Systemisk behandling

I en randomiserad fas III-studie jämfördes adjuvant behandling med PD-1-hämmaren (programmerad dödscellsreceptor 1-hämmare) nivolumab i dosen 3 mg/kg varannan vecka med ipilimumab i högdos (10 mg/kg intravenöst var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka) för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIB, IIIC och IVA–C enligt AJCC 7) [231]. Behandlingarna gavs i 1 år, och den återfallsfria överlevnaden var signifikant bättre för gruppen som fick PD-1-hämmaren som också tolererades bättre än ipilimumab. Den återfallsfria överlevnaden vid 1 år var i median 70,5 % (95 % KI 66,1–74,5) i nivolumabgruppen jämfört med 60,8 % (95 % KI 56,0–65,2) i ipilimumabgruppen (HR 0,65; 95 % KI 0,51–0,83; P <0,001). 
Denna skillnad var inte statistiskt signifikant i subgruppen med satellit- eller in transit-metastasering (HR 0,73; 95 % KI 0,47–1,12). Senare presenterade resultat från en delstudie stödjer adjuvantbehandling för dessa patienter [232]. Behandlingsrelaterade grad 3–4-biverkningar rapporterades hos 14,4 % i nivolumabgruppen jämfört med 45,9 % i ipilimumabgruppen, där 42,6 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 9,7 % i nivolumabgruppen. Denna studie visar således en bättre effekt på sjukdomsfri överlevnad och färre allvarliga biverkningar vid adjuvant behandling med nivolumab, jämfört med ipilimumab. Vid fyraårsuppföljningen fanns ingen signifikant skillnad i totalöverlevnad mellan grupperna [233]. Detsamma gäller vid en uppföljningstid på 5 år i median [234].

I studien ingick inte stadium IIIA enligt den tidigare stadieindelningen AJCC 7, men enligt den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 bör ett mindre antal patienter (n = 43) omklassificeras till stadium IIIA [12, 13, 160]. Stadium IIIA definieras utifrån den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 som pT-stadium pT1a–b samt pT2a med N-stadium N1–2a [13, 160]. Det finns därför stor osäkerhet om effekten av adjuvant behandling för denna grupp. Stadium IIIA har enligt den nuvarande stadieindelningen i AJCC 8 god prognos [235].

PD-1-hämmaren pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka jämfördes med placebo i en randomiserad fas III-studie för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIA–C, AJCC 7) [236]. I denna studie krävdes, för IIIA, tumörbörda > 1 mm i portvaktskörtelbiopsi för att inkluderas. [237]. Vid en genomsnittlig uppföljningstid på 7 år var den fjärrmetastasfria överlevnaden 54 % för de som fått PD-1-hämmare mot 42 % i placebogruppen medan totalöverlevnadsresultat ännu ej rapporterats [238]. En svensk registerstudie har undersökt melanomspecifik överlevnad och totalöverlevnad före och efter införandet av systemisk adjuvantbehandling och har inte kunnat påvisa några signifikanta skillnader [239].

Behandlingsrelaterade grad 3–4-biverkningar var högre i pembrolizumab-gruppen jämfört med placebo (14,7 % jämfört med 3,4 %) och var jämförbara med tidigare kända biverkningar vid behandling med PD-1-hämmare.

I dessa studier påbörjades behandling inom 12 respektive 13 veckor efter operationen, och patienter med ögonmelanom ingick inte i studierna. Effekten av adjuvant behandling med nivolumab har inte visat signifikanta resultat på den återfallsfria överlevnaden för mukosala melanom vid stadium III. Mukosala melanom ingick inte i studien med adjuvant pembrolizumab. En mindre andel patienter med ALM ingick i studien som jämförde adjuvant nivolumab med ipilimumab.

I den dubbelblinda fas II-studien Immuned randomiserades patienter (n = 167) som radikalbehandlats (kirurgi eller strålbehandling) för malignt melanom i stadium IV till behandling med nivolumab + ipilimumab, nivolumab eller placebo. [240, 241]. Vid 4-årsuppföljningen var den recidivfria överlevnaden 64 % (nivolumab + ipilimumab), 31 % (nivolumab) och 15 % placebo) och skillnaderna mellan de patientgrupper som fick immunterapi var signifikanta jämfört med placebogruppen. Totalöverlevnaden vid samma tidpunkt var i kombinationsgruppen 84 %, i nivolumabgruppen 73 % medan 63 % i kontrollgruppen var vid liv och skillnaden mellan kombinationsgruppen och placebogruppen var statistiskt signifikant [242].

De första resultaten från en randomiserad fas III-studie i vilken patienter med tjocka primära melanom utan lymfkörtelspridning (stadium IIB och C) randomiserats till placebo alternativt pembrolizumab adjuvant, visar att PD-1-hämmartillägget medför en signifikant förbättring av den återfallsfria överlevnaden [243]. Vid en längre uppföljningstid visar den finala analysen en fjärrmetastasfri överlevnad, en statistiskt signifikant skillnad, 84 % för anti-PD-1-hämmargruppen mot 75 % för placebogruppen [244].

I en annan fas 3-studie var upplägget detsamma förutom att nivolumab istället för pembrolizumab gavs i experimentarmen. Efter en uppföljningstid på minst 8 månader var den recidivfria överlevnaden vid 12 månader 89 % för de antikroppsbehandlade mot 79 % för placebogruppen och denna skillnad var statistiskt signifikant [245].

Det saknas prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingarna.

Varannan eller var 4:e veckas adjuvant behandling rekommenderas för nivolumab enligt EMA:s godkända indikation.

Pembrolizumab är i adjuvantsituationen registrerat för 3-veckors och 6-veckors doseringsintervall.

Sedan november 2018 rekommenderas adjuvant behandling med PD-1-hämmare av NT-rådet.

Diskussion bör ske vid MDK och med patienten vid BRAF-muterat melanom, när adjuvantbehandling är aktuell, avseende typ av behandling (PD-1-hämmare eller trametinib och dabrafenib).

I en randomiserad fas III-studie fick patienter med BRAFV600E- eller BRAFV600K-muterat stadium III-melanom adjuvant behandling med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen i kombination med trametinib 2 mg en gång dagligen alternativt med placebo i 12 månader efter radikal operation [246]. Den 3-åriga återfallsfria överlevnaden i kombinationsgruppen var 58 % jämfört med 39 % i placebogruppen (HR 0,47; 95 % KI 0,39–0,58; P <0,001). I en preliminär analys efter 3 år var den totala överlevnaden 86 % i kombinationsgruppen och 77 % i placebogruppen (HR 0,57; 95 % KI 0,43–0,79; P <0,001). Biverkningarna (41 % grad 3–4) motsvarade de som rapporterats för kombinationsbehandling vid fjärrmetastaserat (stadium IV) melanom. Den återfallsfria överlevnaden var signifikant högre med adjuvant behandling med dabrafenib och trametinib jämfört med placebo, även vid längre uppföljningstid på 44 månader (HR 0,53; 95 % KI 0,42–0,67) [247]. Vid uppföljningen av den 5-åriga överlevnaden var 52 % av de behandlade patienterna respektive 36 % av patienterna med placebo återfallsfria (HR för återfall eller död 0,51; 95 % KI 0,42–0,61) [248]. Vid en uppföljningstid i median på 100 månader konstaterades att totalöverlevnaden för experimentgruppen inte var statistiskt signifikant högre jämfört med kontrollgruppen. Dock var skillnaden signifikant för den stora subgruppen patienter med BRAFV600E-muterad tumör [249]. Värdet av adjuvant singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib undersöktes i fas III-studien BRIM-8, där den sjukdomsfria överlevnaden inte skilde sig signifikant åt mellan grupperna vid ett år [250].

Sedan mars 2019 ingår adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib i högkostnadsskyddet med generell subvention efter beslut av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV).

Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen (cytotoxiskt lymfocytantigen 4) ipilimumab i hög dos (10 mg/kg intravenöst var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka i 3 år) har inom en randomiserad studie visat förbättrad återfallsfri och total överlevnad jämfört med placebo [251]. Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften av patienterna i ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 26 % i placebogruppen, och 41,6 % immunrelaterade biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo).

Värdet av att kombinera ipilimumab och nivolumab i den adjuvanta situationen undersöktes i en stor fas III-studie. Studien var negativ avseende primärt effektmått, eftersom den återfallsfria överlevnaden inte var statistiskt signifikant längre jämfört med i kontrollgruppen som fick nivolumab i singelbehandling [252].

Högdos alfa-interferon-2b (HDIFN) i 48 veckor resulterade i signifikant förlängd total och sjukdomsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant behandling av högriskmelanom (stadium IIB–C och–III) med HDIFN (Introna) blev godkänd [253]. Dessa goda resultat på totalöverlevnaden har dock inte kunnat reproduceras i senare studier [254, 255].

Adjuvant behandling med interferon i lägre doser har studerats på grund av den höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd sjukdomsfri överlevnad, men ingen signifikant förlängd total överlevnad [256, 257].

Ulceration i tumören har diskuterats som en möjlig prediktiv markör för interferonbehandling [258].

Adjuvant behandling med interferon är associerad med betydande biverkningar, och livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av samtliga parametrar [259-261].

Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden [262].

Nivolumab och pembrolizumab är de två tillgängliga antikroppar som används och som båda hämmar PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och dessa antikroppar förhindrar att PD-1 binder till sina proteinligander (PD-L1 eller L2) på cancercellernas yta. Detta gör att en inhibitorisk signal hämmas varvid immunsystemet reaktiveras.

Genomförda kliniska studier visar att anti-PD-1-antikropparna oftast verkar snabbare, medför fler objektiva responser och ger en längre överlevnad än ipilimumab. PD-1-hämmarna ges av detta skäl (till skillnad från ipilimumab, se nedan) oftast till dess att sjukdomsprogress konstateras.

En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke-BRAF-muterade tumörer till antingen första linjens behandling med nivolumab eller dakarbazin [266, 267]. För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5,1 månader (mot 2,2 i kontrollgruppen), andelen objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta (mot 1 % i kontrollgruppen) och 1‑årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i kontrollgruppen) [266]. I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad behandling (ipilimumab och vid förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller cytostatikabehandling (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin) [267]. Frekvensen objektiva responser för den antikroppsbehandlade gruppen var 27 % (mot 10 % i kontrollgruppen) varav kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen), medan inga signifikanta skillnader i överlevnad fanns mellan grupperna [267, 268].

Godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab baseras på dels en fas I-studie som inkluderade olika cancerformer, dels två randomiserade studier [269-271]. I den ena randomiserade studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab hos patienter med BRAF-muterad tumör som fått både ipilimumab och peroral kinashämmare [269]. Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos, så fick patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 % progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 % kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen).

I den andra trearmade randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) jämfördes behandling med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) givet varannan respektive var 3:e vecka med ipilimumab [270]. Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium, och vid dosering av PD-1-hämmare var 3:e vecka var andelen objektiva responser 33 % (mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1,4 % i ipilimumabgruppen) [270, 271]. Vid 10-årsuppföljningen var totalöverlevnaden 34 % för de som behandlats med pembrolizumab samt 24 % för de ipilimumabbehandlade [272].

Se 12.3.1.3 Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare vid mukosala melanom.

Den verkliga effekten på totalöverlevnad i ovanstående studier kommer aldrig att kunna fastställas, eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna ofta korsat över och fått PD-1-hämmare efter progress. Dessutom påverkas överlevnaden av vilka behandlingar patienterna fått efter behandling med PD-1-hämmare. Som framgår ovan fungerar behandlingen väl i både första och andra linjen och även efter progress på ipilimumabbehandling. PD-1-hämmarna är dessutom verksamma för patienter med såväl BRAF-muterat som icke-BRAF-muterat melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör behandlas med PD-1-hämmare eller med BRAF- och MEK-hämmare (se nedan). Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 eller PD-L2 i cancern skulle kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören verkar dock ha större sannolikhet för att svara på behandling än de med lägre. Pembrolizumab i fast dos (200 mg) var 3:e vecka eller i fast dos (400 mg) var 6:e vecka är godkänt sedan mars 2019. Vid start av behandling med PD-1-hämmare är det viktigt att beakta att falsk progress förekommer, och då vanligtvis relativt tidigt i behandlingsförloppet.

Vid avancerad in transit- eller satellitmetastasering indikerar resultaten från en mindre retrospektiv studie, i vilken cirka 90 % fick singelbehandling med checkpointhämmare, en lovande komplett responsfrekvens på 26 % [273]. Ett alternativ vid avancerad sjukdom för att uppnå lokal kontroll i extremitet är isolerad hyperterm perfusion, eftersom komplett respons uppnås i 60 % av fallen [219].

Inga prospektiva kliniska studier har genomförts med PD-1-hämmare i singelbehandling på metastaserat ögonmelanom, men retrospektiva sammanställningar har visat att effekten är mycket liten (responsrat < 5 %) [12].

Det finns inga publicerade resultat från någon randomiserad studie vid melanom med primärt mål att undersöka behandlingsuppehåll i stället för att behandla till progress [274]. Resultat från en studie med patienter vars metastaserande melanom gått i komplett remission på pembrolizumab, och som därefter fått avsluta behandlingen, indikerar att detta förfarande inte försämrar prognosen [275]. I studien var 90 % av de som inte fick ytterligare systemisk behandling efter uppnådd komplett remission (n = 67) återfallsfria, och inga tecken till sjukdomsprogress sågs efter en medeluppföljningstid på 24 månader.

I en retrospektiv serie av patienter med metastaserat malignt melanom som erhållit singelbehandling med PD-1-hämmare (n = 52) inleddes behandlingsuppehåll efter ungefär ett år när komplett remission uppnåtts för 25 %, partiell remission för 54 % och stabil sjukdom för 21 %. Efter en uppföljningstid på 21,5 månader i median hade 75 % ännu inte progredierat [276].

Slutsatsen är att man för patienter som haft långvarig nytta av behandling med PD-1-hämmare kan överväga att avsluta behandlingen. Framför allt finns stöd för avslut vid komplett svar som bekräftats med förnyad radiologisk undersökning minst 4 veckor efter att radiologiskt komplett svar konstaterades första gången, alternativt om patienten har fortsatt stabil sjukdom efter 2 års behandling [277, 278].

Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1-hämmarna, men verkar i ett tidigare skede i T-cellernas utveckling än PD-1-hämmarna. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid denna immunterapi som för PD-1-hämmarna, men frekvensen av grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre.

I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) som andra linjens behandling, och för första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling där signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter 2 år [279]. I ytterligare en fas III-studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen [280]. Man fann att den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört med 9 månader). I en fas III-studie undersöktes om låg dos (3 mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som hög dos (10 mg/kg) [281]. Totalöverlevnaden var signifikant bättre för högdosgruppen med en 3‑årsöverlevnad på 31 % mot 23 % för de som fick låg dos, samtidigt som biverkningarna var avsevärt högre för de patienter som behandlades intensivare.

Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna, samtidigt som PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab, är dessa således att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är inte klarlagd.

Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumabbehandling som behandling med PD-1-hämmare. Framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena, inte sällan efter 10–12 veckors behandling.

En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab och PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67) [282]. Den progressionsfria överlevnaden i kombinationsarmen var 11,5 månader i median mot 2,9 månader i ipilimumabgruppen och 6,9 månader i nivolumabgruppen, men toxiciteten var uttalad för kombinationsbehandlingen med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på 55 %. Antalet objektiva responser var signifikant större i den kombinationsbehandlade gruppen, och man fann dessutom att de som saknade PD-L1-uttryck i sin tumör även tycktes ha fått en överlevnadsvinst av att få ipilimumab i tillägg till nivolumab, se rekommendation nedan [282, 283]. Femårsöverlevnaden var signifikant bättre för de patienter som fick PD1-hämmare [284] och resultaten står sig vid ännu längre uppföljning [285]. Vid den finala uppföljningen vid 10 år var den melanomspecifika överlevnaden 52 % i den kombinationsbehandlade gruppen medan 44 % av de anti-PD-1-behandlade och 23 % i ipilimumabgruppen inte hade dött av malignt melanom. Även för denna analys var inte överlevnaden statistiskt signifikant bättre för de kombinationsbehandlade mot de som fick anti-PD-1-hämmare som monoterapi [286].

En mindre studie med ipilimumab + nivolumab tyder på att man på basen av DT-fynd vid 6 veckor kan avgöra vilka patienter som bör få ytterligare två behandlingar med kombinationsimmunterapi, och en större studie för att bringa större klarhet planeras [287].

En fas 3B–IVstudie (Checkmate 511) har visat att kombinationen nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg gav motsvarande effekt på behandlingsresponser och progressionsfri och total överlevnad som kombinationen nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg, men signifikant lägre andel allvarliga (grad 3–5) immunrelaterade biverkningar, 34 % (95 % KI 27,0–41,3) jämfört med 48 % (95 % KI 40,8–55,9) [288, 289]. Studiens primära syfte var att jämföra skillnader i biverkningar mellan armarna. Sedan har ytterligare en studie publicerats inkluderande pembrolizumab som också indikerar att en lägre dos ipilimumab är ett behandlingsalternativ [290].

Det finns inga publicerade studier som specifikt studerat behandling med PD-1-hämmare hos patienter med mukosala melanom, men data finns från studier som inkluderat melanom såväl som ALM och mukosala melanom. Aggregerade data från dessa prövningar visar generellt lägre behandlingssvar vid mukosala melanom, och att patienter med denna typ av melanom skulle kunna ha större nytta av kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab [291, 292].

I en explorativ analys av tre randomiserade prövningar av totalt 1 600 patienter med inoperabelt stadium III–IV-melanom, varav 84 patienter med mukosala melanom som fått pembrolizumab med eller utan tidigare behandling med ipilimumab, uppvisade 19 % av patienterna med mukosala melanom objektiva behandlingssvar som varade i 27,6 månader i median. Den progressionsfria och totala överlevnaden var 2,8 månader respektive 11,3 månader i median [291].

En retrospektiv analys av 35 patienter med metastaserat mukosalt melanom och 25 patienter med metastaserat ALM som fått behandling med pembrolizumab eller nivolumab (där majoriteten av patienterna även fått föregående behandling med ipilimumab), visade objektiva behandlingssvar hos 23 % av patienterna med mukosala melanom och hos 32 % av patienterna med ALM [293]. Den progressionsfria överlevnaden var i median 4 månader.

En sammanställning av sex kliniska prövningar vid mukosala melanom har visat att kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab har bättre effekt än singelbehandling med nivolumab [292]. De objektiva behandlingssvaren var 23 % vid singelbehandling med nivolumab jämfört med 41 % vid melanom. De objektiva behandlingssvaren vid nivolumab och ipilimumab i kombination var 37 % vid mukosala melanom jämfört med 60 % vid melanom. Den progressionsfria överlevnaden var 5,9 månader i median vid mukosala melanom jämfört med 11,7 månader för hudmelanom.

En senare studie har även visat kortare total överlevnad i median för patienter med metastaserat mukosalt melanom som fått behandling med checkpointhämmare jämfört med metastaserat kutant melanom (18 respektive 45 månader, p = 0,003) [294].

Behandlingssvaren vid metastaserat mukosalt melanom verkar variera mellan olika populationer. Byeon et al. har i en asiatisk population med 164 patienter visat motsvarande behandlingssvar (41,9 %) vid metastaserat mukosalt melanom som vid metastaserat kutant melanom (54,7 %) eller akralt melanom (43,1 %) [295, 296]. Andra studier har visat lägre behandlingssvar i asiatiska populationer jämfört med kaukasiska [243, 297, 298].

Ovanstående studier vid behandling av metastaserat mukosalt melanom är dock svåra att jämföra eftersom baslinjedata skiljer sig åt mellan studiepopulationerna.

Två enarmade fas II-studier på patienter med metastaserat ögonmelanom (n = 52 respektive n = 33) har visat att nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg givet var 3:e vecka i 4 cykler, följt av nivolumab 3 mg/kg som underhållsbehandling i upp till 2 år, resulterar i objektiva responser hos 11,5 % (95 % KI 2,9–20,2) respektive 18,0 % (95 % KI 7,0–35,5). Klinisk nytta (disease control rate/clinical benefit rate) konstaterades hos 63,5 % respektive 51,5 % av patienterna. Medianuppföljningen var 12,9 respektive 13,0 månader med en progressionsfri överlevnad på 3,0 respektive 5,5 månader. Den totala överlevnaden i median var 12,7 månader respektive 19,1 månader, och 1-årsöverlevnaden 52 % respektive 5 %. Grad 3–5-biverkningar observerades hos 57,7 % respektive 40 % av patienterna [299, 300].

En retrospektiv studie på 89 patienter med samma kombinationsbehandling har visat resultat i linje med dessa studier, med objektiva responser hos 11,6 % och en medianöverlevnad på 15 månader [301].

Inga prospektiva kliniska studier har genomförts med PD-1-hämmare i singelbehandling på metastaserat ögonmelanom, men retrospektiva sammanställningar har visat att effekten är mycket liten (responsrat < 5 %) [302].

Administration av checkpointhämmare ger sällan upphov till svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinationsbehandlingen). Biverkningarna omfattar till exempel hudutslag, kolit, hypofysit, tyreoidit, pneumonit, binjuresvikt och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt. En noggrann uppföljning av patienterna via kontaktsjuksköterskan är av högsta vikt. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda checkpointhämmare. Om en patient visar tecken på denna typ av biverkningar är det viktigt att den behandlande läkaren omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom patienten kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling och annan immunsupprimerande behandling såsom infliximab enligt algoritm [303].

Enligt nationell hälsoekonomisk bedömning i april 2017 rekommenderades i första hand ipilimumab i kombination med nivolumab för behandling av patienter som har avancerat melanom och bedöms tolerera den kombinerade behandlingen samt har ett PD-L1-uttryck på <1 % i tumörcellerna i metastas.

Sedan 2017 har nytillkomna data visat att PD-L1-uttryck i tumörcellerna inte är rimligt som enskilt selektionskriterium för kombinationsbehandling [277, 283, 284, 304-308]. Denna bedömning bör i stället vara multifaktoriell. Gott allmäntillstånd med förutsättning för att klara svår toxicitet (grad 3–4), förväntad god följsamhet till biverkningsuppföljning, avsaknad av betydelsefull samsjuklighet, hög tumörbörda/förhöjt S-LD och förekomst av BRAF-mutation är samtliga faktorer som stärker indikationen för kombinationsbehandling. Hög ålder är inget absolut exklusionskriterium för kombinationsbehandling, men patienter äldre än 75 år har i studier visat sig svara bättre än yngre på PD-1-hämmare i singelbehandling varför denna behandling kan vara att föredra i stället.

Opdualag® kan användas för första linjens behandling av avancerat (ickeresektabelt eller metastaserande) melanom hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre med PD-L1 tumörcellsuttryck < 1 %.

I en stor fas III-studie randomiserades patienter med avancerat kutant malignt melanom till behandling med PD-1-hämmare +/- LAG-3-hämmaren relatlimab. Vid en uppföljningstid i median på 19 månader så var den progressionsfria överlevnaden signifikant bättre för de som fått kombinationsimmunterapi på 10 månader jämfört med 4,6 månader för de som endast fått PD-1-hämmare. Skillnaden i totalöverlevnad var inte statistiskt signifikant. Frekvensen behandlingsrelaterade grad 3–4-biverkningar var 21 % för den kombinationsbehandlade gruppen mot 11 % för de som fick singelbehandling med anti-PD-1-antikropp [309]. FDA och EMA godkände behandlingen 2022 Enligt NT-rådets utlåtande i februari 2025 kan behandlingen användas i första linjen vid avancerat malignt melanom med PD-L1 tumörcellsuttryck < 1 %.

Vaccinering med avdödade vacciner, exempelvis influensavaccinering, rekommenderas som för övriga befolkningen (Socialstyrelsens riktlinjer) vid behandling med checkpointhämmare [310]. Däremot bör vaccinering med levande vacciner undvikas under checkpointhämmarbehandling och året därefter.

Det vetenskapliga underlaget för denna behandling är en fas III-studie av melanom som visade en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF [217].

Den första behandlingen bör ges i mycket lägre dos än de efterföljande, och vid varje behandlingstillfälle ges totalt max 4 ml. Hur stor volym som bör injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek. Se vidare i FASS.

Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör metastaser väljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål för en nationell hälsoekonomisk bedömning.

En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet, och likt T-VEC appliceras lokalt, är elektrokemoterapi. Elektrokemoterapi med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen (n = 41) och behandlingen var väl tolerabel [311].

Tebentafusp är ett bispecifikt protein vars ena del utgörs av en T-cellsreceptor som binder till en MHC klass 1-peptid från det tumörassocierade antigenet glykoprotein 100, medan den andra delen binder till T-celler (CD3). Peptiden presenteras bara i de patienter som har HLA-uppsättningen HLA-A*02:01 varför det endast är dessa patienter, vilket för Europas del är ungefär halva befolkningen, som är aktuella för behandling. Indikationen omfattar primärt patienter med metastaserat uvealt melanom men studeras även på hudmelanom. I en fas III-studie randomiserades patienter med metastaserat uvealt melanom i första linjen till denna experimentella behandling eller prövarens val (pembrolizumab, ipilimumab eller dakarbazin). [312]. Knappt hälften av de tebentafuspbehandlade patienterna fick svårare biverkningar (grad 3–4) och de vanligaste var hudbiverkningar eller cytokinfrisättningsrelaterade biverkningar. Totalöverlevnaden vid 3 år var 27 % för gruppen som fått tebentafusp och för kontrollgruppen 18 % och denna skillnad var statistiskt signifikant [313]. Detta är den första studie som kunnat påvisa en överlevnadsfördel med läkemedelsbehandling i denna patientgrupp, och FDA och EMA har godkänt behandlingen. Behandlingen rekommenderas av NT-rådet sedan augusti 2024.

BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla melanom och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen, med ökad celldelning och tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär på en BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K). Ibland kan BRAF-mutationsstatus skilja sig åt mellan primärtumören och metastaserna, och också mellan olika metastaser, varför det kan vara av värde att beställa en ny analys om bara primärtumören undersökts [263]. Mutationen är vanligare hos yngre än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i ALM och mukosala melanom men är ovanligare [314]. Den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte BRAF-muterad [315].

BRAF-hämmaren vemurafenib studerades i fas II-studien BRIM 2 som visade att behandlingen gav objektiva responser hos över hälften av patienterna [316]. I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. Hos 50 % av de patienter som fick vemurafenib sågs objektiva responser jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin [317]. Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazinbehandling [317, 318].

Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och känslighet för både UVA- (även genom fönsterglas) och UVB-strålning. Patienterna måste även kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom eller annan skivepitelcancer i huden.

En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt som vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie [319]. Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan av dabrafenib. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber som biverkan, vilket inte är fallet med vemurafenib.

Det senaste tillskottet av BRAF-hämmare är enkorafenib (se kombinationsbehandling nedan).

I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med MEK-hämmare, även om singelbehandling kan övervägas i särskilda fall efter diskussion på MDK.

MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAF-hämmarna men längre ned i signalkedjan.

Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling [320]. Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli 2014. Därefter har två andra MEK-hämmare, kobimetinib och binimetinib, registrerats i såväl USA som Europa. I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i kombination med BRAF-hämmare, se nedan. 

I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant med kombinationen BRAF-hämmare (dabrafenib) och MEK-hämmare (trametinib) jämfört med singelbehandling med vemurafenib, och en median på drygt 11 månader uppnåddes (mot 7,3 månader i kontrollgruppen) [321]. De objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot 51 % i kontrollgruppen), och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden [321, 322].

I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen återigen med dabrafenib och trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling. Vid 3-årsuppföljningen var totalöverlevanden 44 % för de som fick kombinationsbehandling och 32 % för de som endast fick dabrafenib och denna skillnad var statistiskt signifikant [323]. En annan regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas III) är vemurafenib och kobimetinib [324]. Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader i median, vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7,2 månader i median). Färre patienter utvecklade också skivepiteltumörer i kombinationsgruppen jämfört med gruppen som fick standardbehandling.

Behandling med BRAF- och MEK-hämmarna enkorafenib och binimetinib har inom en randomiserad fas III-studie visat signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med vemurafenib (median 14,9 jämfört med 7,3 månader; HR 0,51, 95 % KI 0,39–0,67) och med enkorafenib i singelbehandling (median 14,9 jämfört med 9,6 månader; HR 0,77, 95 % KI 0,59–1,00, p < 0,0001) [325]. Den progressionsfria överlevnaden var även signifikant längre med enkorafenib jämfört med vemurafenib (median 9,6 jämfört med 7,3 månader; HR 0,68, 95 % KI 0,52–0,88) liksom den totala överlevnaden (median 23,5 jämfört med 16,9 månader; HR 0,76, 95 % KI 0,58–0,98). Vidare var den totala överlevnaden signifikant längre med enkorafenib och binimetinib jämfört med vemurafenib (median 33,6 jämfört med 16,9 månader; HR 0,61, 95 % KI 0,47–0,79, p < 0,0001) och med enkorafenib (median 33,6 jämfört med 23,5 månader; HR 0,81, 95 % KI 0,61–1,06) [326]. Vid 7-årsuppföljningen levde 23 % av de som fått kombinationsbehandling [327]. Bland biverkningarna sågs lägre frekvens av feber jämfört med vad som förväntas vid kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib, men det finns för närvarande inga direkta jämförelser mellan behandlingsgrupperna.

Sedan september 2015 är kombinationsbehandling för avancerat malignt melanom godkänd av EMA för dabrafenib och trametinib, och sedan november för vemurafenib och kobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av TLV. Enkorafenib i kombination med binimetinib blev godkänt av EMA i september 2018 och rekommenderas av TLV sedan april 2019.

I fas III-studien DREAMseq randomiserades patienter med BRAF-muterat avancerat melanom till att i första linjen få antingen dabrafenib och trametinib följt av kombinationsimmunterapi vid progress eller kombinationsimmunterapi initialt och vid behandlingssvikt BRAF- och MEK-hämmare i andra linjen. Den beräknade totalöverlevnaden vid 2 år (primärt effektmått) var 72 % för gruppen som startade med ipilimumab och nivolumab jämfört med 52 % för de som fick peroral behandling i första linjen [328]. Att börja med kombinationsimmunterapi, alternativt börja med BRAF- + MEK-hämmare men skifta till immunterapi innan progress, även för de med BRAF-muterad tumör stöds även av resultaten från fas 2-studien SECOMBIT [329].

Evidensen är låg för behandling med KIT-hämmare vid c-KIT-muterade melanom, men den kan i enskilda fall övervägas hos patienter som har c-KIT-mutation och som inte är kandidater för kliniska prövningar eller behandling med med CTLA-4- och/eller PD-1-hämmare, eller som har progredierat på behandling.

Tre fas II-studier har visat behandlingssvar inklusive enstaka kompletta responser vid behandling med imatinib 400 mg 1–2 gånger dagligen vid KIT-muterat melanom [264, 330, 331]. I dessa studier hade 24–54 % av patienterna objektiva behandlingssvar [332-334]. Det finns även rapporterat att patienter med c-KIT-muterat melanom svarar på behandling med andra KIT-hämmare såsom sorafenib, dasatinib eller nilotinib [335, 336].

Entrektinib (Rozlytrek®) hämmar tropomyosinreceptorkinaser specifikt. Behandlingen leder till objektiv respons i 79 % av fallen [337]. Sedan maj 2021 finns entrektinib alternativt NTRK-hämmaren larotrektinib (Vitrakvi®) tillgängliga för patienter med solida tumörer som uttrycker en neurotrofisk tyrosinreceptorkinas-genfusion (NTRK) och som fått all etablerad behandling. Få patienter med melanom, endast 1 av 300, har en tumör som uttrycker NTRK. Behandling med entrektinib kan övervägas i utvalda fall för dessa patienter efter progress på checkpointhämmare och BRAF- och MEK-hämmare vid BRAF-muterad sjukdom.

En fas II-studie med ipilimumab (3 mg/kg) och nivolumab (1 mg/kg) i 4 cykler, följt av nivolumab i singelbehandling, hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser utan tidigare strålbehandling, har vid 17 månaders uppföljning (enligt dataanalys i maj 2017) i median visat att den intrakraniella responsfrekvensen var dubbelt så hög (46 %) för patienter som fick kombinationsbehandlingen jämfört med patienter som endast fick nivolumab (20 %) [338]. Den intrakraniella progressionsfria överlevnaden var längre för behandling med ipilimumab och nivolumab i kombination oberoende av PD-L1-uttryck (> eller ≤ 1 %). En uppdatering av studien presenterades på European Society for Medical Oncologys (ESMO:s) kongress 2019, med uppföljningstiden 34 månader i median (enligt dataauttag i mars 2019), och visade att den intrakraniella responsraten var 51 % hos patienter som behandlats med ipilimumab i kombination med nivolumab och 20 % hos patienter som behandlats med nivolumab (arm B, patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser). Vid 3 års uppföljningstid var den progressionsfria överlevnaden 43 % respektive 15 %. Liknande data har rapporterats hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser i Checkmate 204-studien, där patienter fått samma kombinationsbehandling som ovan med ipilimumab och nivolumab följt av nivolumab [339]. Patienterna uppvisade en intrakraniell objektiv responsfrekvens på 55 % varav 26 % med komplett respons. De extrakraniella behandlingssvaren (50 %) motsvarade den intrakraniella responsen. Den 6 månaders progressionsfria överlevnaden för intrakraniell sjukdom överskred 65 % och den 6 månaders totala överlevnaden 92 %. Även för den studien har uppdaterade data publicerats. Vid 20 månaders uppföljningstid var den objektiva responsraten 54 % hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser som behandlats med ipilimumab och nivolumab [340].

I annan en fas II-studie med 18 patienter med melanom, utan steroidbehandling och med minst en aktiv hjärnmetastas, varav alla fått behandling med PD-1-hämmaren pembrolizumab (10 mg/kg), visades att 22 % av patienterna hade en pågående partiell intrakraniell respons [341].

Således har enbart doseringen ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg undersökts hos melanompatienter med hjärnmetastaser, varför den doseringen rekommenderas i första hand vid hjärnmetastaser. Vidare kan, som diskuterat ovan, singelbehandling med PD-1-hämmare också leda till respons intrakraniellt och kan övervägas hos patienter med kontraindikation för behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab.

I de ovanstående studierna vid CNS-metastaserat melanom [338-340] gavs behandling oavsett PD-L1-uttryck i tumörcellerna. Bedömning av PDL-1-uttryck rekommenderas därför inte hos patienter med hjärnmetastaser.

Biverkningsprofilen motsvarade den som setts vid kombinationsbehandling med ipilimumab och nivolumab vid metastaserat melanom och ingen uttalad toxicitet i hjärnan rapporterades, se avsnitt 12.3.1.3 Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare [339, 342].

BRAF-hämmare kan ge god effekt på hjärnmetastaser vid BRAFV600-muterat melanom [343, 344]. I tidigare studier har den intrakraniella responsfrekvensen rapporterats vara cirka 40 % [345]. I dag rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och MEK-hämmare, se avsnitt 12.3.2.3 Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare.

Kombinationen dabrafenib och trametinib har utvärderats i en fas-II studie hos patienter med BRAFV600-muterat melanom med både symtomgivande och asymtomatiska hjärnmetastaser, med eller utan tidigare strålbehandling [346]. I interimsanalysen rapporterades en responsfrekvens på 44–60 %. Hos patienter med BRAFV600E-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser som inte tidigare fått strålbehandling mot hjärnmetastaserna var responsfrekvensen 58 % med en responstid på 5,6 månader i median. Den intrakraniella effekten av BRAF- och MEK-hämmare (> 90 % dabrafenib och trametinib) har även rapporterats i en retrospektiv studie (real-world data). Enkorafenib och binimetinib har enbart utvärderats i en fallserie som inkluderat 24 melanompatienter med hjärnmetastaser som tidigare hade behandlats med BRAF- och MEK- hämmare, med eller utan helhjärnsbestrålning. Studien visade ett intrakraniellt behandlingssvar på 34 %. Ingen randomiserad studie som jämför behandling med immunterapi och behandling med BRAF- och MEK-hämmare för melanompatienter med hjärnmetastasering har genomförts. Enligt vad som framgår av studierna ovan var den sjukdomsfria överlevnaden i median vid 6 månader högre hos patienter som i första linjen behandlades med kombinationsimmunterapi (78–92 %) än hos de som behandlades med BRAF- + MEK-hämmare (44 %). (Kombinationsbehandling med immunterapi vid asymtomatiska hjärnmetastaser bör därför övervägas oberoende av BRAF-mutationsstatus.)

Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen [347]. Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier.

Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling. 

Cytostatikabehandling, eventuellt i kombination, används ofta vid metastaserat mukosalt melanom eller ögonmelanom, men behandlingen har sällan någon tydlig effekt på sjukdomen.

Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av melanom. När DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel får man objektiv respons hos 10–20 %, och några få procent av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader [347].

Temozolomid är en peroral analog till DTIC, som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och även passera blodhjärnbarriären.

En randomiserad fas III-studie vid metastaserat melanom gav samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolomid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad [348] och dessutom bättre livskvalitet [349]. Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i 4-veckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling [349].

Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, ger responser hos upp till 20 % av patienterna. Cytostatika som kan användas är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner [347]. Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid.

Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie [350]. 

För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunterapi [347, 351]. I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel [352].

Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd.

Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant behandling.

Ett vaccin som är uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom, efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick cytostatikabehandling [353].

Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor, varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser cytostatika ges före T‑cellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll.

Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar [354, 355]. Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-strålbehandling, men till priset av ökad toxicitet [356].

Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter [357]. Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept.

För studier som pågår i Sverige, se databasen Cancerstudier i Sverige.

Handläggning vid avancerat melanom hos gravida bör diskuteras på MDK, i samråd med gynekolog, för monitorering av graviditeten och för ställningstagande till sectio.

Den samlade erfarenheten av perorala kinashämmare och immuncheckpointhämmare, är begränsad vid metastatiskt melanom hos gravida kvinnor. Dessa rekommenderas därför vanligen inte vid graviditet. Det finns en fallrapport som beskriver singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib vid metastaserat BRAF-muterat melanom under den sista trimestern av graviditeten, där patienten initialt svarade på behandlingen och ett friskt barn förlöstes [358].

Cytostatikabehandling rekommenderas inte under första trimestern på grund av ökad risk för kongenitala missbildningar och är inte alls eller mycket begränsat studerat vid graviditet [359].

En internationell multicenter-fallkontrollstudie som jämfört barn till mödrar som diagnostiserats med cancer under graviditeten med barn till mödrar utan cancer visade inga skillnader mellan dessa grupper i kognitiv, kardiologisk eller generell utveckling tidigt under uppväxten, oavsett om mödrarna fått någon form av behandling (cytostatika, kirurgi, strålbehandling eller kombinationer därav) eller inte [360].

Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet, bland annat korrelerat till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern [359].

Överlevnaden i avancerat melanom har förbättrats avsevärt med de nya onkologiska behandlingarna, som nu även rekommenderas i adjuvant syfte till patienter som opererats för stadium III-melanom. Detta har inneburit att fertilitetsfrågor aktualiserats för fler melanompatienter än tidigare. I nationella (RCC) och internationella riktlinjer (ESMO och American Society of Clinical Oncology, ASCO) rekommenderas att patienter som får cancerbehandlingar som kan påverka deras fertilitet erbjuds rådgivning hos en reproduktionsmedicinsk specialist för ställningstagande till fertilitetsbevarande åtgärder. Det finns dock begränsad kunskap om hur fertiliteten påverkas av godkända immuncheckpointhämmare och målriktade behandlingar. Det gäller även för behandlingarnas påverkan på foster och barn vid graviditet och amning. Det finns inga stora studier på fertilitet med dessa behandlingar, och den kunskap som finns baseras på bl.a. djurstudier, fallbeskrivningar och antaganden utifrån läkemedlens kända biologiska mekanismer och biverkningar. Läkemedels påverkan på människors fertilitet är ett område som etiskt är svårt att studera, och därför är det inte att vänta att det kommer tydliga svar på alla frågor. Nuvarande rekommendationer grundas därför till stor del på att man i dessa betydelsefulla frågor alltid bör ta det säkra för det osäkra. Här nedan sammanfattas nuvarande kunskapsläge och rekommendationer om fertilitetsfrågor hos melanompatienter under onkologisk behandling.

Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning

Kvinnors fertilitet kan påverkas av behandling med immuncheckpointhämmare, framför allt då endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är vanliga. De förekommer hos cirka 15 % av patienter som får PD-1-hämmare som singelbehandling och cirka 30 % av dem som får kombinationsimmunterapi med ipilimumab och nivolumab [270, 304, 361, 362]. Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är dessutom betydligt vanligare hos premenopausala kvinnor jämfört med både postmenopausala kvinnor och män [363].

Hypotyreos är den vanligast förekommande endokrinologiska biverkan och ses hos cirka 10 % av dem som behandlas med PD-1-hämmare och 15 % av dem som behandlas med kombinationsimmunterapi [270, 304, 361, 362, 364]. Hypotyreos (i normal population) påverkar kvinnlig fertilitet eftersom störningar i sköldkörtelhormonerna påverkar menstruationscykeln och ägglossningen samt ökar risken för missfall [365]. Sköldkörtelhormonsubstitution (i normal population) återställer oftast fertiliteten [365].

Hypofysit är en mindre vanligt förekommande biverkan (1–2 % med PD-1-hämmare i singelbehandling och cirka 5 % med kombinationsimmunterapi) [270, 304] men kan ha en betydande påverkan på kvinnors fertilitet [366, 367]. Hypofysens sekretion av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), som är nödvändiga för en normal menstruationscykel och graviditet, påverkas ofta vid hypofysit [361, 362, 366, 367]. En kvinna som får sådan svikt i sin gonadfunktion blir därför infertil och behöver reproduktionsmedicinsk behandling för att kunna bli gravid och för att kunna behålla graviditeten [366, 367].

Djurstudier har visat att immuncheckpointhämmarnas antikroppar kan binda till vävnader i äggstockarna, vilket potentiellt kan påverka könsceller och fertilitet [368-370]. Djurstudier har även visat att antikropparna passerar över placentan till fostret och att höga doser av nivolumab och ipilimumab kan orsaka missfall [368, 370]. Sannolik verkningsmekanism är att dessa läkemedel kan öka risken för avstötning av fostret genom att de ökar immunsystemets kapacitet att känna igen och attackera främmande celler [368]. Hos levande född avkomma till ipilimumab-exponerade honor sågs ungar med missbildningar, medan det hos nivolumab-exponerade honor inte noterades några kliniska avvikelser såsom missbildningar eller undervikt hos ungarna [371, 372]. Inga reproduktionstoxikologiska studier är gjorda med pembrolizumab [368].

I de enstaka fallrapporter som publicerats hittills om barn som fötts av mödrar som behandlats med immuncheckpointhämmare under graviditet har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar [373-376]. Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens reproduktiva säkerhet. I kliniska prövningar för immuncheckpointhämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen och upp till fem månader efter det att behandlingen avslutades. Här är det svårt att avgöra hur länge rekommendationen ska sträcka sig efter avslutad behandling, för även om halveringstiden för dessa antikroppar inte är längre än fyra veckor kan biverkningar uppträda under flera månader efter avslutad behandling, och effektiv bindning till receptorerna kan finnas kvar i flera månader eller t.o.m. år [368].

Det finns inga studier av om någon av de godkända checkpointhämmarna utsöndras i bröstmjölk, men eftersom det är känt att andra antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk kan en risk för barnet inte uteslutas [371, 372].

Manlig fertilitet

Endokrinologiska immunrelaterade biverkningar är mindre vanliga hos män än hos kvinnor, men eftersom dessa biverkningar är så pass vanliga är det relativt många män som kan drabbas [368]. Hypotyreos (i normal population) kan påverka manlig fertilitet och t.ex. orsaka sämre spermakvalitet [377]. Hypofysit kan ha en betydande påverkan på mäns fertilitet eftersom hypofysens sekretion av LH- och FSH-hormonerna ofta påverkas, med minskade testosteronnivåer och erektil dysfunktion och minskad spermakvalitet som följd [368]. Dessa patienter erbjuds substitution med testosteroninjektioner men det är inte säkert om fertilitets­funktionen blir helt återställd. Djurstudier har även visat att antikropparna kan binda till vävnader i testiklarna, vilket potentiellt kan påverka könsceller och fertilitet [368-370].

Kvinnlig fertilitet, graviditet och amning

Det finns inga större studier som specifikt undersökt fertilitet och reproduktion hos patienter som behandlats med BRAF- och MEK-hämmare. Djurstudier har dock visat påverkan på äggstockar och ägglossning vid exponering för dabrafenib, trametinib eller kobimetinib [378-382]. Det sågs även toxiska effekter på foster när honan exponerats för dabrafenib, trametinib, enkorafenib eller binimetinib [378-382].

I de enstaka fallrapporter som publicerats om barn som fötts av mödrar som behandlats med BRAF- och MEK-hämmare under graviditeten har man inte sett missbildningar eller allvarliga sjukdomar [383, 384]. I kliniska prövningar för BRAF- och MEK-hämmare har det krävts att inkluderade kvinnor i fertil ålder accepterar att använda säkra preventiva metoder under själva behandlingen och upp till fyra månader efter det att behandlingen avslutades.

Det finns inga studier av om någon av de godkända BRAF- och MEK-hämmarna utsöndras i bröstmjölk, men det är inte osannolikt att de små molekyler som dessa läkemedel utgör kan utsöndras. Risk för barnet kan därför inte uteslutas.

Manlig fertilitet

Djurstudier har visat att testiklarna skrumpnat vid exponering för dabrafenib, trametinib och kobimetinib [378-382]. I de fallrapporter som hittills publicerats finns en man hos vilken tydlig försämring i spermakvalitet noterades efter det att behandling med dabrafenib och trametinib initierades [385]. Hos ytterligare en man som behandlats med dabrafenib och trametinib sågs marginell påverkan på spermakvaliteten, men denna man kunde trots detta, under pågående behandling, på naturligt sätt bli far till ett friskt barn som föddes efter en fullgången graviditet [386]. Det har även rapporterats om en man hos vilken det inte sågs någon skillnad i spermakvalitet under pågående behandling med vemurafenib, och även denna man blev under pågående behandling far till ett för tidigt fött men friskt barn [385]. Även om dessa fallbeskrivningar är intressanta är de för få för att man ska kunna dra några slutsatser om läkemedlens reproduktiva säkerhet.