Strålbehandling
Adjuvant strålbehandling
Rekommendationer och evidens
- Strålbehandling minskar risken för regionala återfall efter lymfkörtelutrymning men påverkar inte den totala överlevnaden. (+++)
- Adjuvant strålbehandling kan övervägas om adjuvant systemisk behandling inte kan ges.
- Beslut om adjuvant strålbehandling bör tas på MDK.
- Registrering i IPÖ för melanom rekommenderas vid strålbehandling.
Patienter med hög risk för lokalt återfall har också en hög risk för fjärrmetastasering. Vid hög risk för återfall bör därför, i första hand, adjuvant systemisk behandling rekommenderas. Adjuvant strålbehandling efter lymfkörtelutrymning rekommenderas därför inte primärt. Adjuvant strålbehandling kan övervägas om adjuvant systemisk behandling inte kan rekommenderas, eller i utvalda fall med hög risk för lokalt återfall utan utrymme för ytterligare kirurgi. Beslut om strålbehandling bör alltid tas på MDK.
I de utvalda fall där adjuvant strålbehandling övervägs, bör beslutet alltid inkludera överväganden om risk för återfall (radikalitet, extrakapsulär eller periglandulär växt, multipla lymfkörtelmetastaser, storlek på lymfkörtelmetastas och utrymme för mer kirurgi) kontra sena biverkningar (lymfödem, nervsmärta och stram hud).
Evidens saknas för adjuvant strålbehandling efter radikal kirurgi av primärt melanom eller av subkutana och kutana metastaser, och sådan behandling används därför inte.
Flera retrospektiva studier har visat att man kan uppnå ökad lokal kontroll med strålbehandling efter lymfkörtelutrymning av axiller och ljumskar, samt inte minst efter ”modifierad radical neck dissection” där man reducerar risken för återfall med 5–20 % 388 389 . I de publicerade retrospektiva serierna har fraktioneringarna 2,5 Gy dagligen till 47,5 Gy eller 6 Gy 2 gånger per vecka till 30–36 Gy använts, där alla rapporterade en riskreduktion för återfall. År 2012 publicerades den första fas III-studien, där 250 patienter med hög risk för lymfkörtelåterfall randomiserades mellan observation och adjuvant strålbehandling till 48 Gy givet i 20 fraktioner. I denna studie gavs strålbehandling till patienter med minst 1 lymfkörtelmetastas i parotis, och/eller minst 2 cervikala eller axillära lymfkörtelmetastaser, och/eller minst 3 inguinala lymfkörtelmetastaser, och/eller lymfkörtelmetastas ≥ 3 cm i hals eller ≥ 4 cm i axill eller ljumske, och/eller lymfkörtelmetastas med extrakapsulär växt.
Vid 6-årsuppföljningen visades att risken för återfall i regionala lymfkörtlar halverades (HR = 0,52) men ingen skillnad i total överlevnad kunde visas. Cirka 20 % av patienterna som fick strålbehandling utvecklade allvarligare sena biverkningar (grad 3–4) såsom stram hud, nervsmärta och lymfödem 390 391 . Biverkningar som är relaterade till strålbehandling är vanligtvis mer uttalade vid strålbehandling mot inguinala (och iliakala) lymfkörtelstationer än vid strålbehandling av axillen eller huvud- och halsområdet, vilket får beaktas i rekommendationsbeslut. En annan faktor att beakta vid axillengagemang är om den dominanta sidan är drabbad i och med att eventuella biverkningar då får större betydelse.
Palliativ strålbehandling
Rekommendationer och evidens
- Strålbehandling har effekt på lokala besvär vid hud-, lymfkörtel- och skelettmetastaser vid generaliserat melanom. (++)
Vid strålbehandling av melanom använder man antingen standarddoser om cirka 2 Gy som ger en längre tids behandling eller doser om 4–6 Gy och färre behandlingar (så kallad hypofraktionering) 392 .
Vid skelettmetastaser finns evidens för att ge strålbehandling i smärtlindrande syfte, oftast i en dos om 8 Gy, men olika fraktioneringsmönster har använts 393 394 . Vid anslutande mjukdelskomponenter eller medullapåverkan bör 4–5 Gy-fraktioner ges dagligen till en slutdos på 20–30 Gy.
Andra situationer där man kan överväga palliativ strålbehandling är vid inoperabla lymfkörtel- eller hudmetastaser. Rekommenderad dos är då 20–30 Gy uppdelade på 4 eller 5 fraktioner.
Ibland används palliativ stereotaktisk strålbehandling vid till exempel enstaka lungmetastaser. Dock saknas ännu evidens för den typen av behandling.
Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet, bland annat korrelerat till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern 360 .
Enstaka institutionsbaserade fallrapporter har rapporterat en ökad biverkningsprofil, framför allt kutana biverkningar, när strålbehandling gavs under behandling med BRAF-hämmare, men ingen systematisk studie har genomförts 395 396 397 398 399 400 .
En retrospektiv multicenterserie 401 har undersökt 155 patienter som behandlats med vemurafenib eller dabrafenib och som fått strålbehandling. Cirka 90 patienter fick parallell strålbehandling och cirka 70 patienter pausade sin behandling i samband med strålbehandlingen. Hudtoxicitet hade en signifikant ökad incidens hos patienter som fick vemurafenib och strålbehandling. Förekomsten av andra biverkningar var också högre i den gruppen och genomsnittligt mycket låg hos patienter som fick dabrafenib och parallell strålbehandling. Resultaten tyder på att en ökad hudtoxicitet förekommer, framför allt med vemurafenib. Samtidigt var hudtoxiciteten hanterbar och inga allvarliga biverkningar har observerats.
Tillgängliga data tyder på att toxicitet har observerats framför allt i samband med behandling med vemurafenib och strålbehandling. Det får noteras att enkorafenib och binimetinib nyligen blev godkända, och därför är erfarenheten av dessa läkemedel och strålbehandling mycket begränsad.
Behandlingspaus av BRAF- och MEK-hämmare verkar inte behövas hos de flesta patienter. När risken för ökad toxicitet måste beaktas kan dock en behandlingspaus övervägas hos den enskilda patienten. Vid paus av BRAF- och MEK-hämmare bör hänsyn tas till de olika halveringstiderna av BRAF-hämmarna vemurafenib och dabrafenib, med en längre paus vid vemurafenib (cirka 10 dagar före strålbehandling) än vid dabrafenib (cirka 3 dagar före strålbehandling och 1 dag efter avslutad strålbehandling). Vid enstaka stereotaktisk strålbehandling kan behandlingspausen förkortas till 1 dag före och 1 dag efter behandlingen 402 .
Ingen ökad frekvens av biverkningar har rapporterats i litteraturen i samband med strålbehandling och samtidig behandling med PD-1- eller CTLA-4-hämmare. Prekliniska studier har påvisat en synergism mellan strålbehandling och immunterapi, exempelvis PD-1- eller CTLA-4-hämmare. Flera kliniska studier med kombinationen av dessa immunterapier och strålbehandling pågår.
Avseende hjärnstrålbehandling (helhjärnstrålbehandling eller stereotaktisk strålbehandling) med samtidig systemisk behandling, hänvisas till avsnitt 13.3 Strålbehandling av hjärnmetastaser.
Strålbehandling av hjärnmetastaser
- Stereotaktisk strålbehandling är en effektiv lokal behandling och kan användas som tillägg till, inte ersättning för, systemisk behandling. (++++)
- Vid ≤ 4 hjärnmetastaser bör stereotaktisk strålbehandling övervägas. (+++)
- Vid > 4 hjärnmetastaser och begränsad tumörvolym kan stereotaktisk strålbehandling i utvalda fall övervägas. (++)
- Efter kirurgi av hjärnmetastaser rekommenderas stereotaktisk strålbehandling mot operationskaviteten. *(+++)
- Helhjärnsbestrålning rekommenderas generellt inte. Behandlingen kan dock övervägas i högst utvalda fall hos patienter i gott allmäntillstånd (PS 0–1), som inte är kandidater för stereotaktisk strålbehandling och har en förväntad överlevnad på > 3 månader. (+)
Avsteg från postoperativ strålbehandling kan i det individuella fallet vara motiverat med hänsyn till övrig sjukdomsbörda samt tillgängliga systemiska behandlingsalternativ. Exempelvis kan det vara ett rimligt alternativ att avstå postoperativ strålbehandling för patienter med okontrollerad extensiv extrakraniell sjukdomsbörda som opererats radikalt på akut indikation och för vilka effektiv systemisk behandling planeras.
Hjärnmetastaser är vanligt vid stadium IV-melanom. Vid diagnos av spridd sjukdom förekommer hjärnmetastaser hos 25–38 % av patienterna, och upp till hälften av patienterna utvecklar hjärnmetastaser under sjukdomsförloppet 403 404 .
Behandlingen av patienter med hjärnmetastaser är komplex. Optimal tidpunkt för lokal behandling i relation till systemisk behandling är ännu inte fastställd. Liksom vid annan onkologisk behandling bör hänsyn tas till allmäntillstånd, metastasutbredning i hjärnan, förekomst av extrakraniell sjukdom och tillgängliga systemiska behandlingsalternativ. Lokal behandling bör inte fördröja start av effektiv systemisk behandling. Valet av behandlingsstrategi bör i regel diskuteras vid MDK.
Stereotaktisk strålbehandling
Stereotaktisk strålbehandling är väl etablerad i klinisk rutin, men trots detta saknas en enhetlig definition 405 . I vårdprogrammet används begreppet för teknik som innebär att man med stor noggrannhet (≤ 2 mm) levererar höga doser till ett avgränsat område i syfte att uppnå lokal kontroll samtidigt som man minimerar exponering till omkringliggande frisk vävnad. Behandlingen ges antingen vid ett tillfälle eller hypofraktionerat, dvs. få behandlingstillfällen (3–5) med höga doser per fraktion. Tekniken kräver bland annat högupplöst avbildning, daglig bildstyrning och avancerad immobilisering.
Flera randomiserade studier av stereotaktisk strålbehandling vid 1–4 hjärnmetastaser har visat god lokal kontroll och acceptabel toxicitet hos patienter i gott allmäntillstånd, med 67–97 % lokal kontroll efter ett år 406 407 408 409 410 .
Den första randomiserade fas III-studien av stereotaktisk strålbehandling vid fler än 4 hjärnmetastaser har nyligen publicerats. Totalt 196 patienter med 5–20 hjärnmetastaser randomiserades till stereotaktisk strålbehandling eller hippocampussparande helhjärnsbestrålning. Patienterna i stereotaxigruppen rapporterade vid 6 månaders uppföljning signifikant mindre symtom och bättre funktion jämfört med gruppen som erhöll helhjärnsbestrålning. Skillnaden får bedömas som måttlig. Det var ingen skillnad i biverkningar av grad ≥ 3 mellan grupperna (12 % respektive 13 %). Den totala överlevnaden var 8 månader i båda behandlingsarmarna 411 .
Både prospektiva och retrospektiva studier av 5–10 små metastaser har rapporterat jämförbara resultat för överlevnad, lokal kontroll och neurokognitivt utfall som vid 2–4 metastaser. Den totala metastasvolymen förefaller ha minst lika stor betydelse för behandlingsutfallet som det exakta antalet metastaser. I den hittills största prospektiva studien av patienter med fler än 4 metastaser var den totala kumulativa tumörvolymen ≤ 14 cm3och den största enskilda metastasen < 10cm3 412 413 414 .
Det saknas prospektiva, melanomspecifika studier avseende stereotaktisk strålbehandling vid hjärnmetastaser. I de ovan nämnda studierna utgör patienter med melanom endast en mindre andel (< 15 %). Det saknas även prospektiva jämförande data mellan tillägg av lokal strålbehandling och enbart modern systemisk behandling vid melanom. En randomiserad fas II-studie pågår för att undersöka om stereotaktisk strålbehandling i kombination med ipilimumab minskar risken för neurologisk död hos patienter med hjärnmetastaserat melanom (ABC-X, registrerad ClinicalTrials.gov ID NCT03340129).415
Flera retrospektiva studier och metaanalyser avseende hjärnmetastaserat melanom har visat uppmuntrande resultat beträffande överlevnad vid tillägg av stereotaktisk strålbehandling till systemisk behandling 416 417 418 419 . Den retrospektiva studiedesignen innebär dock att det inte går att fastställa om de observerade skillnaderna beror på en faktisk behandlingseffekt eller på skillnader i patient- och sjukdomskarakteristika mellan grupperna. Resultaten bör därför tolkas med försiktighet.
Vid stereotaktisk strålbehandling av hjärnmetastaser ska T1-viktad MRT med kontrastmedel utföras som underlag för både storleksbedömning och targetdefinition.
Indikation och tidpunkt
Asymtomatiska hjärnmetastaser har i prospektiva studier visat god intrakraniell respons på första linjens kombinationsbehandling med ipilimumab-nivolumab respektive BRAF- och MEK-hämmare hos tidigare intrakraniellt obehandlade patienter med gott allmäntillstånd, se avsnitt 12.3.3 Systemisk behandling vid hjärnmetastaserat melanom. I dessa situationer kan man överväga att avvakta med lokalt riktad behandling till sjukdomsprogress
Singelbehandling med immunterapi har däremot endast visat intrakraniell respons hos upp till cirka 20 % av patienterna, vilket stärker indikationen för tidig strålbehandling 420 421 .
Symtomatiska hjärnmetastaser är förknippade med ogynnsam prognos och svarar generellt sämre på systemisk behandling 341 , 420 421 . Detta kan motivera tidig riktad intrakraniell behandling, antingen i tillägg till systemisk behandling eller för att möjliggöra sådan terapi. Kirurgi kan i vissa fall övervägas, framför allt vid enstaka stora metastaser (vanligen > 3 cm) eller vid påtaglig masseffekt där snabb symtomlindring är angelägen 423 424 .
Postoperativ strålbehandling
Flera randomiserade studier har visat att postoperativ strålbehandling minskar risken för lokalt återfall, men utan påverkan på total överlevnad. Historiskt har helhjärnsbestrålning varit standard, men på grund av risken för neurokognitiva biverkningar och försämrad livskvalitet har denna strategi i stor utsträckning ersatts av stereotaktisk strålbehandling 410 425426 427 .
I en randomiserad fas III-studie på 215 patienter med melanom sågs förbättrad lokal kontroll med helhjärnbestrålning efter radiokirurgi eller operation av 1–3 hjärnmetastaser jämfört med observation. Behandlingen förlängde dock inte tiden till försämrat allmäntillstånd, förbättrade inte den generella intrakraniella kontrollen och påverkade inte överlevnaden. Författarnas slutsats var att postoperativ helhjärnbestrålning inte gav klinisk nytta 428 .
Stereotaktisk strålbehandling mot operationskaviteten har i flera randomiserade studier visat likvärdig överlevnad som helhjärnsbestrålning, men med mindre påverkan på kognitiv funktion 408 426 429 . En randomiserad studie från 2017 jämförde stereotaktisk strålbehandling med observation efter komplett resektion av 1–3 hjärnmetastaser. Efter 12 månader uppnåddes lokal kontroll hos 43 % av patienterna efter enbart kirurgi jämfört med 72 % efter tillägg av strålbehandling, en signifikant skillnad 430 .
Postoperativ stereotaktisk strålbehandling mot operationskaviteten rekommenderas för att optimera lokal kontroll hos patienter i gott allmäntillstånd, särskilt då det i dessa fall ofta rör sig om enstaka stora metastaser som pga. sin storlek har en hög risk för lokalt återfall.
Preoperativ stereotaktisk strålbehandling
Metaanalyser av retrospektiva genomgångar har indikerat att preoperativ stereotaktisk strålbehandling kan medföra lägre risk för radionekros och leptomeningeal spridning jämfört med postoperativ behandling. En metaanalys har även rapporterat förbättrad lokal kontroll jämfört med postoperativ behandling, men resultaten är inte entydiga 431 432 . Potentiella fördelar med preoperativ behandling är mer exakt targetdefinition, mindre strålvolymer eftersom en hel operationskavitet inte behöver inkluderas, och en möjlig minskad risk för leptomeningeal spridning genom sterilisering av området.
Evidensen är hittills begränsad till retrospektiva studier. Prospektiva jämförande studier behövs för att klargöra den preoperativa behandlingens roll, och den rekommenderas därför i nuläget inte utanför kliniska studier. Ett flertal fas III-studier pågår.
Helhjärnsbestrålning
Patienter med hjärnmetastaserat melanom som behandlats med helhjärnsbestrålning har i historiska material haft en medianöverlevnad på endast 3–4 månader. På grund av begränsad effekt i kombination med betydande toxicitet har behandlingen blivit alltmer ifrågasatt 424 433 .
Helhjärnsbestrålning kan inte rekommenderas generellt, men kan övervägas i högst utvalda fall med multipla hjärnmetastaser och gott allmäntillstånd (PS 0–1) där stereotaktisk strålbehandling inte är möjlig. Fraktionering 3 Gy x 10 eller 4 Gy x5.
Hippocampussparande teknik kan övervägas då en randomiserad fas III-studie visat minskad risk för kognitiv påverkan. Skillnader i kognitivt utfall framträdde dock först efter 4–6 månader, och i en subgruppsanalys var effekten mest uttalad hos patienter med lungcancer. Mindre än 5 % av studiepopulationen utgjordes av melanompatienter 434 435 . Tillägg av memantin kan ha en viss neuroprotektiv effekt, även om effekten är blygsam 436. Läkemedlet är dock inte godkänt i Sverige för denna indikation.
Radionekros och intrakraniell blödning
Risk för radionekros korrelerar starkt till tumörstorlek, behandlad volym och given dos. Risken ökar över tid och de flesta fall uppträder efter 6–24 månader. Den rapporterade risken för radionekros efter singel- kontra flerfraktionerad stereotaktisk strålbehandling varierar i litteraturen mellan cirka 0–26 % respektive 1–8 %, med lägre rapporterad frekvens för symtomgivande radionekros 437 438 .
Vid kombination av stereotaktisk strålbehandling med immunterapi, antingen konkomitant eller sekventiellt, är resultaten varierande. Incidensen av radionekros har i flertalet studier rapporterats till 0–21 % där vissa studier visat ökad risk medan flera andra inte påvisat någon skillnad 419 , 439 , 440.
Kombinationen ipilimumab-nivolumab har särskilt pekats ut som en potentiell riskfaktor för ökad förekomst av radionekros vid stereotaktisk strålbehandling. Tre retrospektiva genomgångar, med vardera drygt 200 patienter, har nyligen publicerats med varierande resultat. I två av studierna sågs ingen ökad frekvens av radionekros, med incidensen 8–10 % efter uppföljningstid på 16 respektive 29 månader, och endast ett fåtal patienter krävde kirurgisk intervention 441 442 . I en tredje studie rapporterades däremot efter 24 månader symtomatisk radionekros hos 22 % av patienterna som behandlats med ipilimumab-nivolumab, vilket var signifikant högre än vid singelbehandling eller ingen immunterapi (14 % vardera) 443 .
Risken för radionekros kan begränsas genom flerfraktionerad behandling, användning av minsta möjliga marginal och noggrann utvärdering av dosvolymsbegränsningar för normalvävnad 437 , 444 .
Kombinationen av stereotaktisk strålbehandling och BRAF- och MEK-hämmare är mindre studerad och evidensen bygger huvudsakligen på små retrospektiva kohorter samt metaanalyser. De flesta studier har inte visat någon tydlig ökad risk för radionekros hos patienter som behandlats med BRAF- och MEK-hämmare 402 , 419 , 445.
Flera retrospektiva studier har däremot rapporterat en ökad risk för intrakraniell blödning efter stereotaktisk strålbehandling hos patienter som också fått BRAF- och MEK-hämmare. Riskökningen är dock måttlig och de flesta blödningar är små och asymtomatiska 402 , 446 447. Se avsnitt 13.2 Palliativ strålbehandling avseende paus i behandling med BRAF- och MEK-hämmare.
Det bör poängteras att ingen negativ inverkan på överlevnad ses vid kombinationsbehandling, även om viss diskrepans föreligger i data avseende ökad risk för strålnekros och intrakraniell blödning vid kombination av stereotaktisk strålbehandling och systemisk behandling. Detta gäller vid behandling med PD-1-hämmare, med kombinationen ipilimumab- nivolumab och med BRAF- och MEK-hämmare 416 417 418 419 ,448.
Vid behandling av symtomatisk radionekros är steroider förstahandsval. Vid otillräcklig effekt eller svårigheter att trappa ut behandlingen har tillägg av VEGF-hämmaren bevacizumab i randomiserade studier visats vara effektiv med snabb klinisk och radiologisk respons hos över 60 % av patienterna. För majoriteten minskar steroidbehovet, eller försvinner helt 449 , 450. Biverkningar är vanligen milda, även om grad-3 biverkningar, framför allt hypertoni och tromboemboliska händelser, förekommer. Även ökad blödningsrisk kan utgöra ett kliniskt problem. Små fallserier med bevacizumab i kombination med immunterapi hos patienter med hjärnmetastaserat melanom har visat god effekt och acceptabel biverkningsprofil 451 452.
Trots visad effekt är återkommande besvär relativt vanliga, minst 20 %, och behandlingen kan återupprepas med ofta god effekt 453 . Bevacizumab ges vanligen i dosen 5–10 mg/kg varannan till var tredje vecka under cirka 2 månader. Det finns även en liten prospektiv studie som visar god respons och milda biverkningar vid betydligt lägre dosering, 1 mg/kg var tredje vecka 454 .
Andra behandlingsalternativ är kirurgi, laserablation (LITT) och hyperbar oxygenbehandling (HBO) 455 456 .
Doser vid stereotaktisk strålbehandling
Absoluta dosrekommendationer är svåra att definiera, eftersom både slutdos och fraktionering beror på flera faktorer såsom tumörstorlek, antal metastaser, lokalisation, behandlingsteknik och toleransdoser till kritiska riskorgan.
Exempel på dosering:
- ≤ 2 cm: 20–24 Gy × 1, alternativt 9–10 Gy × 3 eller 6 Gy × 5
- > 2–3 cm: 18 Gy × 1, alternativt 9 Gy × 3 eller 6 Gy × 5
- > 3–4 cm: 15–16 Gy x 1 om singelfraktion men lämpar sig i regel bättre för flerfraktionerad behandling, 9 Gy x 3 eller 6 Gy x 5, för att optimera tumörkontroll och begränsa toxicitetsrisken
- > 4–6 cm: flerfraktionerad behandling rekommenderas, dosreduktion bör övervägas.
Vid postoperativ behandling ges ofta flerfraktionerad behandling, exempelvis 9 Gy × 3 eller 6 Gy × 5. Andra fraktioneringsscheman än ovan förekommer 437 , 457 458 459.
Pseudoprogress och radionekros – bilddiagnostik efter strålbehandling och immunterapi
Efter immunterapi, antingen som singelbehandling (särskilt med checkpoint-hämmare) eller i kombination med strålbehandling, kan bilddiagnostiska fynd vid undersökning med konventionell magnetkamera (MRT) vara svårtolkade. Differentiering mellan behandlingsrespons och tumörprogress är ofta en utmaning.
Pseudoprogress kan uppträda under de första 6 månaderna av immunterapi och speglar immunreaktioner riktade mot tumörceller. Tidig storleksökning eller nytillkomna lesioner behöver därför inte innebära progressiv sjukdom. Hos upp till 30–50 procent av patienter med hjärnmetastaser från melanom som behandlats med både immunterapi och stereotaktisk strålbehandling ses en övergående storleksökning 3–6 månader efter behandling.
Radionekros anses framför allt involvera vaskulära förändringar sekundärt till strålinducerade endotelcellsskador. Både radionekros och äkta tumörprogress manifesterar sig ofta som nya eller tilltagande kontrastuppladdande lesioner, och denna bilddiagnostiska överlappning försvårar tolkningen. I många fall är det dock möjligt att ge en sannolik diagnos på konventionell kontrastförstärkt MRT med hjälp av en kombination av olika standardbildsekvenser. När osäkerhet kvarstår kan mer avancerade bildtekniker, till exempel MR-perfusion eller F-18-fluoro-etyl-tyrosin-PET (FET-PET), övervägas för ökad diagnostisk säkerhet, men tillgängligheten till dessa metoder varierar över landet. MRT-perfusion med dynamisk susceptibilitetskontrast (DSC) är den mest etablerade tekniken för att särskilja radionekros från tumörprogress. Äkta tumörprogress är associerad med en högre ”relative cerebral blood volume” (rCBV) än radionekros, även om värdena och de föreslagna gränserna varierar mellan studier. Trots dessa tekniker kan diagnostiken vara svår och vid osäkerhet rekommenderas diskussion på MDK med neuroradiologisk kompetens 460 461 462 .