Till sidinnehåll

Kategorisering av tumören

8.1

Patologins roll i den diagnostiska processen

Histopatologisk bedömning är ”gold standard” vid melanomdiagnostik. Syftet med det histopatologiska utlåtandet är att ge den behandlande läkaren information som behövs för optimal behandling och prognosbedömning av patientens melanom.

De viktigaste delarna i den histopatologiska bedömningen är korrekt diagnos av primärt melanom, tumörens tjocklek, förekomst av ulceration och mikroskopisk bedömning av radikalitet. Tumörtjockleken är i avsaknad av lymfkörtelstatus den viktigaste prognostiska faktorn. Förekomst av ulceration försämrar prognosen oberoende av tumörtjockleken. Tumörtjocklek och förekomst av ulceration är grunden för melanomklassifikationen enligt 
Union for International Against Cancer Control, TNM-klassifikationen, 8 utgåvan från 2017 (UICC 8 2017) och American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8 utgåvan från 2017 (AJCC 8 2017) som implementerades i Sverige i januari 2018 1112.

Lymfkörtelmetastasering har stor prognostisk betydelse. Identifiering av en enda melanomcell i en portvaktskörtel (sentinel node) är tillräckligt för klassifikation som mikrometastas 116. Begreppet ”mikrometastas” har enligt AJCC8 ersatts med ”metastas påvisad med SNB diagnostik” 12.

Multicenter Selective Lymphadenectomy Trail I (MSLT-I) har visat att patienter med melanom med tjocklek 1,2–3,5 mm har förlängd melanomspecifik överlevnad vid portvaktskörtelbiopsibaserad stadieindelning och efterföljande lymfkörtelutrymning vid positiv portvaktskörtel 117. Dessa resultat har dock inte bekräftats av MSLT-II efter upp till 43 månaders uppföljningstid 118.

Påvisande av en preexisterande melanocytär lesion (nevus) talar för att melanomet är primärt och sannolikt utgången från denna 119120. En systematisk genomgång av 20 126 melanom åren 1948–2006 visade dock att majoriteten av alla melanom uppträder de novo 120. Cirka 30 % av melanomen är associerade med melanocytärt nevus. Nevusassocierade melanom är signifikant tunnare än de novo-melanom, vilket kan bero på att nevusrester i tjockare melanom har destruerats 120.

Histopatologiskt gravt dysplastiska nevi kan vara svåra att säkert särskilja från in situ-melanom liksom från tunna (pT1) melanom och bör excideras radikalt.

Histopatologiskt atypiska melanocytära proliferationer i svårt solskadad hud kan ha likheter med dysplastiska nevi, men bör excideras radikalt oberoende av graden av dysplasi 121122123124125.

Histopatologiskt svårdefinierade melanocytära tumörer som atypisk Spitz tumör (AST) och melanocytär tumör med oklar malignitetspotential (MELTUMP) är också svåra att särskilja från melanom. Klinisk-patologisk korrelation har stor betydelse vid handläggningen av dessa tumörer, som bör vara individuell.

Patologisk respons och kvarvarande tumörbörda är två metoder att bedöma preoperativ (neoadjuvant) behandlingseffekt av patienter med operabla metastaser 126. Bedömningen är global och avser all kvarvarande viabel tumör i hela undersökta tumörområdet (tumörbädden).

Om ingen kvarvarande viabel tumör påvisas bedöms det som komplett patologisk respons. Vid komplett patologisk respons är tumörbädden ersatt av hyalin fibros eller melanos. Variabel koagulativ tumörnekros är associerat med melanos.

Vid kvarvarande viabel tumör används begreppen nästan komplett patologisk respons om det finns ≤ 10 % kvarvarande viabel tumör, partiell patologisk respons om det finns 11–50 % kvarvarande viabel tumör och ingen patologisk respons om det finns >50 % kvarvarande viabel tumör. Vid partiell patologisk respons och ingen patologisk respons påvisas varierande tumörnekros, melanos, lymfohistiocytär inflammation och/eller fibros.

Kvarvarande tumörbörda anger andel viabel tumör i tumörbädden (%).

En nyligen publicerad studie 127 har visat att 96 % av patienter med patologisk respons (komplett, nästan komplett och partiell) på immunoterapi var återfallsfria under uppföljningstid på 2 år, jämfört med 37 % av patienter med ingen patologisk respons. Överlevnaden för dessa patientgrupper var 99 % respektive 72 %.
Förekomst av patologisk respons (0–50 % av kvarvarande viabel tumör) eller ingen patologisk respons (>50 % kvarvarande viabel tumör) anges.

8.2

Anvisningar för provtagarens hantering av provet

8.2.1

Generella anvisningar

Samtliga preparat (hudpreparat, portvaktskörtel, terapeutisk lymfkörtelutrymning) skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad formalin och med åtminstone 10 x preparatets volym. Preparatburken bör vara markerad med patientens namn, personnummer, typ av preparat och lokalisation med sidoangivelse i relevanta fall.

Preparatet eller tumören bör inte skäras igenom. Material från tumören får inte avlägsnas, och preparatet ska sändas intakt till patologen. Delar av preparatet eller tumören bör inte avlägsnas. Vid avsteg från dessa rutiner krävs samråd med handläggande patologavdelning.

8.2.2

Hudpreparat

Excisionspreparat kan märkas med sutur. Tunna eller svårorienterade preparat, till exempel från huvud- och halsområdet, nålas med fördel på korkplatta. Skiss eller bild kan eventuellt bifogas.

8.2.3

Portvaktskörtel

Rapporterat antal portvaktskörtlar i en lymfkörtelregion varierar, men medelantalet är 2,3–3,6 128129. Histopatologisk undersökning utförs vanligtvis på 1–3 portvaktskörtlar från en region. Kirurgen avgör vad som är portvaktskörtlar och icke-portvaktskörtlar. Om det finns icke-portvaktskörtlar bör dessa skickas i separata preparatburkar. Vid portvaktskörtelbiopsi från huvud och hals bör lokalisationen, d.v.s. lymfkörtelstationen (regionen), för varje exstirperad portvaktskörtel anges på PAD-remissen och de bör sedan skickas i separata preparatburkar.

8.3

Anamnestisk remissinformation

Remissinformation till patologen 

Vid stark (välgrundad) misstanke om invasivt melanom bör patienten inkluderas i SVF och remissen märkas med SVF enligt lokala rutiner.

I samband med alla diagnostiska excisioner av misstänkta melanom bör följande anges: 

  • frågeställning: melanom? melanom in situ? 
  • typ av preparat
  • hudförändringens lokalisation 
  • hudförändringens storlek, utseende (t.ex. färg, ulceration, krusta, avgränsning)
  • klinisk resektionsmarginal 
  • anamnes, ange särskilt 

          – hudförändringens utveckling över tid 

          – ärftlighet och riskfaktorer 

          – annan hudsjukdom i området

          – tidigare ingrepp i området 

          – tidigare hudcancer eller annan malignitet

  • eventuellt foto 
  • uppgifter för direktkontakt med inremitterande (direktnummer).

I samband med utvidgad excision:

  • preoperativ diagnos
  • om den tidigare diagnostiserade förändringen var radikalt borttagen eller inte
  • lokalisation med sidoangivelse.


I samband med portvaktskörtelbiopsi:

  • preoperativ diagnos
  • lokalisation med sidoangivelse 
  • antal portvaktskörtlar
  • antal eventuella icke-portvaktskörtlar.

I samband med terapeutisk lymfkörtelutrymning:

  • preoperativ diagnos
  • preoperativt påvisade metastaser/palpabla metastaser
  • lokalisation med sidoangivelse.

I samband med excision av melanommetastas/lymfkörtelutrymning för bedömning av preoperativ (neoadjuvant) behandlingseffekt:

  • Information om neoadjuvant behandling
  • Information om preoperativ och postoperativ klinisk/radiologisk bedömning

          – storlek/diameter av metastasen före behandling 
          – klinisk/radiologisk respons

  • Typ av preparat (lymfkörtelutrymning, annat)
  • Lokalisation med sidoangivelse
8.4

Klassificering av tumören

8.4.1

Primärt melanom

Obligatoriska uppgifter i en histopatologisk bedömning:

  • Tumörtjocklek enligt Breslow mätt med 0,1 mm noggrannhet.
  • Förekomst av ulceration: ja/nej.
  • Patologisk stadieindelning.
  • Clarknivå.
  • Mitoser (anges endast om förekommande).
  • Grad av solskada (ingen, låggradig, höggradig).
  • Histopatologisk typ (SSM, LMM, AM, NM, MMM eller annan).
  • Mikroskopiska satelliter: ja/nej.
  • Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm.

  • Om någon av de obligatoriska uppgifterna inte kan bedömas bör detta anges i utlåtandet.
  • Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen kan anges om förekommande:


    Vaskulär invasion, angiotropism, neurotropism, desmoplasi, preexisterande melanocytär lesion, uttalade regressiva förändringar, tumörinfiltrerande lymfocyter.
8.4.2

Utvidgad excision

Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande:

  • Kvarvarande tumör: ja/nej.
  • Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid kvarvarande tumör.
  • Andra relevanta förändringar.
8.4.3

Portvaktskörtelbiopsi

Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande:

  • Antal lymfkörtlar med metastaser (x) /totalantal undersökta lymfkörtlar (y): x /y
  • Diameter på den största metastasen anges med 0,1 mm noggrannhet, förutom metastaser med diameter < 0,1 mm som anges som < 0,1 mm.
  • Förekomst av perikapsulär infiltration: ja/nej.
8.4.4

Terapeutisk lymfkörtelutrymning

Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande:

  • Antal lymfkörtlar med metastaser (x) /totalantal undersökta lymfkörtlar (y): x / y.
  • Förekomst av perikapsulär infiltration, ja/nej.
  • Förekomst av lymfkörtelkonglomerat.
8.4.5

Excision av metastas/lymfkörtelutrymning för bedömning av preoperativ (neoadjuvant) behandlingseffekt

Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande:

  • Antal lymfkörtlar med metastaser (x) /totalantal undersökta
    lymfkörtlar (y): x / y.
  • Patologisk respons (0–50 % kvarvarande viabel tumör): ja/nej.
8.4.6

Specialanalyser (mutationsanalys och immunhistokemi)

Mutationsanalys (i första hand BRAFV600 för stadium III- och IV melanom och i vissa fall cKIT) och i utvalda fall immunhistokemisk analys (PD-L1-uttryck) utförs inför tumörspecifik behandling. I utvalda fall kan analys av NTRK fusion övervägas efter diskussion på MDK.

I första hand analyseras vävnad från den aktuella metastasen. Såväl histopatologiskt som cytologiskt material kan användas 130131. Primärtumören kan användas om ingen metastasvävnad finns att tillgå. Mutationsanalys avseende BRAFV600E rekommenderas vid stadium III, vilket innebär analys av portvaktskörteln vid påvisande av metastas och analys av primärtumören vid påvisande av satellitmetastaser. Vid otillräcklig tumörmängd i portvaktskörteln analyseras primärtumören i stället.

Mutationsanalyserna bör utföras på en patologiavdelning med molekylär patologisk kompetens och med validerad metodologi i enlighet med KVAST-dokumentet för molekylär patologi.

8.4.7

TNM-klassifikation och stadieindelning

Grunden för stadieindelningen är den histopatologiska undersökningen av primärtumören samt en klinisk undersökning och vid behov ytterligare undersökningar. Stadieindelningen avgör i sin tur den rekommenderade behandlingen och uppföljningen av den individuella patienten. Tabellerna 4–5 har uppdaterats enligt UICC 8 2017 och AJCC 8 2017 [11, 12]. Ändringar jämfört med den tidigare versionen finns beskrivna av Gerschenwald et al. 132.

De viktigaste förändringarna inkluderar:

T-stadium:

  1. Tumörtjocklek anges med 0,1 mm noggrannhet (t.ex. tjocklek 0,75–0,84 mm anges som 0,8 mm; tjocklek 0,95–1,04 anges som 1,0 mm osv. Det innebär t.ex. att T1 inkluderar melanom med tjocklek 1,04 mm, jämfört med tidigare ≤ 1,0 mm, T2 inkluderar melanom med tjocklek 1,05–2,04 mm, jämfört med tidigare 1,01–2,0 mm osv.).
  2. Inom T1-stadium definieras T1a av tjocklek < 0,8 mm utan ulceration och T1b av tjocklek < 0,8 mm med ulceration eller 0,8–1,0 mm med eller utan ulceration. Mitosförekomst används inte längre som kriterium vid stadieindelning av T1-melanom.
  3. Tx införs i AJCC 8 2017 för melanom vars tjocklek inte kan mätas p.g.a. otillräckligt vävnadsprov (t.ex. skrap, shave eller ytlig stans).
  4. T0 införs i AJCC 8 2017 för okänd primärtumör och totalt regredierat melanom.

N-stadium:

  1. Begreppen ”mikroskopiska” och ”makroskopiska” metastaser ersätts med ”metastaser påvisade med portvaktskörtelbiopsi” och ”kliniska metastaser”.
  2. Förekomst av mikrosatelliter, satelliter eller in transit-metastaser ingår i stadieindelningen (N1c, N2c eller N3c beroende på förekomst av lymfkörtelmetastaser och antal engagerade lymfkörtlar).

M-stadium:

  1. Melanom metastaserade till CNS stadieindelas som en egen kategori (M1d).
  2. Normalt LD-värde anges som ”0” alternativt förhöjt LD-värde numrerat med ”1” efter respektive M-stadium.

Tabell 3. TNM-klassifikation anpassad efter UICC 8 2017/AJCC 8 2017 1112.

T

Tumörtjocklek*

Ulceration**

Tx

Vävnadsprovet otillräckligt för mätning av tumörtjocklek***

 

T0

Okänd primärtumör, melanom i total regress

 

Tis

In situ

 

T1a
T1b
T1b

< 0,8 mm
< 0,8 mm
0,8–1,0 mm

Nej
Ja
Ja eller Nej

T2a
T2b

> 1,0–2,0 mm
> 1,0–2,0 mm

Nej
Ja

T3a
T3b

> 2,0–4,0 mm
> 2,0–4,0 mm

Nej
Ja

T4a
T4b

> 4,0 mm
> 4,0 mm

Nej
Ja

N

Antal patologiska lymfkörtlar

In transit-, satellit- och/eller mikrosatellitmetastaser

Nx

Ej undersökta/Ingen portvaktskörtelbiopsi utförd.
T1-melanom undantagna (klinisk bedömning anges).

Nej

N0

Inga lymfkörtelmetastaser

Nej

N1a
N1b
N1c

1 lymfkörtel med metastas (portvaktskörtelbiopsi)
1 lymfkörtel med klinisk metastas
Ingen lymfkörtelmetastas

Nej
Nej
Ja

N2a

2–3 lymfkörtlar med metastaser (portvaktskörtelbiopsi)

Nej

N2b

2–3 lymfkörtlar med metastaser (minst 1 klinisk metastas)

Nej

N2c

1 lymfkörtel med metastas (portvaktskörtelbiopsi eller klinisk metastas)

Ja

N3a

≥ 4 lymfkörtlar med metastaser (portvaktskörtelbiopsi)

Nej

N3b

≥ 4 lymfkörtlar med metastaser (minst 1 klinisk metastas/konglomerat)

Nej

N3c

≥ 2 lymfkörtlar med metastaser (portvaktskörtelbiopsi/kliniska metastaser/konglomerat)

Ja

M

Lokalisation

LD****

M0

Inga fjärrmetastaser

Ej applicerbart

M1a
M1b
M1c
M1d

Fjärrmetastas till hud/muskler
Fjärrmetastas till lunga
Fjärrmetastas till viscerala organ
CNS-metastaser

M1a (0) Normalt M1a (1) Förhöjt
M1b (0) Normalt M1b (1) Förhöjt
M1c (0) Normalt M1c (1) Förhöjt
M1d (0) Normalt M1d (1) Förhöjt

* Tumörtjocklek anges med en decimal. 

** Ospecificerat T1, T2, T3 och T4 anges endast om uppgift om ulceration saknas. 

*** Kyrettage, shave, ytlig stans. 

**** Ospecificerat M1a, M1b, M1c och M1d anges om uppgift om LD saknas.

Tabell 4. Stadieindelning av hudmelanom enligt UICC 8 2017/AJCC 8 2017 1112.

Klinisk stadieindelning *

Patologisk stadieindelning **

Stadium

T

N

M

Stadium

T

N

M

0

Tis

N0

M0

0

Tis

N0

M0

IA

T1a

N0

M0

IA

T1a

N0

M0

IB

T1b

N0

M0

IA

T1b

N0

M0

 

T2a

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

 

T3a

N0

M0

 

T3a

N0

M0

IIB

T3b

N0

M0

IIB

T3b

N0

M0

 

T4a

N0

M0

 

T4a

N0

M0

IIC

T4b

N0

M0

IIC

T4b

N0

M0

III

Alla T

≥ N1

M0

IIIA

T1–2a

N1a

M0

 

 

 

 

 

T1–2a

N2a

M0

 

 

 

 

IIIB

T0–2a

N1b–c

M0

 

 

 

 

 

T1–2a

N2b

M0

 

 

 

 

 

T2b–3a

N1a–2b, N1c

M0

 

 

 

 

IIIC

T0

N2b–c, N3b–c

M0

 

 

 

 

 

T1a–3a

N2c,

N3a–c

M0

 

 

 

 

 

T3b–4a

Alla
≥ N1

M0

 

 

 

 

 

T4b

N1a–2c

M0

 

 

 

 

IIID

T4b

N3a–c

M0

IV

Alla T

Alla N

M1

IV

Alla T

Alla N

M1

* Klinisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och klinisk eller radiologisk evaluering av metastaserna. Den bör göras efter komplett excision av det primära melanomet och klinisk bedömning av regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser.

** Patologisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och histologisk information om regionala lymfkörtlar efter partiell (till exempel portvaktskörtelbiopsi) eller total lymfkörtelutrymning. Patienter i patologiskt stadium 0 eller stadium IA är ett undantag eftersom de inte behöver patologisk bedömning av lymfkörtlar.

8.4.8

Dysplastiskt nevus

Rekommendationer

  • Angivelse av dysplasigrad enligt WHO 2018 72:
       – låggradig (tidigare mild och måttlig)
       – höggradig/grav
  • Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid höggradig/grav dysplasi.