Bakgrund och orsaker
Bakgrund
I Europa tillhör Sverige de länder som har högst insjuknande i melanom i huden 1.
I Norden är insjuknandet högst i Danmark, Norge och Sverige, medan det är betydligt lägre på Island och i Finland 2.
I Sverige är melanom den femte vanligaste cancersjukdomen för såväl män som kvinnor 3. Under år 2020 registrerades totalt 2 333 melanom hos män i cancerregistret. Hos kvinnor registrerades totalt 2 138 melanom. Dessutom registrerades omkring 4 500 in situ-melanom/lentigo maligna melanom.
Den åldersstandardiserade incidensen var 43,7/100 000 hos män och 38,1/100 000 hos kvinnor [3]. Trenden för de 10 senaste åren baserad på den åldersstandardiserade incidensen är en ökning med cirka 5 % per år. Dödligheten har legat relativt oförändrad runt 5 % 4.
Figur 1. Åldersstandardiserad incidens och dödlighet per 100 000 för melanom i Sverige uppdelat på kön, 1990–2020 3.
Insjuknandet varierar över tid och med latitud och är nästan dubbelt så hög i södra Sverige. Den intresserade läsaren kan göra kartor över melanomincidens med hjälp av NORDCANs hemsida.
Ålder
Medianåldern för melanomdiagnos år 2020 var 65 år hos kvinnor och 70 år hos män 5. Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har högre insjuknandeålder. Melanom är mycket ovanligt i barnaåren och i puberteten, men ökar därefter med stigande ålder.
Figur 2. Åldersstandardiserad incidens för melanom 2020 3.
Lokalisation
Lokalisationen av melanom varierar mellan könen och mellan åldersgrupper 56. Bland svenska patienter är bålen den dominerande lokalisationen för män, medan det är lika fördelat mellan nedre extremiteter och bål för kvinnor.
Överlevnad
Överlevnaden vid melanom är relaterad till ett flertal både kliniska och tumörrelaterade histopatologiska prognostiska faktorer, såsom kön, ålder, mikroskopisk tumörtjocklek enligt Breslow och förekomst av ulceration i tumören 789. Majoriteten (ca 60 % år 2020) av patienterna i Sverige diagnostiseras med tunna melanom (< 1 mm) och patienter med tunna melanom har generellt en mycket god prognos 510. För patienter med generaliserat melanom har de nya onkologiska behandlingarna med immunterapi eller målriktad behandling avsevärt förbättrat överlevnaden, se avsnitt 11 (TNM-klassifikation och stadieindelning baseras på American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e versionen, 2017) 1112.
Ett statistiskt prognosinstrument har utarbetats. Instrumentet ger individuella riskprofiler för patienter med melanom. Beräkningen kan göras online genom att välja de variabler som stämmer in på patientens melanom. Instrumentet resulterar i uppskattad melanomspecifik överlevnad för 1, 5 och 10 år (se även avsnitt 17.3) 1314.
Orsaker
Melanom i huden utvecklas genom malign transformation av melanocyter i överhudens basala cellager. Benigna nevi är markörer för melanomrisk – men utgör i de allra flesta fall inga prekursorlesioner, det vill säga dessa är sällan förstadier som utvecklas till melanom 1516. Bakomliggande riskfaktorer är både genetiska och yttre. Av de yttre är UV-strålning viktigast.
Melanomtumörer innehåller en stor mängd mutationer, framför allt i de melanom som har uppkommit i solbelyst hud 17. Ju fler mutationer som förvärvas desto fler av cellernas signalvägar aktiveras, vilket i sin tur kan leda till melanomutveckling 18.
Flera typer av tumörspecifika genmutationer är vanliga, till exempel aktiverande mutationer i gener som BRAF och NRAS, och inaktivering eller förlust av tumörsuppressorgener som CDKN2A och PTEN. Av speciellt intresse är BRAFV600-mutationer som är de vanligaste kända mutationerna i melanomtumörer 19, eftersom de är en förutsättning för svar på målriktad behandling med BRAF-hämmare, se avsnitt 11.3.2 2021.
Riskfaktorer för primära melanom
Rekommendationer och evidens
- Riskfaktorerna för melanom är väl karaktäriserade inom populationsbaserade studier och kan användas för att bedöma den framtida risken att utveckla melanom. (+++)
Individens risk för melanom påverkas av både genetiska och yttre faktorer, såsom exempelvis solvanor 222324. Tidig upptäckt av melanom kan förbättras av att läkare har kännedom om vilka högriskgrupperna är och att dessa högriskindivider informeras om sin risk. Värdet av diagnostiska och förebyggande insatser är störst vid stor absolut risk, främst hos äldre individer samt hos yngre och medelålders högriskindivider med en relativ risk som är minst 5–10 gånger högre än hos normalbefolkningen 252627282930. Riskfaktorerna vägs samman i en övergripande riskbedömning 22. Vissa sällsynta genetiska riskfaktorer bidrar med hög risk, till skillnad från ofta förekommande riskfaktorer (t.ex. solbrännskada, röd hårfärg) som är relativt svaga (fördubblad relativ risk) 31. Se tabell 1.
Tabell 1. Genotyp, fenotyp och livsstil som riskfaktorer för primärt hudmelanom.
|
Riskfaktorer |
Riskökning x gånger |
|
Förekomst av melanom hos förstagradssläkting* (utan påvisad ärftlighet för melanom)
|
2 x för varje förstagradssläkting till melanomfall
|
|
Individer inom bekräftade melanomfamiljer |
Kraftigt ökad risk. Genetiska test rekommenderas, se bilagan Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom. |
|
Tidigare melanom |
> 10 x, störst risk de första 1–2 åren |
|
Melanocytära nevi |
4 x vid ≥ 3 stora nevi (> 5 mm) |
|
> 50–100 melanocytära nevi |
3–5 x, ökar linjärt med antalet nevi |
|
Annan tidigare hudcancer |
4 x |
|
Ljust hår och ljus hudfärg, ljus pigmenteringstyp och fräknar |
2 x |
|
Skattad hög solexponering |
1,5–2 x |
Riskfaktorerna är inte oberoende och kan inte adderas även om kombinationseffekter kan förekomma.
* Förstagradssläktingar: Biologiska föräldrar, syskon eller barn till indexpersonen.
Riskfaktorer för multipla primära melanom
Riskfaktorer för att få ytterligare melanom (multipla primära melanom) sammanfaller till stor del med riskfaktorerna för att få ett första melanom 2232. Det har över tid varit en konstant ökning av andelen som efter en första diagnos får ytterligare melanom, där ökningen varit brantare hos äldre och hos män 33. De mest studerade och användbara riskfaktorerna för multipla melanom är genetisk predisponering (melanomärftlighet), ålder> 60 år, immunsuppression efter organtransplantation, förekomst av många nevi, förekomst av stora nevi (> 5 mm), frekvent UV-exponering, och hos äldre uttalad solskada, aktiniska keratoser samt anamnes på skivepitelcancer eller basalcellscancer. Från Svenska Melanomregistret (SweMR) rapporteras nu att 5,7 % av alla individer i registret är registrerade för mer än ett invasivt melanom. Av de patienter som registrerades för ett primärt invasivt melanom med diagnos under 2020 hade hela 12,2 % ett tidigare invasivt melanom registrerat.
Ärftlighet
Definition av familjärt melanom
- Familj med melanom (invasiva eller in situ) hos minst två sinsemellan förstagradssläktingar* där minst en diagnostiserats före 55 års ålder.
- Familj med tre eller fler melanom (invasiva eller in situ hos två eller tre individer i samma släktgren. Fallen ska sinsemellan vara första-*, andra-** eller tredjegradssläktingar***.
- Individ med tre eller fler primära melanom (invasiva eller in situ) där första melanomet diagnostiserats före 55 års ålder (ålderskriterium enbart om inga melanom- eller bukspottkörteldiagnoser finns hos släktingar).
- Familj med melanom (invasiva eller in situ) i kombination med bukspottkörtelcancer (adenokarcinom) (tre eller fler diagnoser krävs) hos individer i samma släktgren. Fallen ska sinsemellan vara första-*, andra-** eller tredjegradssläktingar***.
* Förstagradssläktingar: Biologiska föräldrar, syskon eller barn till indexpersonen.
** Andragradssläktingar: Biologiska mor- eller farföräldrar, föräldrars syskon, syskonbarn och barnbarn till indexpersonen.
*** Tredjegradssläktingar: Biologiska kusiner.
Genetisk utredning med analys av CDKN2A ska erbjudas i:
- Familjer med tre eller fler melanomdiagnoser (invasiva eller in situ) hos två eller fler individer i samma släktgren, där minst en insjuknat före 55 års ålder. Fallen ska sinsemellan vara första-, andra- eller tredjegradssläktingar.
- Familjer med melanom (invasiva eller in situ) i kombination med bukspottkörtelcancer (adenokarcinom) (tre eller fler diagnoser krävs) hos individer i samma släktgren. Fallen ska sinsemellan vara första-, andra- eller tredjegradssläktingar.
Riktlinjerna ovan behöver beaktas i kombination med andra faktorer, som insjuknandeålder, andra cancerdiagnoser, familjens storlek, död i ung ålder och tillgänglig information om de biologiska släktingarna.
Ärftlighet för melanom i huden förekommer hos cirka 5 % av melanomfallen 27. I Sverige har cirka 10 % av alla familjer med konstaterad melanomärftlighet nedärvda sjukdomsassocierade genvarianter i tumörsuppressorgenen CDKN2A, vilket även ger ökad risk för bukspottkörtelcancer och tobaksrelaterade cancerformer som huvud-halscancer och lungcancer 3435. Det finns ett fåtal andra beskrivna melanomassocierade högriskgener som BAP1, POT1 och CDK4, men dessa är mycket ovanliga 36. Ökad benägenhet för melanom i släkten är i stället oftast relaterad till varianter i olika pigmentassocierade gener, som MC1R, och pigment- och nevusfenotyp i kombination med solvanor. Det är i dagsläget enbart genetisk utredning av CDKN2A-genen som rekommenderas rutinmässigt enligt kriterierna ovan. Observera att man kan uppfylla kriterierna för familjärt melanom, utan att uppfylla kriterierna för att rekommenderas CDKN2A-mutationstest. Detta gäller för familjer utan bukspottkörtelcancer med enbart två melanomdiagnoser eller när ingen i familjen har fått melanom före 55 års ålder. Detsamma gäller för individer med multipla primära melanom med första diagnos före 55 års ålder och inga släktingar med melanom eller bukspottkörtelcancer. I dessa fall bedöms risken för nya melanom och även annan hudcancer vara stor, men sannolikheten för CDKN2A-mutation är låg. Dermatologisk uppföljning är således motiverad hos dessa individer, medan genetisk utredning enligt ovan inte är motiverad.
I bilagan Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom finns ytterligare fördjupning om melanomärftlighet och bakomliggande genetik, rekommendationer för familjeutredning och genetisk testning samt uppföljning av melanomfamiljer.