Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Behandling av återfall

Rekommendationer

  • Återfall bör, så långt det är möjligt, verifieras histopatologiskt eller åtminstone cytologiskt.
  • Vid återfall bör man i första hand utreda om kurativt syftande kirurgi eller strålbehandling är möjlig. Vid lokalt återfall kan strålbehandling vara kurativt.
  • Hormonreceptorbestämning bör om möjligt göras på prov från återfallsvävnad, i annat fall på primärtumören.
  • Vid återfall bör remiss skickas till patologen för MSI-analys på primärtumör eller om tillgång till preparat i återfallssituationen finns.
  • Cytostatikabehandling och hormonbehandling betraktas i första hand som palliativ behandling. (+++)
  • Som första linjens cytostatikabehandling föreslås karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) (+++). Om patienten tidigare fått denna behandling i postoperativ situation och det gått minst 6 månader sedan dess kan man överväga att på nytt ge denna behandling.
  • I andra linjen kan man överväga liposomalt doxorubicin (40 mg/m2) (+).
  • Utöver dessa två linjers cytostatikabehandling finns ingen god evidens för nytta av ytterligare cytostatikabehandling, men kliniskt ser man ofta effekt av veckovis paklitaxel (80 mg/m2). (+)
  • Hormonbehandling kan framför allt vara av nytta vid högt differentierade hormonreceptorpositiva tumörer. (+)
  • Palliativ strålbehandling är i många fall effektiv. (++)

Alla återfall bör om möjligt verifieras cytologiskt eller histopatologiskt.

Vid återfall bör remiss skickas till patologen för analys av MMR-proteiner på primärtumör eller om tillgång till preparat i återfallssituationen finns, inför ställningstagande till eventuell målriktad behandling. Vid tecken till dMMR som tecken på MSI bör patienten remitteras till en ärftlighetsmottagning.

Vid återfall av livmoderkroppscancer bör man i första hand överväga om kirurgi eller strålbehandling är möjlig i kurativt syfte. Även om cytostatika har effekt är denna oftast kortvarig. Med tanke på att denna patientgrupp till stor del är äldre kvinnor med flera andra sjukdomar är avvägningen mellan nytta och biverkningar extra viktig i en palliativ situation.

Den vanligaste återfallslokalen är i vaginaltoppen.

Patienter som inte strålbehandlats tidigare kan vara potentiellt botbara med strålbehandling och/eller kirurgi.

Samtliga patienter med första återfall bör diskuteras vid MDK.

13.1

Bilddiagnostik

Vid misstanke om lokalt återfall i vaginaltoppen görs TVU eller MRT. DT kan inte utesluta lokala återfall, men kan ge information om tillkomna patologiska lymfkörtlar eller återfall med andra lokalisationer. PET-DT kan ha ett värde vid recidiverande sjukdom 83151152. Ett par singelcenter-studier har visat att PET-DT har en högre diagnostisk tillförlitlighet än enbart PET eller DT i denna situation 83151. Det stöds också av Bollinenis metaanalys 84, som rapporterar en utmärkt tillförlitlighet (AUC 0,97) för att detektera återfall.

Med ultraljudsvägledning kan man utföra riktad mellannålsbiopsi för att konfirmera misstanke om återfall. Vid svårtillgängliga lesioner kan DT-vägledd punktion vara ett alternativ.

13.2

Kirurgi

Tillgänglig kunskap är baserad på ett fåtal retrospektiva studier med ett relativt litet antal patienter, men en förbättrad överlevnad i takt med ökad tumörreduktion visades i samtliga.

Isolerade återfall ska diskuteras på MDK för ställningstagande till kirurgi eller strålbehandling beroende på lokalisation.

För ett mycket litet antal patienter med isolerade centrala bäckenåterfall i strålbehandlat område kan man överväga kurativt syftande exenteration. Denna operation är förknippad med betydande sjuklighet och har ändå dålig överlevnad. Dessa patienter ska alltid diskuteras på MDK 153154155156.

På senare tid har man blivit mer aktiv med att utföra metastasektomier vid solitära lung- och levermetastaser. Övre GI- och thoraxkirurger bör konsulteras i dessa fall.

13.3

Läkemedelsbehandling

13.3.1

Cytostatikabehandling

Trots avsaknad av stöd i randomiserade fas III-studier är kombinationen KarPak den mest använda första linjens cytostatikabehandling för livmoderkroppscancer även vid recidiverande sjukdom och anses vara tämligen väl tolererad 124131.

God evidens för val av andra linjens behandling saknas.

Majoriteten av genomförda studier är små och inte nygjorda 157158. Man vet sedan tidigare att antracykliner har effekt vid livmoderkroppscancer och de prövas därför ofta i andra linjen. På grund av lindrigare biverkningsprofil väljs ofta liposomalt doxorubicin i dosen 40 mg/m2 var 4:e vecka 159. Även taxaner förefaller ha effekt vid recidiverande livmoderkroppscancer, även om det vetenskapliga stödet är svagt. I studieform har paklitaxel i dosen 175–200 mg/m2 var 3:e vecka utvärderats 160. Kliniskt finns det en del erfarenhet av att administrera paklitaxel 80 mg/m2 veckovis, med en lindrigare toxicitetsprofil än vid 3-veckorsintervall. Detta finns även med som ett alternativ i de uppdaterade europeiska riktlinjerna 1.

Ett flertal retrospektiva studier har utvärderat effekten av platinuminnehållande cytostatika vid återfall hos patienter som tidigare fått platinum i postoperativ situation 161162. Även om studierna är små är resultaten positiva, med upp till 65 % respons hos patienter där det förflutit mer än 6 månader från avslutande av primärbehandling, vilket även föreslås i de uppdaterade europeiska riktlinjerna 1.

När det gäller ytterligare linjers behandling kan man konstatera att utöver de mest effektiva cytostatika – cisplatin, karboplatin, antracykliner och taxaner – finns inga vetenskapliga evidens för att andra typer av cytostatika har någon behandlingseffekt.

13.3.2

Målriktad behandling

13.3.2.1

Hormonbehandling

Hormonbehandling kan vara ett alternativ för kvinnor med avancerad sjukdom, vid såväl primärinsjuknande som återfall, där kurativ behandling inte är möjlig. Evidensen är i första hand empirisk. I en Cochraneanalys från 2010, omfattande fem randomiserade studier med hormonbehandling till totalt 542 patienter med avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer, sågs ingen skillnad i OS eller PFS med högdos gestagen eller i kombination med annan behandling. Författarna påpekar dock att antalet patienter i de inkluderade studierna är för få för att signifikanta skillnader ska kunna påvisas. Gestagenbehandling i form av medroxiprogesteronacetat (MPA) 200 mg/dag bedömdes ha något bättre effekt i termer av progressionsfri och total överlevnad, jämfört med behandling i den högre dosen 1 000 mg/dag 163.

Även om det vetenskapliga stödet är begränsat så finns det god klinisk erfarenhet av att använda hormonbehandling vid avancerad sjukdom. Behandlingen kan övervägas främst vid endometrioid histologisk typ, FIGO-stadium I–II, särskilt vid hormonreceptorpositiv sjukdom. Sensitivitet och prediktivt värde av receptorfärgningar varierar dock, och därmed informationsvärdet av receptorfärgning jämfört med enbart FIGO-stadium. Cirka 10 % av de hormonreceptornegativa tumörerna kan ändå ha effekt av hormonbehandling 164. Lämplig dos är då MPA 160–200 mg/dag peroralt. Högre doser MPA förbättrar inte överlevnaden, men ger mer biverkningar såsom tromboser163165.

I utvalda fall kan levonorgestrela spiraler användas som palliativ behandling till patienter med inoperabel livmoderkroppscancer. Det vetenskapliga stödet för denna behandling är ytterst begränsat, men det finns viss klinisk erfarenhet av att det kan fungera väl.

Selektiva östrogenreceptormodulatorer inklusive tamoxifen som singelbehandling har sämre evidens. Tamoxifen kan prövas peroralt 20–40 mg dagligen. Däremot finns det visst stöd från små prospektiva studier att sekventiell behandling med gestagener och tamoxifen fungerar lika bra som singelbehandling med gestagener 166167168.

Aromatashämmare har utvärderats i små fas II-studier omfattande patienter med primärt avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer. Sammanfattningsvis är aromatashämmare väl tolerabla, men har mycket begränsad effekt som enda behandling och kan därför inte rekommenderas 169170.

För patienter som svarar på peroral hormonbehandling och tolererar den väl, kan behandlingen fortgå under flera år.

13.3.2.2

Angiogeneshämmare

Angiogeneshämmare bör bara ges inom ramen för kliniska studier vid avancerad och recidiverande livmoderkroppscancer.

Resultaten inväntas från den randomiserade fas II-studien ENGOT-EN1/FANDANGO (NCT02730416), som utvärderar tillägget av angiogeneshämmaren nintedanib till KarPak postoperativt vid stadium IIIC2–IV eller vid recidiverande sjukdom. Studien är stängd för inklusion. Primär end-point är progressionsfri överlevnad (PFS).

Bevacizumab är inte godkänt på indikationen livmoderkroppscancer i Sverige eller av EMA.

Bevacizumab som singelbehandling vid recidiverande eller persisterande avancerad sjukdom efter behandling med en eller två cytostatikaregimer +/- strålbehandling har utvärderats i en fas II-studie. Av 52 patienter sågs komplett eller partiell respons hos sju patienter med en overall response rate (ORR) på 13,5 %. I den studien var 40,4 % (21 av 52) av patienterna progressionsfria efter 6 månader 171.

I en liten fas II-studie på 15 patienter studerades tillägg av bevacizumab till KarPak följt av underhållsbehandling med singel bevacizumab till totalt 16 cykler vid primärt avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer. Här var 14 av 15 patienter progressionsfria efter 6 månader och median PFS var 18 månader. ORR var 73 % 172.

De positiva data man såg i de två ovan nämnda studierna har dock inte kunnat bekräftas i större randomiserade studier. Den randomiserade fas II-studien MITO-END-2 omfattade 108 patienter med primär livmoderkroppscancer i stadium III–IV eller recidiverande sjukdom. Patienterna randomiserades till KarPak x 6–8 +/- bevacizumab 15 mg/kg, där bevacizumab gavs som tillägg till cytostatika följt av underhållsbehandling. PFS ökade från 10,5 till 13,7 månader och OS från 29,9 till 40,0 månader i bevacizumabgruppen, men inga av resultaten var statistiskt signifikanta 173.

En större randomiserad fas II-studie omfattande 349 patienter med primär livmoderkroppscancer i stadium III–IV eller recidiverande sjukdom, randomiserade dessa cytostatikanaiva patienter till endera av tre studiearmar: KarPak/bevacizumab (arm 1), KarPak/temsirolimus (arm 2), ixabepilon/karboplatin/bevacizumab (arm 3). Primär end-point var PFS och resultaten jämfördes med historiska kontroller från GOG 209-studien 123. ORR var jämförbar i de tre studiearmarna. PFS var inte statistiskt signifikant bättre för någon av studiearmarna än för kliniska kontroller. 3-årsöverlevnaden var bättre för arm 1 med bevacizumab jämfört med historiska kontroller, men författarna själva framhåller att resultaten måste tolkas med stor försiktighet 174.

Bevacizumab i kombination med temsirolimus har prövats i en liten fas II-prövning på 49 patienter. Frekvensen biverkningar var hög med bland annat två gastrointestinala perforationer och tre behandlingsassocierade dödsfall. ORR var 24,5 %, PFS 5,6 månader och OS 16,9 månader 175.

Proteinkinashämmaren lenvatinib, som bland annat hämmar VEGF-receptorn, har endast visat måttlig effekt som singelbehandling vid recidiverande livmoderkroppscancer176. Däremot pågår det kliniska studier med lenvatinib i kombination med immunterapi. Se kapitel 13.3.2.3 Immunterapi nedan.

13.3.2.3

Immunterapi

Immunterapi bör bara ges inom ramen för kliniska studier vid recidiverande livmoderkroppscancer.

PD-1-antikroppen pembrolizumab godkändes 2017 av FDA på indikationen avancerade solida tumörer med MSI-H/MMR-mutation. Godkännandet baserades på resultaten från fem kliniska studier, bland annat Keynote 016 och Keynote 158 177178. I dessa studier uppnåddes en ORR på 39,6 % hos 149 patienter med 15 olika tumörformer, som alla uppvisade MSI-H/MMR-mutation. I studierna var ett fåtal patienter med livmoderkroppscancer inkluderade. MMR-mutation förekommer hos 15–20 % av alla fall av livmoderkroppscancer, företrädesvis av endometrioid subtyp 178179.

För närvarande pågår en randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie (ENGOT-EN6/”Ruby”, se vidare hemsidan för ClinicalTrials, som utvärderar tillägget av PD1-antikroppen dostarlimab till KarPak vid primärt avancerad (stadium IIIA–IV) eller recidiverande livmoderkroppscancer. Inkluderade patienter stratifieras för mikrosatellitinstabilitet och tidigare bäckenstrålning. Studien har pågått mellan 2019 och januari 2021. Resultat förväntas inom ett par år. Nyligen har en fas 1-studie publicerats där dostarlimab givits till 104 patienter med mikrosatellitinstabilitet. I denna studie såg man ORR på drygt 42 % 180. Det kommer under 2021 en fortsättningsstudie av ENGOT-EN6/”Ruby” där dostarlimab kombineras med niraparib för att utvärdera tillägget av PARP-hämmare.

Pembrolizumab + lenvatinib har utvärderats i flera små fas II-studier med patienter med metastaserad livmoderkroppscancer. Studierna omfattade 23–108 patienter där ORR var likvärdig mellan de olika studierna på runt 40 % 181182183.

Varken pembrolizumab, dostarlimab eller lenvatinib är godkända på indikationen livmoderkroppscancer av svenska myndigheter.

13.3.2.4

Övriga läkemedel

Kombinationen av aromatashämmaren letrozol och proteinkinashämmaren palbociklib har nyligen utvärderats i en placebokontrollerad fas II-studie omfattande 78 patienter med primärt avancerad (stadium IV) eller recidiverande livmoderkroppscancer. Patienterna hade samtliga östrogenreceptorpositiv endometrioid livmoderkroppscancer och randomiserades till letrozol + placebo eller letrozol + palbociklib med behandling till progress. Primär end-point var PFS, som ökade från 3 månader i letrozolarmen till 8,3 månader i kombinationsarmen (hazard ratio 0,56). Effekt sågs både hos patienter som tidigare fått hormonbehandling och de som var hormonnaiva. Den hematologiska toxiciteten i kombinationsarmen var dock hög (anemi och neutropeni) och 25 % av patienterna som fick letrozol + palbociklib fick avbryta behandlingen, se vidare hemsidan för Clinical Trials. Resultaten anses lovande och en fas III-studie planeras. Resultaten från den inväntas.

Med ledning av de goda resultaten av PARP-hämmare i äggstocks-/äggledarcancer provas nu även PARP-hämmare vid livmoderkroppscancer. Ett flertal studier pågår, bland annat en fas II-studie med kombinationsbehandling med PD1-antikroppen durvalumab och PARP-hämmaren olaparib vid persisterande eller recidiverande livmoderkroppscancer (se pågående studier på Clinical Trials). Likaså pågår en fas I-studie med PARP-hämmaren niraparib i kombination med proteinkinashämmaren copanlisib vid metastaserad eller recidiverande livmoderkroppscancer (se pågående studier på ClnicalTrials) Resultaten inväntas. Som ovan beskrivits kommer det under 2021 en fortsättningsstudie av RUBY där dostarlimab kombineras med niraparib för att utvärdera tillägget av PARP-hämmare.

Trastuzumab har utvärderats i en liten fas II-studie med primärt avancerad (stadium III-IV) eller recidiverande HER2-amplifierad serös livmoderkroppscancer. Patienterna randomiserades till endera cytostatikabehandling med sex cykler KarPak eller KarPak + Trastuzumab följt av underhållsbehandling med trastuzumab. Primär end-point var PFS. Både PFS och OS var signifikant förlängd i trastuzumabgruppen både totalt sett och stratifierat för primär respektive recidiverande sjukdom. Den största skillnaden sågs i gruppen med primär endometricancer, där median PFS ökade från 9,3 till 17,7 månader vid tillägg av trastuzumab (hazard ratio 0,12). Median OS var 24,4 månader i cytostatikaarmen, men har ännu inte uppnåtts i trastuzumabgruppen (hazard ratio 0,49, 90 % konfidensintervall 0,25–0,97, p=0,041)184. Trastuzumab är inte godkänt på denna indikation av EMA, men studieresultaten är lovande och fas III-studier inväntas.

13.4

Strålbehandling

13.4.1

Vagina och bäcken

Standardbehandling av vaginala återfall av livmoderkroppscancer är primär extern strålbehandling (ERT) plus brachyterapi 185. Strålbehandlingstekniken får anpassas efter patientens ålder, allmäntillstånd, återfallets lokalisation, storlek, djupväxt och närhet till riskorganen. Valet av brachyterapiteknik (intrakavitär kontra interstitiell) baseras på djupet av invasionen i vaginalväggen, sjukdomsutbredning och tillgänglighet. Hos utvalda patienter med mer ytliga (< 5 mm) återfall kan enbart intrakavitär vaginal brachyterapi väljas. För lesioner som invaderar ett djup på 5 mm eller mer ger intrakavitär vaginal brachyterapi mindre fullständig tumördos på djupet jämfört med interstitiell teknik. Kombinationsbehandling med ERT och vaginal brachyterapi föredras, eftersom det är förknippat med bättre kontroll och studier har visat att mer än 50 % kan nå en god primärläkning av isolerade vaginala återfall och en 5-årsöverlevnad på 50–75 % 150.

Vid solitära återfall centralt i bäckenet, kan patienten behandlas med enbart ERT på samma sätt som förebyggande behandling, men med boost över tumören på 2 Gy-fraktioner upp till åtminstone 64–66 Gy beroende på storlek och läge.

Ofta ger tumörväxt i vagina och bäcken symtom i form av blödningar, flytningar, infektioner och smärta som allvarligt nedsätter livskvaliteten, även om denna växt är en del i en generaliserad cancersjukdom. På palliativ indikation kan man då överväga lokal vaginal strålbehandling med individuell planering eventuellt i kombination med en begränsad extern strålbehandling mot en del av bäckenet eller uterus och med en lägre, palliativ slutdos, exempelvis 8 Gy x 1–2 eller
4 Gy x 5.

13.4.2

Övriga lokalisationer

13.4.2.1

Paraaortala lymfkörtlar

Paraaortala lymfkörtelmetastaser är i flertalet fall en del i en mera generaliserad tumörsjukdom. Strålbehandling kan då övervägas och får planeras noggrant med hänsyn till riskorgan och eventuellt tidigare given strålbehandling. Exempelvis kan 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 ges.

Om man enbart ser tecken på paraaortal lokalisation kan ERT vara ett alternativ som kan leda till bot men då med kurativt syftande doser. Även om bot inte alltid uppnås kan man få en god och ibland långvarig palliativ effekt av denna behandling.

13.4.2.2

Andra lymfkörtelmetastaser

Lymfkörtelmetastasering till regionen vid truncus celiacus, mediastinum och fossa supraclavicularis kan också behandlas med ERT med relativt begränsade strålfält. I fossa supraclavicularis (ofta på vänster sida) kan man i allmänhet uppnå lokal tumörkontroll medan övriga lokalisationer är mera svårbehandlade och intentionen oftast palliativ. Exempelvis 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5.

13.4.2.3

Andra metastaslokalisationer

Vid enstaka, solitära lung- eller levermetastaser bör behandlingen diskuteras på MDK där möjligheten till kirurgi och radiofrekvensablation också bör övervägas. Strålbehandling kan ges lokalt med god effekt, eventuellt i form av stereotaktisk behandling. I de flesta fall är metastaserna multipla med utbredning i båda lungorna eller till mer än en leverlob och då är strålbehandling oftast inte aktuell.

Metastaser till skelett, CNS, hud och andra ovanliga lokalisationer förekommer i enstaka fall och behandlas då som metastaser från andra primärtumörer.

Nästa kapitel
14 Palliativ vård och insatser