och kapitel 10 Multidisciplinär konferens (MDK)

För komplett tabell se bilaga 6 Kvalitetsbilaga för patologi (KVAST).