Behandling av återfall

Den vanligaste återfallslokalen är i vaginaltoppen. Alla återfall bör om möjligt verifieras cytologiskt eller histopatologiskt. Om analys av MMR-proteiner inte tidigare är gjord, bör det göras på preparat i återfallssituationen, inför ställningstagande till eventuell behandling med immunterapi. Vid dMMR bör patienten remitteras till onkogenetisk mottagning, se kapitel 7 Ärftlighet.

Vid återfall av livmoderkroppscancer bör man i första hand överväga om kirurgi eller strålbehandling är möjlig i kurativt syfte. Samtliga patienter med första återfall bör diskuteras vid MDK.

Trots avsaknad av stöd i randomiserade fas III-studier är kombinationen karboplatin AUC 5 + paklitaxel 175 mg/m² (KarPak) den mest använda första linjens cytostatikabehandling för livmoderkroppscancer även vid återfall i livmoderkroppscancer och anses vara tämligen väl tolererad 44d7c3bc-9c03-4403-bf31-335a01a14dbc1221039401039370df9b15f-890a-4838-9a51-7d5ab0439b91135103940103937. God evidens för val av andra linjens behandling saknas.

Majoriteten av genomförda studier är små och äldre 9f5a3fc8-b7c0-42ee-a693-7f75de9095c71831039401039373284b5c6-b6db-4115-b5c8-0c237277d228184103940103937. Man vet sedan tidigare att antracykliner har effekt vid livmoderkroppscancer och de prövas därför ofta efter platinumbaserad behandling. På grund av lindrigare biverkningsprofil väljs ofta liposomalt doxorubicin i dosen 40 mg/m² var 4:e vecka c6bba447-e7db-430a-b2b0-8e8ad79aee07185103940103937. Även taxaner förefaller ha effekt vid återfall i livmoderkroppscancer, även om det vetenskapliga stödet är svagt. I studieform har paklitaxel i dosen 175–200 mg/m² var 3:e vecka utvärderats 576340a0-884e-4754-af68-b461c0e2e879186103940103937. Kliniskt finns det en del erfarenhet av att administrera paklitaxel 80 mg/m² veckovis, med en lindrigare toxicitetsprofil än vid 3-veckorsintervall. Detta finns även med som ett alternativ i de uppdaterade europeiska riktlinjerna fee9d510-751a-4115-a030-7b8568c2529c60103940103937.

Två retrospektiva studier har utvärderat effekten av platinuminnehållande cytostatika vid återfall hos patienter som tidigare fått platinum i adjuvant behandling 34adf4af-6155-47b7-8d34-82c227a1b68d187103940103937ec0c2581-1cac-4b31-aacc-87a4e451bb01188103940103937, och har visat måttlig effekt av återbehandling med KarPak hos patienter ju längre tid som förflutit sedan den adjuvanta behandlingen. Sammantaget är evidensen låg, men vid intervall om minst 
(6-) 12 månader sedan postoperativ behandling med KarPak kan denna behandling övervägas på nytt, i enlighet med europeiska riktlinjer a54c71f6-0bcb-457e-ba56-e0775b30394d92103940103937. När det gäller ytterligare linjers behandling kan man konstatera att utöver de mest effektiva cytostatika (cisplatin, karboplatin, antracykliner och taxaner) finns inga vetenskapliga evidens för att andra typer av cytostatika har någon behandlingseffekt.

Fas 1-studien GARNET omfattande 129 patienter med dMMR/MSI-H som behandlats med PD-1-antikroppen dostarlimab i monoterapi, har visat lovande resultat med ORR på 43,5 %. Vid uppföljning efter i median 16,3 månader hade 89,4 % av patienterna som svarat på behandlingen en kvarvarande respons e5277630-94b5-4389-be7f-a013118ef458189156738103937. Baserat på denna studie godkände EMA dostarlimab som behandling vid dMMR/MSI-H livmoderkroppscancer som progredierat under eller efter platinuminnehållande cytostatika. Även PD-1-antikroppen pembrolizumab har visat god effekt i avancerade solida tumörer med dMMR/MSI-H bortom annan tillgänglig behandling 07be86af-4bcb-4a99-a87f-20d5344aa7df19015673810393702fe489c-c38b-419e-91c9-ec31b0639a4f191156738103937. I KEYNOTE-158 550760e8-b76c-471d-8401-a975d84ca8da192156738103937 behandlades studiepersonerna med pembrolizumab 200 mg var tredje vecka upp till 35 cykler. ORR var 48 %, median PFS 13,1 månader (95 % CI 4,3–34,4 månader). Bland patienterna som svarat på behandling hade över hälften kvarvarande respons vid uppföljning efter i mediantid 42,6 månader. Data för OS är ännu inte mogna.

Biverkningarna vid både dostarlimab och pembrolizumab var överlag måttliga. De immunrelaterade biverkningarna är välkända: pneumonit, kolit, hepatit, endokrin påverkan, nefrit och hudreaktioner. Både dostarlimab och pembrolizumab är godkända för användning till patienter med återfall i eller primärt avancerad livmoderkroppscancer med dMMR/MSI-H som progredierat under eller efter tidigare platinumbaserad cytostatikabehandling (givet adjuvant eller vid spridd sjukdom). Av ekonomiska skäl rekommenderar NT-rådet dostarlimab 500 mg var 3:e vecka i 4 cykler följt av 1 000 mg var 6:e vecka i alla efterföljande cykler till progress eller intolerabel toxicitet, dock maximalt 2 år. Om en patient som haft effekt av dostarlimab får återfall/progress när behandlingen avslutas efter 2 år kan man överväga att återstarta behandling.

Den randomiserade, placebokontrollerade fas III-studien ENGOT-eEn6/RUBY del 1 24e0c981-3b41-4061-b9df-b0b187ff5865193156739103937 utvärderade tillägget av PD-1 antikroppen dostarlimab till KarPak vid primärt avancerad (stadium IIIA–IV) eller återfall i livmoderkroppscancer och publicerades 2023. Inkluderade patienter stratifierades för MMR/MSI-status och tidigare bäckenstrålning. Man såg klart förbättrad PFS vid tillägg dostarlimab jämfört med placebo: för patienter med dMMR/MSI-H var PFS 61,4 % i dostarlimabgruppen jämfört med 15,7 % i placebogruppen vid uppföljning efter 24 månader (HR 0,28). För patienter med pMMR/MSS var PFS i dostarlimabgruppen 28,4 % jämfört med 18,8 % i placebogruppen (HR 0,76). OS-data är ännu inte mogna; vid analys efter 24 månader var 83,3 % av patienterna med dMMR/MSI-H som erhållit tillägg av dostarlimab vid liv, jämfört med 58,7 % i gruppen som enbart erhållit KarPak (HR 0,30). Baserat på denna studie har EMA godkänt behandling med dostarlimab i kombination med KarPak följt av underhållsbehandling med dostarlimab. Tillägg av PD-1/PD-L1 antikropp till KarPak har även studerats i ytterligare tre randomiserade fas III-studier (NRG GY-018/KEYNOTE-868 4c9ddb95-4f95-4668-93f2-db497fd825d3194156739103937, AtTEND/ENGOT-en7 0955fac3-1288-4032-b90a-43402d0afdab195156739103937 och GOG-3041/DUO-E) b8939b4a-32bb-47f1-81ee-6e30c0d785c6196156739103937 som nyligen presenterats, där designen skiljer sig åt men samtliga visar tydlig vinst med tillägg av PD(L)-1 antikroppar till KarPak vid primärt avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer för patienter med tumörer som är dMMR/MSI-H.

I enlighet med EMA-godkännandet rekommenderas patienter med recidiverande sjukdom och dMMR/MSI-H där kurativt syftande behandling inte är möjlig behandling med dostarlimab i kombination med KarPak följd av dostarlimab till progress eller intolerabel toxicitet, dock maximalt 2 år. Vårdprogramgruppen rekommenderar i första hand detta behandlingsalternativ till patienter som inte tidigare erhållit platinumbaserad cytostatika, men kombinationen kan även övervägas till patienter där lång tid förflutit sedan KarPak givits adjuvant ((6-) 12 månader). Om en patient som haft effekt av dostarlimab får återfall/progress när behandlingen avslutas efter 2 år kan återstart av behandling övervägas, även om evidens för detta saknas.

Det finns andra studier pågående som utvärderar PD-1 antikroppar i första linjen, dock ingen som jämfört behandling med KarPak i kombination med PD-1 antikropp med enbart PD-1 antikropp. En sådan studie skulle svara på frågan ifall patienter med dMMR/MSI-H kan behandlas med enbart PD-1 antikropp (utan tidigare eller kombination med platinumbaserad behandling).

I Sverige pågår ENGOT-En15/KEYNOTE-C93 (NCT05173987), en randomiserad fas III-studie som jämför KarPak x 6 med pembrolizumab till patienter med dMMR/MSI-H med avancerad sjukdom (stadium III-IV) eller återfall, som inte tidigare fått cytostatika. De randomiseras till pembrolizumab 400 mg var sjätte vecka i två år jämfört med sex cykler KarPak. En liknande studie, ENGOT-En13 (DOMENICA, NCT05201547), jämför dostarlimab i maximalt två år med sex cykler KarPak till samma patientgrupp 24e0c981-3b41-4061-b9df-b0b187ff58651931567391039374c9ddb95-4f95-4668-93f2-db497fd825d3194156739103937.

Kombinationsbehandling med PD-1-antikroppen pembrolizumab och multikinashämmaren lenvatinib har utvärderats i flera små fas II-studier med patienter med metastaserad livmoderkroppscancer. Studierna omfattade 23–108 patienter där ORR var likvärdig mellan de olika studierna på runt 40 % 38413210-c215-4600-a403-7aa786ef0ab41971567401039378a8c78a7-cb47-434d-bc41-be505755c954198156740103937688191c9-ef6b-4491-a00f-3d247511f063199156740103937. I fas III-studien Study 309-KEYNOTE-775 randomiserades 827 patienter med avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer, efter 1–2 linjers platinumbaserad behandling, till behandling med pembrolizumab i kombination med lenvatinib eller prövarens val av behandling (doxorubicin alternativ paclitaxel). Medianöverlevnad för hela gruppen som erhöll pembrolizumab/lenvatinib var 18,3 månader, att jämföra med 11,4 månader i kemoterapigruppen (HR 0,62).

Även om patienter med dMMR (170 patienter) hade störst nytta (HR 0,37), kunde man se statistisk signifikant vinst i överlevnad för patienter med pMMR (697 patienter) i pembrolizumab/lenvatinib-armen (HR 0,68) med en medianöverlevnad på 17,4 månader att jämföra med 12 månader i cytostatikagruppen 365d6f87-c4ca-4df5-b928-0d8bcae98a48200156740103937. Nästan 90 % av patienterna som fick studiebehandlingen rapporterade ³ grad 3-biverkningar jämfört med drygt 72 % i cytostatikagruppen. Den vanligaste biverkan vid studiebehandling var hypertoni (64 % oavsett grad). 33 % av patienterna avbröt ena eller båda studiepreparaten till följd av biverkningar, över 60 % fick göra ett uppehåll i behandlingen eller reducera dosen av ena eller båda preparaten.

Kombinationsbehandling med pembrolizumab/lenvatinib rekommenderas i Sverige sedan februari 2023 vid avancerad sjukdom som progredierat efter platinumbehandling. Med tanke på biverkningsprofilen behöver patienter väljas med omsorg och följas upp noggrant. Biverkningar uppstår oftast inom tre månader, ibland redan första behandlingsveckan, och hanteras med understödjande behandling, dosreduktion av lenvatinib, behandlingsuppehåll av ena eller båda preparaten, eller avslutande av behandlingen 504b5600-5c1e-452f-8117-2b03781cc28f201156740103937. Initialt krävs tät sjuksköterskekontakt och monitorering av blodtryck, vikt, EKG, proteinuri och blodprover. Lämpligen ges pembrolizumab 200 mg var tredje vecka de första kurerna för att ha möjlighet att förebygga och hantera biverkningar, och när behandlingen tolereras väl kan pembrolizumab 400 mg ges var sjätte vecka.

I fas 3-studien ENGOT-EN9 (LEAP-001) jämfördes behandling med lenvatinib 20 mg i kombination med pembrolizumab 200 mg var tredje vecka med KarPak som första linjens behandling till patienter med primärt avancerad eller återfall av livmoderkroppscancer 61a50fc0-6ec1-444a-b527-4c793439048e202156740103937. Studien presenterades på ESGO 2024 och kunde inte påvisa PFS- eller OS-vinst i experimentarmen.

Hormonbehandling kan vara ett alternativ för kvinnor med avancerad sjukdom, vid såväl primärinsjuknande som återfall, där kurativ behandling inte är möjlig. Evidensen är i första hand empirisk. I en Cochraneanalys från 2010, omfattande fem randomiserade studier med hormonbehandling till totalt 542 patienter med avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer, sågs ingen skillnad i OS eller PFS med högdos gestagen eller i kombination med annan behandling. Författarna påpekar dock att antalet patienter i de inkluderade studierna är för få för att signifikanta skillnader ska kunna påvisas. Gestagenbehandling i form av medroxiprogesteronacetat (MPA) 200 mg/dag bedömdes ha något bättre effekt i termer av progressionsfri och total överlevnad, jämfört med behandling i den högre dosen 1 000 mg/dag 99cbbf45-c797-4dae-851b-33c0cd03f4ee203103941103937.

Även om det vetenskapliga stödet är begränsat så finns det god klinisk erfarenhet av att använda hormonbehandling vid avancerad sjukdom. Behandlingen kan övervägas främst vid låggradig endometrioid typ, särskilt vid hormonreceptorpositiv sjukdom. Cirka 10 % av de hormonreceptornegativa tumörerna kan ändå ha effekt av hormonbehandling 60617b86-661a-4072-a8ce-d998a0adc0b5204103941103937. Lämplig dos är då MPA 160–200 mg/dag peroralt. Högre doser MPA förbättrar inte överlevnaden, men ger mer biverkningar såsom tromboser 99cbbf45-c797-4dae-851b-33c0cd03f4ee203103941103937146eec38-d6bd-4e04-a842-60d6b912486c205103941103937.

I utvalda fall kan levonorgestrela spiraler användas som palliativ behandling till patienter med inoperabel livmoderkroppscancer. Det vetenskapliga stödet för denna behandling är ytterst begränsat, men det finns viss klinisk erfarenhet av att det kan fungera väl.

Selektiva östrogenreceptormodulatorer inklusive tamoxifen som singelbehandling har sämre evidens. Tamoxifen kan prövas peroralt 20–40 mg dagligen. Däremot finns det visst stöd från små prospektiva studier att sekventiell behandling med gestagener och tamoxifen fungerar lika bra som singelbehandling med gestagener d472e09e-9ffe-48f6-a73d-116efc42b8e3206103941103937f4fd6fee-d7f1-4daf-bede-e09581fead5720710394110393781c8f8ea-0a68-41bd-a327-fe62e33773a0208103941103937.

Aromatashämmare har utvärderats i små fas II-studier omfattande patienter med primärt avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer. Sammanfattningsvis är aromatashämmare väl tolerabla och klinisk erfarenhet av behandlingsresponser finns även om evidensnivån för behandling är låg 1b26684f-0d2e-4d35-bf9e-81a711eb8ee7209103941103937eec69306-f16c-4d9b-ba32-78466512230b210103941103937.

För patienter som svarar på peroral hormonbehandling och tolererar den väl, kan behandlingen fortgå under flera år.

Angiogeneshämmare bör bara ges inom ramen för kliniska studier vid avancerad och återfall i livmoderkroppscancer.

Angiogeneshämmaren bevacizumab är inte godkänt på indikationen livmoderkroppscancer i Sverige, eller av EMA, efter att ha utvärderats både som singelbehandling aaa22736-f947-4615-b0f0-17fe9097c4bc211104103103937, i kombination med KarPak vid primärt avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer daf248cc-7200-454d-83ed-ee4776033c142121041031039375e1406c9-c0e8-41bc-b919-27a6cd5bee3a2131041031039373d0f5eca-d42f-4d06-9234-97a765bcc722214104103103937, eller i kombination med temsirolimus c55d9c55-6b49-4875-90ef-ab638b0ab3c1215104103103937.

Den randomiserade fas II-studien ENGOT-EN1/FANDANGO (NCT02730416) som utvärderade tillägget av angiogeneshämmaren nintedanib till KarPak postoperativt vid stadium IIIC2–IV eller vid återfall i sjukdomen kunde inte påvisa förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS).

Multikinashämmaren lenvatinib, som bland annat hämmar VEGF-receptorn, har endast visat måttlig effekt som singelbehandling vid återfall i livmoderkroppscancer 8feef91f-63d7-4faa-88db-9d362aba77b0216104103103937. Däremot visar kliniska studier en synergistisk effekt när lenvatinib kombineras med PD1-antikroppen pembrolizumab. Se avsnitt 13.3.2.1 Immunterapi.

Kombinationen av aromatashämmaren letrozol och proteinkinashämmaren palbociklib har utvärderats i en placebokontrollerad fas II-studie omfattande 78 patienter med primärt avancerad (stadium IV) eller återfall i livmoderkroppscancer. Samtliga patienter hade östrogenreceptorpositiv endometrioid livmoderkroppscancer och randomiserades till letrozol + placebo eller letrozol + palbociklib med behandling till progress. Primär end-point var PFS, som ökade från 3 månader i letrozolarmen till 8,3 månader i kombinationsarmen (HR 0,56). Effekt sågs både hos patienter som tidigare fått hormonbehandling och de som var hormonnaiva. Den hematologiska toxiciteten i kombinationsarmen var dock hög (anemi och neutropeni) och 25 % av patienterna som fick letrozol + palbociklib fick avbryta behandlingen, se vidare webbplatsen Clinical Trials. Resultaten anses lovande och en fas III-studie planeras.

Med anledning av de goda resultaten av PARP-hämmare i äggstocks-/äggledarcancer studeras nu även PARP-hämmare vid livmoderkroppscancer. Fas 3-studien DUO-E b8939b4a-32bb-47f1-81ee-6e30c0d785c6196104105103937 utvärderade tillägg av PARP-hämmaren olaparib till KarPak +/- PD-L1 antikroppen durvalumab vid primärt avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer. Patienter i behandlingsarmarna KarPak+durvalumab och KarPak+durvalumab+olaparib hade en tydlig överlevnadsvinst jämfört patienter som fick enbart KarPak i dMMR/MSI-H gruppen. Vid 18-månaders uppföljning var PFS i median 62,7% i KarPak+duralumab+olaparib-gruppen och 67,9% i KarPak+durvalumab-gruppen jämfört med 31,7% i KarPak-gruppen (HR 0,41 respektive 0,42). Således pekar resultaten på att patienter med dMMR/MSI-H inte har ytterligare nytta av olaparib tillägg. Däremot hade patienter med pMMR/MSS nytta av att lägga olaparib till KarPak+durvalumab (PFS, HR 0,57 KarPak+durvalumab+olaparib och HR 0,76 KarPak+durvalumab jämfört med KarPak). Resultat från den liknande RUBY del 2-studien inväntas, där dostarlimab kombineras med niraparib för att utvärdera tillägget av PARP-hämmare. Ytterligare ett flertal studier pågår, bland annat en fas II-studie med kombinations¬behandling med PD1-antikroppen durvalumab och PARP-hämmaren olaparib vid persisterande eller återfall i livmoderkroppscancer (se pågående studier på Clinical Trials). Likaså pågår en fas I-studie med PARP-hämmaren niraparib i kombination med proteinkinashämmaren copanlisib vid metastaserad eller återfall i livmoderkroppscancer (se pågående studier på ClinicalTrials).

Trastuzumab har utvärderats i en liten fas II-studie med primärt avancerad (stadium III–IV) eller återfall i HER2-amplifierad serös livmoderkroppscancer. Patienterna randomiserades till antingen cytostatikabehandling med sex cykler KarPak eller KarPak + Trastuzumab följt av underhållsbehandling med trastuzumab. Primär end-point var PFS. Både PFS och OS var signifikant förlängd i trastuzumabgruppen både totalt sett och stratifierat för primär livmoderkroppscancer respektive återfall i sjukdomen. Den största skillnaden sågs i gruppen med primär livmoderkroppscancer, där median PFS ökade från 9,3 till 17,7 månader vid tillägg av trastuzumab (HR 0,12). Median OS var 24,4 månader i cytostatikaarmen, men har ännu inte uppnåtts i trastuzumabgruppen (HR 0,49) 6d2393a9-3ffb-497c-b1e2-d4bdde655d49217104105103937. Trastuzumab är inte godkänt på denna indikation av EMA, men studieresultaten är lovande och fas III-studier inväntas.

Standardbehandling av vaginala återfall av livmoderkroppscancer är primär extern strålbehandling (ERT) plus brachyterapi 15e28311-a4d0-4061-a41a-0b9cbae4d09a218104106103937. Strålbehandlingstekniken får anpassas efter patientens ålder, allmäntillstånd, återfallets lokalisation, storlek, djupväxt och närhet till riskorganen. Valet av brachyterapiteknik (intrakavitär kontra interstitiell) baseras på djupet av invasionen i vaginalväggen, sjukdomsutbredning och tillgänglighet. Hos utvalda patienter med mer ytliga (< 5 mm) återfall kan enbart intrakavitär vaginal brachyterapi väljas. För lesioner som invaderar ett djup på 5 mm eller mer ger intrakavitär vaginal brachyterapi mindre fullständig tumördos på djupet jämfört med interstitiell teknik. Kombinationsbehandling med ERT och vaginal brachyterapi föredras, eftersom det är förknippat med bättre kontroll och studier har visat att mer än 50 % kan nå en god primärläkning av isolerade vaginala återfall och en 5-årsöverlevnad på 50–75 % 28cfc3fb-ab02-4670-94a4-e7b491cafabf156104106103937.

Vid solitära återfall centralt i bäckenet, kan patienten behandlas med enbart ERT på samma sätt som adjuvant behandling, men med boost över tumören på 2 Gy-fraktioner upp till åtminstone 64–66 Gy beroende på storlek och läge.

Ofta ger tumörväxt i vagina bäckensymtom i form av blödningar, flytningar, infektioner och smärta som allvarligt nedsätter livskvaliteten, även om denna växt är en del i en generaliserad cancersjukdom. På palliativ indikation kan man då överväga lokal vaginal strålbehandling med individuell planering eventuellt i kombination med en begränsad extern strålbehandling mot en del av bäckenet eller uterus och med en lägre, palliativ slutdos, exempelvis 8 Gy x 1–2 eller 4 Gy x 5.

Paraaortala lymfkörtlar

Om man enbart ser tecken på paraaortal lokalisation kan ERT vara ett alternativ som kan leda till bot med kurativt syftande doser. 
Även om bot inte alltid uppnås kan man få en god och ibland långvarig palliativ effekt av denna behandling. Dos och fraktionering får avgöras utifrån storlek och lokalisation. Paraaortala lymfkörtelmetastaser är dock i flertalet fall en del av en mer generaliserad tumörsjukdom. Strålbehandling kan då övervägas och får planeras noggrant med hänsyn till riskorgan och eventuellt tidigare given strålbehandling. Exempelvis kan 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 ges.

Lymfkörtelmetastasering till regionen vid truncus celiacus, mediastinum och fossa supraclavicularis kan också behandlas med ERT med relativt begränsade strålfält. I fossa supraclavicularis (ofta på vänster sida) kan man i allmänhet uppnå lokal tumörkontroll medan övriga lokalisationer är mera svårbehandlade och intentionen oftast palliativ. Exempelvis ges 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5.

Vid enstaka, solitära lung- eller levermetastaser bör behandlingen diskuteras på MDK där möjligheten till kirurgi och radiofrekvensablation också bör övervägas. Strålbehandling kan ges lokalt med god effekt, eventuellt i form av stereotaktisk behandling. I de flesta fall är metastaserna multipla med utbredning i båda lungorna eller till mer än en leverlob, och då är strålbehandling oftast inte aktuell.

Metastaser till skelett, CNS, hud och andra ovanliga lokalisationer förekommer i enstaka fall och behandlas då som metastaser från andra primärtumörer.