Behandling av återfall

Alla återfall bör om möjligt verifieras cytologiskt eller histopatologiskt.

Vid återfall bör remiss skickas till patologen för analys av MMR-proteiner på primärtumör eller om tillgång till preparat i återfallssituationen finns, inför ställningstagande till eventuell behandling med immunterapi. Vid dMMR bör patienten remitteras till en ärftlighetsmottagning.

Vid återfall av livmoderkroppscancer bör man i första hand överväga om kirurgi eller strålbehandling är möjlig i kurativt syfte. Även om cytostatika har effekt är denna oftast kortvarig. Med tanke på att denna patientgrupp till stor del är äldre kvinnor med flera andra sjukdomar är avvägningen mellan nytta och biverkningar extra viktig i en palliativ situation.

Den vanligaste återfallslokalen är i vaginaltoppen.

Patienter som inte strålbehandlats tidigare kan vara potentiellt botbara med strålbehandling och/eller kirurgi.

Samtliga patienter med första återfall bör diskuteras vid MDK.

Trots avsaknad av stöd i randomiserade fas III-studier är kombinationen karboplatin AUC5 /paklitaxel 175 mg/m2 (KarPak) den mest använda första linjens cytostatikabehandling för livmoderkroppscancer även vid recidiverande sjukdom och anses vara tämligen väl tolererad f0e7cc55-a728-4cfe-922f-52fb4d764b6f12610394010393780a6e955-01ea-4f14-82ee-c205027853ec133103940103937.

God evidens för val av andra linjens behandling saknas.

Majoriteten av genomförda studier är små och inte nygjorda 04ede2a3-b392-4d04-b021-a18473fad9a51591039401039375b4c9558-e670-4fd6-adf8-8b881a4e6230160103940103937. Man vet sedan tidigare att antracykliner har effekt vid livmoderkroppscancer och de prövas därför ofta efter platinumbaserad behandling. På grund av lindrigare biverkningsprofil väljs ofta liposomalt doxorubicin i dosen 40 mg/m² var 4:e vecka 4cafee34-8d7f-4aae-b657-964c6ae1acbf161103940103937. Även taxaner förefaller ha effekt vid recidiverande livmoderkroppscancer, även om det vetenskapliga stödet är svagt. I studieform har paklitaxel i dosen 175–200 mg/m² var 3:e vecka utvärderats b8864a9a-a131-4b68-960f-d1bba68111c2162103940103937. Kliniskt finns det en del erfarenhet av att administrera paklitaxel 80 mg/m² veckovis, med en lindrigare toxicitetsprofil än vid 3-veckorsintervall. Detta finns även med som ett alternativ i de uppdaterade europeiska riktlinjerna 1a34000f-7b7a-49b4-aeed-e1fb93e0649760103940103937.

Ett flertal retrospektiva studier har utvärderat effekten av platinuminnehållande cytostatika vid återfall hos patienter som tidigare fått platinum i postoperativ situation 3499eec6-339e-4373-b2d5-c7616de304f0163103940103937980cfd9d-0897-418e-a000-eebc52771ea2164103940103937. Även om studierna är små är resultaten positiva, med upp till 65 % respons hos patienter där det förflutit mer än 6 månader från avslutande av primärbehandling, vilket även föreslås i de uppdaterade europeiska riktlinjerna 1a34000f-7b7a-49b4-aeed-e1fb93e0649760103940103937.

När det gäller ytterligare linjers behandling kan man konstatera att utöver de mest effektiva cytostatika – cisplatin, karboplatin, antracykliner och taxaner – finns inga vetenskapliga evidens för att andra typer av cytostatika har någon behandlingseffekt.

PD-1-antikroppen pembrolizumab har visat god effekt i avancerade solida tumörer med dMMR/MSI-H bortom annan tillgänglig behandling 6423f1a8-e9b1-46a6-913b-94af97dd9d4f1651041041039370a2af9d6-0b3f-4474-9e8a-04dcae83ec54166104104103937. I studierna var ett fåtal patienter med livmoderkroppscancer inkluderade. dMMR/MSI-H förekommer hos 20-30 % av alla fall av livmoderkroppscancer, företrädesvis av endometrioid subtyp 0a2af9d6-0b3f-4474-9e8a-04dcae83ec54166104104103937945235ad-4d1d-4659-a417-4c23f459c611167104104103937d704cf30-012d-44b1-bf90-622e7939de1d168104104103937 mars 2022 godkände FDA pembrolizumab på indikationen progredierande livmoderkroppscancer med dMMR/MSI-H där bot inte är möjlig. Godkännandet baserades på uppdaterade data från Keynote 158-studien d6f2ddaf-13ab-42a4-a59c-018e3a92c276169104104103937. Studiepersonerna behandlades med iv pembrolizumab 200 mg var tredje vecka upp till 35 cykler. ORR var 48 %, median PFS 13,1 månader (95 % CI 4,3-34,4 månader). Bland patienterna som svarat på behandling hade över hälften kvarvarande respons vid uppföljning efter i mediantid 42,6 månader. Data för OS är ännu inte mogna. Biverkningarna var överlag måttliga. 76 % rapporterade biverkningar >grad 1. Bland de vanligast förekommande biverkningarna (>20 %) fanns fatigue, muskelsmärta, diarré, hudutslag och feber. De immunrelaterade biverkningarna är välkända: pneumonit, kolit, hepatit, endokrin påverkan, nefrit och hudreaktioner. Pembrolizumab monoterapi är också godkänt av EMA och EU-kommissionen på samma indikation. Godkännandena av pembrolizumab är hittills baserade på fas I- och II-data.

Två randomiserade fas III studier med pembrolizumab pågår i Sverige. ENGOT EN 11/Keynote B21 (NCT04634877) för patienter i primärbehandlingen som är radikalt opererade med vissa högriskfaktorer. De randomiseras till KarPak x 6 +/- pembrolizumab följt av pembrolizumab/placebo 6 cykler med 6 veckors intervall. ENGOT EN 15 (NCT05173987) är en randomiserad fas III-studie som berör kvinnor med spridd tumörsjukdom med dMMR/MSI-H, antingen primärt (stadium III-IV) eller vid återfall och som inte tidigare fått cytostatika (vare sig adjuvant eller vid spridd sjukdom). De randomiseras till iv pembrolizumab 400 mg var sjätte vecka jämfört med sju cykler KarPak. Studien pågår och kommer preliminärt vara tillgänglig i Sverige under våren 2022. Inkluderade patienter stratifieras för histologi och tidigare strålbehandling. En fas 1-studie omfattande 129 patienter med dMMR/MSI-H som behandlats med dostarlimab i monoterapi har visat lovande resultat med ORR på 43,5 %. Vid uppföljning efter i median 16,3 månader hade 89,4% av patienterna som svarat på behandlingen en kvarvarande respons b40bf117-d899-4544-b513-e6d65de5793b170104104103937.

Baserat på denna studie godkände EMA dostarlimab som behandling vid dMMR/MSI-H livmoderkroppscancer som progredierat under eller efter platinuminnehållande cytostatika.

Två randomiserade, placebokontrollerade fas III-studier med preparatet dostarlimab är utförda - (ENGOT-EN6/”Ruby del 1-2”, NCT03981796), där del 1 utvärderat tillägget av PD1-antikroppen dostarlimab till KarPak vid primärt avancerad (stadium IIIA–IV) eller recidiverande livmoderkroppscancer. Inkluderade patienter stratifierades för MSI-H och tidigare bäckenstrålning. Studien pågick mellan 2019 och januari 2021. Resultat förväntas inom ett par år. Fortsättningsstudien av RUBY, del 2, är identisk med del 1 förutom att dostarlimab kombinerades med niraparib för att utvärdera tillägget av PARP-hämmare. Inklusionen i studien har nyss avslutats.

Pembrolizumab + tyrosinkinasinhibitorn lenvatinib har utvärderats i flera små fas II-studier med patienter med metastaserad livmoderkroppscancer. Studierna omfattade 23–108 patienter där ORR var likvärdig mellan de olika studierna på runt 40 % 81c91c3f-80fd-46c6-bbbe-b11bbc1c5752171104104103937081a5ac5-c5ce-4209-a2c2-95757e889ee71721041041039374b28154f-356b-47e7-a98e-bbff1fe43c2d173104104103937. Fas III-studien Keynote 775, där patienter med avancerad livmoderkroppscancer, som tidigare erhållit minst en linje platinuminnehållande cytostatika, randomiserades till antingen iv pembrolizumab 200 mg var tredje vecka + po lenvatinib 20 mg 1x1 eller cytostatikabehandling (iv liposomalt doxorubicin 60 mg/m2 var tredje vecka eller iv paklitaxel 80 mg/m2 veckovis med paus var fjärde vecka) är nu publicerad 954d91d2-b0ac-48cb-b831-00071a045a8f174104104103937. Studien omfattade 827 patienter, där majoriteten (697 patienter) inte uttryckte dMMR/MSI-H (definierat som pMMR). Patienterna stratifierades för pMMR/dMMR och randomiserades 1:1 till studiebehandling eller cytostatika. I pMMR-gruppen ledde kombinationsbehandling med pembrolizumab + lenvatinib till både längre PFS (6,6 jämfört med 3,8 månader) och längre OS (17,4 jämfört med 12,0 månader) än cytostatikabehandling. Även i dMMR-gruppen ledde studiebehandlingen till bättre resultat än cytostatikabehandling. Nästan 90 % av patienterna som fick studiebehandlingen rapporterade >grad 3-biverkningar jämfört med drygt 72 % i cytostatikagruppen. Den vanligaste biverkan vid studiebehandling var hypertension (64 % oavsett grad). 33 % av patienterna avbröt ena eller båda studiepreparaten pga. biverkningar, 69,2 % fick göra ett uppehåll i studiebehandlingen och 66,5 % fick reducerad dos av ena eller båda preparaten. Det ska jämföras med knappt 13 % dosreduktion och 8,0 % avbruten behandling i cytostatikagruppen. Kombinationsbehandlingen är godkänd av såväl FDA som EMA vid avancerad, obotlig pMMR livmoderkroppscancer, som progredierat på konventionella cytostatika. Hälsoekonomisk bedömning av TLV och beslut från NT-rådet inväntas under 2022.

Både dostarlimab och pembrolizumab är godkända för användning till patient med recidiverande eller primärt avancerad livmoderkroppscancer med dMMR/MSI-H som progredierat under eller efter tidigare platinumbaserad cytostatikabehandling (givet adjuvant eller vid spridd sjukdom).

Då preparaten är likvärdiga rekommenderas, av hälsoekonomiska skäl, i första hand dostarlimab 500 mg var 3:e vecka i 4 cykler följt av 1 000 mg var 6:e vecka i alla efterföljande cykler till progress eller intolerabel toxicitet, dock maximalt 2 år. Om en patient som haft effekt av dostarlimab får recidiv/progress när behandlingen avslutas efter 2 år kan man överväga att återstarta behandling.

Hormonbehandling kan vara ett alternativ för kvinnor med avancerad sjukdom, vid såväl primärinsjuknande som återfall, där kurativ behandling inte är möjlig. Evidensen är i första hand empirisk. I en Cochraneanalys från 2010, omfattande fem randomiserade studier med hormonbehandling till totalt 542 patienter med avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer, sågs ingen skillnad i OS eller PFS med högdos gestagen eller i kombination med annan behandling. Författarna påpekar dock att antalet patienter i de inkluderade studierna är för få för att signifikanta skillnader ska kunna påvisas. Gestagenbehandling i form av medroxiprogesteronacetat (MPA) 200 mg/dag bedömdes ha något bättre effekt i termer av progressionsfri och total överlevnad, jämfört med behandling i den högre dosen 1 000 mg/dag ac37d06c-c580-4bbe-9dda-785ed6150171175103941103937.

Även om det vetenskapliga stödet är begränsat så finns det god klinisk erfarenhet av att använda hormonbehandling vid avancerad sjukdom. Behandlingen kan övervägas främst vid endometrioid histologisk typ, FIGO-stadium I–II, särskilt vid hormonreceptorpositiv sjukdom. Sensitivitet och prediktivt värde av receptorfärgningar varierar dock, och därmed informationsvärdet av receptorfärgning jämfört med enbart FIGO-stadium. Cirka 10 % av de hormonreceptornegativa tumörerna kan ändå ha effekt av hormonbehandling 11771d52-3782-4ead-815c-72379480ef65176103941103937. Lämplig dos är då MPA160–200 mg/dag peroralt. Högre doser MPA förbättrar inte överlevnaden, men ger mer biverkningar såsom tromboser ac37d06c-c580-4bbe-9dda-785ed6150171175103941103937fc00b469-ec9c-4fac-a368-0571c5185c02177103941103937.

I utvalda fall kan levonorgestrela spiraler användas som palliativ behandling till patienter med inoperabel livmoderkroppscancer. Det vetenskapliga stödet för denna behandling är ytterst begränsat, men det finns viss klinisk erfarenhet av att det kan fungera väl.

Selektiva östrogenreceptormodulatorer inklusive tamoxifen som singelbehandling har sämre evidens. Tamoxifen kan prövas peroralt 20–40 mg dagligen. Däremot finns det visst stöd från små prospektiva studier att sekventiell behandling med gestagener och tamoxifen fungerar lika bra som singelbehandling med gestagener 56667964-6e32-45c0-bb99-77ba90a5dfed17810394110393708835204-6e0c-4600-a5ff-d42f3dc1666f179103941103937b09e2740-cead-4705-b868-ac8f67332d41180103941103937.

Aromatashämmare har utvärderats i små fas II-studier omfattande patienter med primärt avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer. Sammanfattningsvis är aromatashämmare väl tolerabla, men har mycket begränsad effekt som enda behandling och kan därför inte rekommenderas 99b5b4de-fd1a-4442-90c9-5b10177b2d98181103941103937cd0352c8-e475-4f20-9184-de50b29be68f182103941103937.

För patienter som svarar på peroral hormonbehandling och tolererar den väl, kan behandlingen fortgå under flera år.

Angiogeneshämmare bör bara ges inom ramen för kliniska studier vid avancerad och recidiverande livmoderkroppscancer.

Resultaten inväntas från den randomiserade fas II-studien ENGOT-EN1/FANDANGO (NCT02730416), som utvärderar tillägget av angiogeneshämmaren nintedanib till KarPak postoperativt vid stadium IIIC2–IV eller vid recidiverande sjukdom. Studien är stängd för inklusion. Primär end-point är progressionsfri överlevnad (PFS).

Bevacizumab är inte godkänt på indikationen livmoderkroppscancer i Sverige eller av EMA.

Bevacizumab som singelbehandling vid recidiverande eller persisterande avancerad sjukdom efter behandling med en eller två cytostatikaregimer +/- strålbehandling har utvärderats i en fas II-studie. Av 52 patienter sågs komplett eller partiell respons hos sju patienter med en overall response rate (ORR) på 13,5 %. I den studien var 40,4 % (21 av 52) av patienterna progressionsfria efter 6 månader 4b56df17-eb83-4368-8b90-a1e2dd6052d8183104103103937.

I en liten fas II-studie på 15 patienter studerades tillägg av bevacizumab till KarPak följt av underhållsbehandling med singel bevacizumab till totalt 16 cykler vid primärt avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer. Här var 14 av 15 patienter progressionsfria efter 6 månader och median PFS var 18 månader. ORR var 73 % 37ef983e-2b33-49e9-b6c6-0a2b5a1b3dd5184104103103937.

De positiva data man såg i de två ovan nämnda studierna har dock inte kunnat bekräftas i större randomiserade studier. Den randomiserade fas II-studien MITO-END-2 omfattade 108 patienter med primär livmoderkroppscancer i stadium III–IV eller recidiverande sjukdom. Patienterna randomiserades till KarPak x 6–8 +/- bevacizumab 15 mg/kg, där bevacizumab gavs som tillägg till cytostatika följt av underhållsbehandling. PFS ökade från 10,5 till 13,7 månader och OS från 29,9 till 40,0 månader i bevacizumabgruppen, men inga av resultaten var statistiskt signifikanta b97569c1-dc2d-4556-94ca-49cc77bac7f3185104103103937.

En större randomiserad fas II-studie omfattande 349 patienter med primär livmoderkroppscancer i stadium III–IV eller recidiverande sjukdom, randomiserade dessa cytostatikanaiva patienter till endera av tre studiearmar: KarPak/bevacizumab (arm 1), KarPak/temsirolimus (arm 2), ixabepilon/karboplatin/bevacizumab (arm 3). Primär end-point var PFS och resultaten jämfördes med historiska kontroller från GOG 209-studien f0e7cc55-a728-4cfe-922f-52fb4d764b6f126104103103937. ORR var jämförbar i de tre studiearmarna. PFS var inte statistiskt signifikant bättre för någon av studiearmarna än för kliniska kontroller. 3-årsöverlevnaden var bättre för arm 1 med bevacizumab jämfört med historiska kontroller, men författarna själva framhåller att resultaten måste tolkas med stor försiktighet 9f3b224e-f561-4e46-933c-a668713681af186104103103937.

Bevacizumab i kombination med temsirolimus har prövats i en liten fas II-prövning på 49 patienter. Frekvensen biverkningar var hög med bland annat två gastrointestinala perforationer och tre behandlingsassocierade dödsfall. ORR var 24,5 %, PFS 5,6 månader och OS 16,9 månader 60d4ce64-ee22-46bf-8505-08ab0c0f0be4187104103103937.

Proteinkinashämmaren lenvatinib, som bland annat hämmar VEGF-receptorn, har endast visat måttlig effekt som singelbehandling vid recidiverande livmoderkroppscancer 8fde600d-d6f1-467f-add6-4ea78622d64c188104103103937. Däremot pågår det kliniska studier med lenvatinib i kombination med immunterapi. Se avsnitt 13.3.2.1 Immunterapi ovan.

Kombinationen av aromatashämmaren letrozol och proteinkinashämmaren palbociklib har nyligen utvärderats i en placebokontrollerad fas II-studie omfattande 78 patienter med primärt avancerad (stadium IV) eller recidiverande livmoderkroppscancer. Patienterna hade samtliga östrogenreceptorpositiv endometrioid livmoderkroppscancer och randomiserades till letrozol + placebo eller letrozol + palbociklib med behandling till progress. Primär end-point var PFS, som ökade från 3 månader i letrozolarmen till 8,3 månader i kombinationsarmen (hazard ratio 0,56). Effekt sågs både hos patienter som tidigare fått hormonbehandling och de som var hormonnaiva. Den hematologiska toxiciteten i kombinationsarmen var dock hög (anemi och neutropeni) och 25 % av patienterna som fick letrozol + palbociklib fick avbryta behandlingen, se vidare hemsidan för Clinical Trials. Resultaten anses lovande och en fas III-studie planeras. Resultaten från den inväntas.

Med ledning av de goda resultaten av PARP-hämmare i äggstocks-/äggledarcancer provas nu även PARP-hämmare vid livmoderkroppscancer. Ett flertal studier pågår, bland annat en fas II-studie med kombinationsbehandling med PD1-antikroppen durvalumab och PARP-hämmaren olaparib vid persisterande eller recidiverande livmoderkroppscancer (se pågående studier på Clinical Trials). Likaså pågår en fas I-studie med PARP-hämmaren niraparib i kombination med proteinkinashämmaren copanlisib vid metastaserad eller recidiverande livmoderkroppscancer (se pågående studier på ClinicalTrials) Resultaten inväntas. Som ovan beskrivits pågår även en fortsättningsstudie av RUBY där dostarlimab kombineras med niraparib för att utvärdera tillägget av PARP-hämmare.

Trastuzumab har utvärderats i en liten fas II-studie med primärt avancerad (stadium III-IV) eller recidiverande HER2-amplifierad serös livmoderkroppscancer. Patienterna randomiserades till antingen cytostatikabehandling med sex cykler KarPak eller KarPak + Trastuzumab följt av underhållsbehandling med trastuzumab. Primär end-point var PFS. Både PFS och OS var signifikant förlängd i trastuzumabgruppen både totalt sett och stratifierat för primär respektive recidiverande sjukdom. Den största skillnaden sågs i gruppen med primär endometricancer, där median PFS ökade från 9,3 till 17,7 månader vid tillägg av trastuzumab (hazard ratio 0,12). Median OS var 24,4 månader i cytostatikaarmen, men har ännu inte uppnåtts i trastuzumabgruppen (hazard ratio 0,49, 90 % konfidensintervall 0,25–0,97, p=0,041) 2a5a3c05-a2b9-4735-a08d-fbc7a8be44d2189104105103937. Trastuzumab är inte godkänt på denna indikation av EMA, men studieresultaten är lovande och fas III-studier inväntas.

Standardbehandling av vaginala återfall av livmoderkroppscancer är primär extern strålbehandling (ERT) plus brachyterapi 2bfd88ed-4f38-4a63-a718-00c9247ea4d0190104106103937. Strålbehandlingstekniken får anpassas efter patientens ålder, allmäntillstånd, återfallets lokalisation, storlek, djupväxt och närhet till riskorganen. Valet av brachyterapiteknik (intrakavitär kontra interstitiell) baseras på djupet av invasionen i vaginalväggen, sjukdomsutbredning och tillgänglighet. Hos utvalda patienter med mer ytliga (< 5 mm) återfall kan enbart intrakavitär vaginal brachyterapi väljas. För lesioner som invaderar ett djup på 5 mm eller mer ger intrakavitär vaginal brachyterapi mindre fullständig tumördos på djupet jämfört med interstitiell teknik. Kombinationsbehandling med ERT och vaginal brachyterapi föredras, eftersom det är förknippat med bättre kontroll och studier har visat att mer än 50 % kan nå en god primärläkning av isolerade vaginala återfall och en 5-årsöverlevnad på 50–75 % eaba9154-83ad-4397-951a-b93545559fec152104106103937.

Vid solitära återfall centralt i bäckenet, kan patienten behandlas med enbart ERT på samma sätt som förebyggande behandling, men med boost över tumören på 2 Gy-fraktioner upp till åtminstone 64–66 Gy beroende på storlek och läge.

Ofta ger tumörväxt i vagina bäckensymtom i form av blödningar, flytningar, infektioner och smärta som allvarligt nedsätter livskvaliteten, även om denna växt är en del i en generaliserad cancersjukdom. På palliativ indikation kan man då överväga lokal vaginal strålbehandling med individuell planering eventuellt i kombination med en begränsad extern strålbehandling mot en del av bäckenet eller uterus och med en lägre, palliativ slutdos, exempelvis 8 Gy x 1–2 eller 4 Gy x 5.

Paraaortala lymfkörtelmetastaser är i flertalet fall en del i en mera generaliserad tumörsjukdom. Strålbehandling kan då övervägas och får planeras noggrant med hänsyn till riskorgan och eventuellt tidigare given strålbehandling. Exempelvis kan 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 ges.

Om man enbart ser tecken på paraaortal lokalisation kan ERT vara ett alternativ som kan leda till bot men då med kurativt syftande doser. Även om bot inte alltid uppnås kan man få en god och ibland långvarig palliativ effekt av denna behandling.

Lymfkörtelmetastasering till regionen vid truncus celiacus, mediastinum och fossa supraclavicularis kan också behandlas med ERT med relativt begränsade strålfält. I fossa supraclavicularis (ofta på vänster sida) kan man i allmänhet uppnå lokal tumörkontroll medan övriga lokalisationer är mera svårbehandlade och intentionen oftast palliativ. Exempelvis 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5.

Vid enstaka, solitära lung- eller levermetastaser bör behandlingen diskuteras på MDK där möjligheten till kirurgi och radiofrekvensablation också bör övervägas. Strålbehandling kan ges lokalt med god effekt, eventuellt i form av stereotaktisk behandling. I de flesta fall är metastaserna multipla med utbredning i båda lungorna eller till mer än en leverlob och då är strålbehandling oftast inte aktuell.

Metastaser till skelett, CNS, hud och andra ovanliga lokalisationer förekommer i enstaka fall och behandlas då som metastaser från andra primärtumörer.