Handläggning efter utredning som visar dysplasi
Rekommendation
- Kvinnor med cervixdysplasi bör rekommenderas att inte röka. (GRADE +++16)
16 Observationsstudier och interventionsstudier med stark effekt
Naturalförlopp och exspektans
Det finns flera faktorer att ta hänsyn till vid beslut om exspektans eller behandling av dysplasi. Syftet med behandling är att ta bort precancerösa lesioner för att hindra progress till cancer. Men olika dysplastiska lesioner och HPV-typer har olika tendens till progress respektive regress (169,170,171,172). Behandling, men även lesionen i sig, kan öka risken för förtidsbörd och sena missfall. Flera riskfaktorer för cervixdysplasi och förtidsbörd är gemensamma varför detta är svårtolkat (173,174,175,176). Beslut om aktiv exspektans eller behandling tas av kolposkopisten i samråd med patienten.
En förutsättning för aktiv exspektans är att kvinnan förväntas kunna följa den rekommenderade kontrollplanen. Viktigast vid beslut om handläggning är histopatologisk diagnos mot bakgrund av cytologiska och kolposkopiska fynd, HPV-status, kvinnans ålder, framtida fertilitetsönskemål och eventuell immunsupprimerande sjukdom eller behandling (se kapitel 18 Screening, utredning, behandling och uppföljning av särskilda grupper).
Vid HSIL/CIN-3 är HPV 16 den dominerande HPV-typen, som tillsammans med framför allt HPV 18 och 45, är förenat med snabbare progress till cancer än övriga HPV-typer (172).
Rökning ökar risken för att utveckla HSIL och cervixcancer (177,178). Risken ökar med tiden och är dubblerad för rökare jämfört med icke-rökare. Efter rökstopp minskar risken (179). Hos rökare persisterar HPV-infektion dubbelt så ofta som hos kvinnor som aldrig rökt (180). Även passiv rökning ökar risken för HPV-infektion och livmoderhalscancerutveckling (181,182).
Medicinska risker med behandling
Det finns i observationsstudier evidens för ett samband mellan konisering och prematurbörd. Vid slyngexcision är risken dubblerad, men när studiegruppen begränsas till kvinnor med histopatologisk dysplasi och excisionslängd (tidigare benämning ”konhöjd”) < 10 mm som jämförs med kvinnor som gjort en biopsi och har dysplasi, har man hittills inte kunnat påvisa någon riskökning (173,183,184). I en nyligen publicerad studie med svenskt patientmaterial har man dock kunnat visa att även excisionslängd < 10 mm innebär en ökad risk för prematurbörd (185). Vid excisionslängd > 10 mm ökar risken. I en stor studie är riskökningen 6 % per mm ökning av excisionslängden över 12 mm (186). Upprepade slyngexcisioner ökar risken för prematurbörd tre till fyra gånger (186,187,188,189,190) (se även kapitel 19 Gynekologisk cellprovskontroll genom självprovtagning med analys för humant papillomvirus (HPV)).
En metaanalys tyder på ökad risk för sena missfall efter excisionsbehandling, ingen ökning för tidiga missfall och inget samband med svårighet att bli gravid efter behandling (175). Cervixlängden ökar under läkningsperioden månaderna efter kirurgi. Att vänta med graviditet efter behandling kan därför vara lämpligt men ingen fast evidens finns (191). Postoperativ blödning och infektion förekommer. Cervixstenos kan bli ett problem under uppföljning, framför allt hos postmenopausala kvinnor (192,193,194) (se kapitel 19 Gynekologisk cellprovskontroll genom självprovtagning med analys för humant papillomvirus (HPV)).
Rutiner på mottagningen
Rekommendationer
- Kontroller vid aktiv exspektans som innefattar kolposkopi och behandling bör göras av kolposkopist.
- Kontroller vid aktiv exspektans som inte innefattar kolposkopi bör göras av dysplasibarnmorska efter ordination av kolposkopist som ansvarar för handläggningen.
- Alla kvinnor som behandlas bör först ha genomgått utredning med kolposkopi.
- Behandling av dysplasi bör göras på mottagning under kolposkopisk kontroll (132,133,134) och i lokalanestesi, eventuellt med sedering. Behandling på operationsavdelning och eventuellt i narkos kan behövas i särskilda fall.
- Alla dysplasibehandlingar bör rapporteras till Processregistret inom Nationella kvalitetsregistret för cervixcancerprevention. Det gäller även hysterektomi där cervixdysplasi varit en indikation eller upptäcks en passant.
- Excision som led i utredning av avvikande cellprov bör rapporteras som dysplasibehandling.
LSIL
Rekommendationer
- När kolposkopi och px visat LSIL bör hänsyn tas till HPV genotyp ( högonkogen, medelonkogen och lågonkogen), enligt flödesschema 3 utredning av LSIL i kapitel 15.
- Om normal kolposkopi och px är benignt, återgår patienten till GCK enligt flödesschema 3.
Behandling kan väljas vid avslutat barnafödande och persisterande LSIL, särskilt om kvinnan röker. (GRADE +17)
17 Expertbedömning av risk
LSIL går i regress utan behandling inom 2–5 år i 60–80 % av fallen och progredierar sällan till cancer (193). Det finns få prospektiva studier som undersöker hur snabbt histopatologisk LSIL progredierar. I en studie utvecklades 6 % till HSIL/CIN 2–3 inom 12 månader och 12 % inom 36 månader med en mediantid på 25 månader. Ingen utvecklades till cancer (195). I en annan studie utvecklades 10,3 % till HSIL/CIN 2+, och ingen till cancer inom 12 månader (196).
Detta vårdprogram baseras på riskstratifiering av olika HPV-genotyper. Det finns inga studier som jämför olika kontrollintervall, vad som ska ingå i kontrollerna och hur länge man vid persistens kan vänta med behandling utan att riskera att kvinnan utvecklar cancer mellan kontrollerna. När kolposkopi och px visat LSIL bör hänsyn tas till HPV-genotyp (högonkogen, mellanonkogen och lågonkogen) enligt flödesschema 3 (flödesschema utredning av LSIL i kapitel 15 Kolposkopi och utredning av avvikande cellprov). Avseende kvinnor med immunosuppresion se kapitel 18 Screening, utredning, behandling och uppföljning av särskilda grupper.
HSIL
Rekommendationer
- HSIL bör behandlas, men aktiv expektans kan vara ett alternativ vid HSIL/CIN 2 beroende på ålder och HPV-typ. Ställningstagande till behandling ≤ 25 år bör föregås av eftergranskning/MDK.
- HPV högonkogen (16,18, 45) ≤ 25 år med HSIL/CIN 2 och TZ typ 1–2 kontroll efter 6 månader och 12 månader med kolposkopi, px och dubbelanalys. Om persistens vid 12 månader excision. Se flödesschema 4.
- HPV högonkogen (16,18, 45) och > 25 år med HSIL/CIN 2 görs excision. Se flödesschema 4.
- HPV medelonkogen 23–29 år och HSIL/CIN 2 kontroll med kolposkopi + px+ dubbelanalys efter 6 månader, 12 månader, 18 månader, 24 månader. Om progress eller persistens max 24 månader görs excision. Se flödesschema 4.
- Vid normaliserade prover remitteras patienten till KEB-U.
Kvinnorna bör vara införstådda med vikten av regelbunden uppföljning.
- Behandling bör göras efter histopatologisk verifikation, men kan göras vid cytologisk HSIL om kolposkopibilden motsvarar HSIL (Swedescore ≥8). (GRADE ++18) Detta kan göras om kvinnan är färdig med sin familjebildning. Om så inte är fallet bör behandling föregås av histologisk verifikation.
18 Observationsstudier
HSIL inkluderar CIN 2 och CIN 3, vilka skiljer sig vad gäller regressionstendens. Obehandlad CIN 2 går i regress i 40–43 % av fallen, 35 % progredierar till CIN 3 och 5 % till cancer. CIN 3 går i regress i 30–32 % av fallen, och 14–31 % progredierar till cancer (183,197). I en studie från Nya Zeeland där kvinnor med histopatologisk CIN 3 lämnats obehandlade, hade 11 % utvecklat cancer inom 5 år, 17 % inom 10 år och 31 % inom 30 år. Av de 92 kvinnor som hade persisterande CIN 3 i 24 månader, utvecklade 50 % cancer (197).
Under 25 års ålder är incidensen hög för CIN 2, men låg för cervixcancer (193). Regressionsfrekvensen vid histopatologisk CIN 2 är högre än hos äldre (193) . Fyra studier som gjorts på kvinnor yngre än 25 år med histopatologisk CIN 2 som handlagts med aktiv exspektans har visat att 40–74 % går i regress inom 24 månader. Ingen kvinna utvecklade cancer i någon av studierna (198). I en prospektiv studie följdes 95 kvinnor mellan 13 och 24 år med histopatologisk CIN 2. 38 % gick i regress på 1 år, 63 % på 2 år och 68 % på 3 år. Efter 3 år hade 15 % progredierat till CIN 3 (199).
Det finns mycket få studier om aktiv exspektans av CIN 2 hos kvinnor över 25 år. I en systematisk review och metaanalys gick 50 % av CIN 2-lesionerna i regress spontant, 18% progredierade till CIN 3 eller mer inom 2 år. För kvinnor yngre än 30 år gick 60 % i regress medan 11 % progredierade. Bland mer än 3 000 kvinnor fanns bara 13 fall av stadium 1A1 (0,4 %) och två mer avancerade invasiva cancerfall (0,06 %), de flesta bland kvinnor äldre än 30 år. Författarnas slutsats är att aktiv expektans snarare än omedelbar behandling är att föredra särskilt bland yngre kvinnor. En observation i en av de ingående studierna var att kondomanvändning ökade chansen till regress av dysplasin (200). I en svensk prospektiv studie av 127 kvinnor (25–30 år) med CIN 2 i px följdes de var sjätte månad i upp till 2 år. Partiell eller fullständig utläkning återfanns hos 72 % av kvinnorna. Utläkningen hos kvinnor med HPV 16 var 51 %, medan för 47 % av kvinnorna progredierade förändringarna till CIN 3. Non-HPV 16-positiva kvinnor läkte ut i 83 % av fallen och progredierade i 16 %. Hos de flesta kvinnorna läkte förändringarna ut eller progredierade inom 15 månader (201). I en prospektiv randomiserad studie där aktiv exspektans jämförts med behandling ingick även äldre kvinnor. 44 % av fallen med CIN 2 gick i total regress på 12 månader med en genomsnittlig tid på 8,3 månader. 23 % progredierade till CIN 3, de flesta vid 9 månaders kontroll. Ingen progredierade till cancer på 12 månader. Kontroller gjordes med kolposkopi och cytologi var tredje månad. Alla som progredierade diagnostiserades med kolposkopi (202). Cancerrisken för olika HPV-typer skiljer sig markant och även över åldrar, därför kan man rekommendera aktiv expektans under 30 års ålder för medelonkogena typer (109,203).
Liksom för LSIL finns inga randomiserade studier som jämför olika kontrollintervall, vad som ska kontrolleras och hur länge man kan vänta med behandling vid persistens.
Behandling av skivepiteldysplasi
Rekommendationer
- Behandling av HSIL bör utföras inom 8 veckor efter biopsi.
- Vid behandling av TZ typ 1 bör låg excision (6–9 mm) göras. (GRADE +++)
- Vid behandling av TZ typ 2 bör excisionen göras så hög att hela lesionen tas bort mot endocervix (10–15mm). (GRADE ++++)
- Vid behandling av TZ typ 3 bör hög excision (15–25 mm) göras. (GRADE +++) Cervixabrasio bör göras.
- Endocervikalt cellprov rekommenderas inte vid excision av skivepiteldysplasi.
Vid tveksamhet om radikalitet uppnåtts kan cervixabrasio göras eller px vid endocervikal resektionsrand tas. - Vid dysplasi centralt med tydlig gräns mot en utbredd låggradig lesion kan man, hos kvinnor som inte avslutat sitt barnafödande, välja att resecera den höggradiga lesionen och destruera den perifera för att spara vävnad. (GRADE +)
- Vid dysplasi till resektatets rand, bör reoperation inte göras utan föregående verifikation av kvarvarande dysplasi. (GRADE +++)
- Vid kvarstående dysplasi efter behandling bör reexcision göras efter histologisk verifikation. Hysterektomi kan väljas vid kvarstående dysplasi efter upprepade behandlingar om patienten har avslutat sitt barnafödande. (GRADE +)
- Vid hysterektomi bör vagina undersökas kolposkopiskt med jodapplikation.
Målet är att avlägsna lesionen i transformationszonen helt på ett sådant sätt att bedömningen av histopatologi och radikalitet blir optimal. Singelpreparat bör eftersträvas och excision bör göras under kolposkopisk kontroll (132). Intraoperativ kolposkopi ger signifikant minder koner utan att radikaliteten påverkas. (132,133) Bland riskfaktorer för recidiv av dysplasi märks frånvaro av kolposkopiskt kontroll vid excisionen (204).
Excisionens längd bör vara minst 6 mm för att excidera dysplasi i kryptor. Mätningar av hur djupt ner i kryptor CIN 3 sträcker sig har visat ett medelvärde på 1 till 2 mm med maximum 5,22 mm och medelvärde + 3SD 3,80 mm (205,206). Ofullständig excision, särskilt vid endocervikal resektionskant, är en viktig prediktor för återkommande dysplasi (202,207).
Vid tveksamhet om radikalitet uppnåtts kan cervixabrasio göras eller px vid endocervikal resektionsrand tas. Borstprov för cytologi från endocervix rekommenderas inte vid excision då provet ofta inte är bedömbart.
En metaanalys om kvarvarande skivepiteldysplasi efter excision visade dysplasi i 18 % när resektionsränder inte var fria och i 3 % vid fria resektionsränder (208). Ny behandling bör därför i normalfallet inte göras utan verifikation av kvarvarande dysplasi. Kvinnor som är 50 år eller äldre och vid behandling av skivepiteldysplasi har dysplasi till endocervikal excisionskant, har i observationsstudier visat sig vara en högriskgrupp för kvarvarande och återkommande dysplasi (207,209). När behandlingskontroll inkluderar analys för HPV ökar sensitiviteten att upptäcka ofullständig behandling (210,211).
Diagnostisk excision bör registreras som behandling i processregistret.
Överväganden vid hysterektomi som dysplasibehandling
Hysterektomi på grund av dysplasi föranleds ofta av upprepat recidiv, som kan bero på att patienten är särskilt benägen att utveckla dysplasi vid persistent HPV infektion. Vid endocervikal dysplasi behöver invasivitet uteslutas varför excision bör utföras innan planerad hysterektomi. Vid invasion ska eventuellt radikal hysterektomi utföras vilket inte är möjligt av anatomiska skäl efter en enkel hysterektomi.
Vid hysterektomi bör vagina undersökas kolposkopiskt med jod för att undvika kvarvarande lesion postoperativt. Identifierade lesioner i övre vagina bör reseceras samtidigt, enklast med vaginalmanschett. En systematisk review och metaanalys visar att vaginal hysterektomi har generellt många fördelar, men är inte speciellt studerat vid hysterektomi på indikation av dysplasi (212).
Vid beslut om hysterektomi bör kvinnan informeras om att denna behandling eliminerar risken för livmoderhalscancer, men att HPV-infektion kan finnas kvar i slemhinnor med risk för senare dysplasiutveckling.
Histopatologisk adenocarcinoma in situ
Rekommendationer
- Vid AIS bör hög excision, resektionslängd minst 20 mm (GRADE ++++) med valfri metod (+++) och preparatet i ett stycke göras averfaren operatör. Efter att excisionen gjorts bör cervixabrasio göras (++).
- Vid histopatologisk AIS krävs en excision med fria resektionsränder för att utesluta invasiv cancer. Först därefter kan man ta beslut om man ska avstå från ytterligare behandling eller om patienten ska genomgå enkel hysterektomi. Vid tveksamhet om radikalitet bör preparatet eftergranskas på MDK. (GRADE +++)
- Om HPV under uppföljning efter excision kvarstår positivt bör hysterektomi rekommenderas efter avslutat barnafödande. (GRADE ++)
- Om kvinnan har avslutat sitt barnafödande kan hysterektomi väljas även om ingen AIS fanns i resektionsrand vid excisionen. (GRADE +++)
- Behandling bör göras inom 4 veckor efter svar på histopatologisk undersökning.
AIS är svårare att identifiera kolposkopiskt än HSIL och kan finnas högt upp i cervikalkanalen. 15 % är multifokala. Resektionslängden bör vara minst 20 mm vid AIS. Cervixabrasio bör alltid göras efter att preparatet tagits ut. Detta ökar möjligheten att förutsäga risken för kvarvarande dysplasi (213)
AIS i resektionsrand är en viktig prediktor för kvarvarande dysplasi och invasiv cancer. En metaanalys från 2014 av 35 studier visar 16,5 % restdysplasi och 0,6 % invasiv cancer om AIS inte finns i resektionsrand, och 49,3 % restdysplasi och 5,9 % cancer om AIS finns i resektionsrand (214). Efter excision återfinns AIS hos 3 % av kvinnor där AIS inte finns i resektionsrand och hos 17 % av de som har AIS i resektionsrand (214,215).
Vid retrospektiva jämförelser mellan knivkon, laserkon och slyngexcision, ger slyngexcision signifikant högre frekvens excisioner med AIS i resektionsrand, men vid excisioner utan AIS i resektionsrand är frekvensen restdyplasi jämförbar (216). Hos kvinnor med välavgränsad lesion som inte avslutat sitt barnafödande är hög slyngkonisering ett alternativ (217).
Vid konservativt excisionsbehandlad AIS är positivt HPV-test under uppföljning den mest signifikanta oberoende prediktorn för progress till cancer (218).
Handläggning enligt standardiserat vårdförlopp (SVF) vid screeningupptäckt livmoderhalscancer
Rekommendationer:
- Vid stark klinisk misstanke om livmoderhalscancer vid gynekologisk undersökning bör kolposkopisten starta SVF.
- Cellprov med dubbelanalys samt biopsi tas, remiss för histopatologisk undersökning märks med snabbsvar enligt SVF.
- Vid kolposkopisk misstanke om mikroinvasiv cervixcancer bör snabbsvar begäras på histopatologisk undersökning av biopsi eller excisionspreparat om SVF inte startas.
- När histopatologisk undersökning på biopsi eller excisionspreparat visar invasiv livmoderhalscancer bör kolposkopisten starta SVF.
Vid stark klinisk misstanke om livmoderhalscancer vid gynekologisk undersökning eller histopatologiskt fynd av livmoderhalscancer bör kolposkopisten starta SVF. Cellprov med dubbelanalys samt biopsi tas och remissen till histopatologisk undersökning märks med snabbsvar enligt SVF. SVF-remiss utfärdas till regional enhet för gynekologisk cancer. Kvinnan ges information enligt riktlinjerna för SVF och kontaktuppgifter till kontaktsjuksköterska.
Vid kolposkopisk misstanke om mikroinvasiv cervixcancer bör snabbsvar begäras på histopatologisk undersökning av biopsi eller excisionspreparat.
När histopatologisk undersökning på biopsi eller excisionspreparat visar invasiv livmoderhalscancer bör kolposkopisten starta SVF enligt ovan.
Enligt statistik från Nationell Audit av cervixcancer diagnosticerades cirka 50 % av all livmoderhalscancer i Sverige 2018–2019 vid utredning av screeningfynd. Hos kvinnor under 35 år var 66 % av all livmoderhalscancer screeningupptäckt. Screeningupptäckt livmoderhalscancer utgjorde 85 % av de fall som behandlades fertilitetsbevarande med konisering eller trachelektomi.
Kolposkopisten bör därför ha god kunskap om det nationella vårdprogrammet för livmoderhalscancer och SVF för livmoderhalscancer (reviderat 2020). Ovanstående rekommendationer sammanfattar vad kolposkopisten bör göra enligt SVF vid välgrundad misstanke om livmoderhalscancer.
Enligt SVF bör patienten få en namngiven kontaktsjuksköterska senast i samband med att tid ges för utredning på regional enhet för gynekologisk cancer. Inremitterande gynekolog bör fungera som kontaktperson från start av SVF tills ansvaret överlämnas till regional enhet för gynekologisk cancer.
Se Standardiserat vårdförlopp livmoderhalscancer - RCC Kunskapsbanken (cancercentrum.se)
Åtgärder för att minska per- och postoperativa komplikationer
Rekommendationer
Behandling bör ske under kolposkopisk kontroll.
- Vid excisionsbehandling kan vasopressinanalog användas i kombination med lokalanestesi för att minska risken för blödning. (GRADE ++++19)
- Vid större excisioner kan tranexamsyra användas postoperativt för att minska blödningsrisk från sårytan. Tranexamsyra 1g x 3 i 5–21 dagar kan ges. (GRADE ++++20)
19 Flera RCT i systematisk review
20 Flera RCT i systematisk review
Excisionbehandling under kolposkopisk kontroll har i en studie visat att resektatet blir mindre utan att radikaliteten med fria resektionskanter äventyras i samband med LEEP excision, dock ingick inte uppföljningsprov efter sex månader i studien (133).
En Cochrane-review från 2013 har analyserat 12 randomiserade studier om interventioner att förhindra blödning vid behandling av cervixdysplasi. Den visade att vasopressin i kombination med lokalanestesi signifikant reducerar risken för blödning som kräver sutur eller ytterligare vasopressin för hemostas. Tranexamsyra reducerar signifikant risken för sekundär, men inte primär blödning efter excisionsbehandling med kniv eller laser. Suturer minskar risken för blödning, men ökar risken för svårigheter vid uppföljning på grund av ökad risk för cervixstenos och ofullständig kolposkopi vid uppföljning. Vid biopsitagning används i första hand silvernitrat. I samband med excision kan Surgicel Fibrillar® och Spongostan anal®eller andra hemostasmedel användas.
Cervixstenos efter konisering är vanligare hos post- än premenopausala kvinnor. Det finns mycket litet underlag för rekommendationer om östrogenbehandling för att förebygga cervixstenos. Däremot underlättas undersökning och provtagning om behandling av atrofi har påbörjats några veckor innan besöket.
Omhändertagande av excisionspreparat
I en bilaga till Nationellt vårdprogram för cervixcancer har KVAST-gruppen i gynekologisk patologi beskrivit hantering av excisionspreparat (bilaga 6 Beskrivning av preparatmätning efter excision). I första hand bör preparatet skäras upp i längsriktningen och nålas upp utvikt med snittytan mot korkplatta och epitelet uppåt. När detta i ovanliga fall inte är möjligt för tunnare preparat monteras det med epitelytan uppåt och markering med nål i avvikande färg kl. 12. Monteringsanvisningar bör stämmas av i lokal vårdkedjegrupp.
Mätning av excisionspreparat
Rekommendation
- Excisionslängd bör mätas på ofixerat preparat av operatören och rapporteras till Processregistret inom Nationella kvalitetsregistret för cervixcancerprevention. (GRADE +++21) (se bilaga 6 Beskrivning av preparatmätning efter excision)
21 Starka samband i observationsstudier beträffande effekt och biverkningsrisk
Vävnad som formalinfixeras krymper och deformeras. Preparat bör mätas färskt, före formalinfixering.
Excisionslängd mätt från ektocervix till endocervikal resektionsyta är vanligt i studier. Excisionsvolym förekommer, beräknad efter mätning på konen eller mätt genom nedsänkning i vätska (208) men metoden är inte etablerad, det är osäkert om det tillför något utöver mätning av längd och det finns ingen standard för mätning. Mätning av excisionslängd relaterad till typ av transformationszon är en viktig parameter för kvalitetskontroll av överbehandling. Metoder för detta återfinns i se bilaga 6 Beskrivning av preparatmätning efter excision.
Kvalitetsindikator
|
Mått |
Målnivå |
Kommentar |
|
Re-behandlingar inom ett år |
< 5 % |
Ny behandling inom ett år efter behandling för dysplasi. |