Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primär behandling

12.1

Val av behandling

 Rekommendationer

  • Kirurgi, i första hand minimalinvasiv, bör vara den första terapeutiska åtgärden för majoriteten av patienter med livmoderkroppscancer. Den ska minst omfatta hysterektomi och bilateral salpingooforektomi (SOEB). (++++) Omentresektion/större omentbiopsi bör utföras vid icke-endometrioid subtyp.
  • Portvaktskörteldiagnostik kan med stor säkerhet detektera lymfkörtelmetastasering i bäckenet. (+++) Metoden bör användas för alla patienter som bedöms klara postoperativ behandling.
  • Omfattningen av kirurgi och eventuell postoperativ behandling avgörs med stor hänsyn till ålder och samsjuklighet.
  • Vid avancerad sjukdom är behandlingen individuell och patienten bör diskuteras vid MDK.
  • De flesta patienter med endometrioid subtyp och stadium I–II är färdigbehandlade efter det kirurgiska ingreppet. (++)
  • Patienter med icke-endometrioid subtyp och stadium I–II rekommenderas postoperativ förebyggande cytostatikabehandling liksom patienter med stadium II med 2 eller flera riskfaktorer. (+)
  • Patienter med sjukdom i stadium IIIA oavsett subtyp rekommenderas postoperativ förebyggande cytostatikabehandling. (++)
  • Patienter med sjukdom i stadium III B–C oavsett subtyp rekommenderas postoperativ förebyggande cytostatikabehandling och strålbehandling i någon form. (++)
  • Patienter med sjukdom i stadium IV rekommenderas vanligen cytostatikabehandling och i vissa fall strålbehandling beroende på eventuell kvarvarande tumör eller primär tumörutbredning. (++)
  • När cytostatikabehandling rekommenderas är det i första hand en kombination av karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2), 4–6 cykler med 3 veckors intervall. (++)
  • Det finns ingen säker evidens för preoperativ cytostatikabehandling i syfte att krympa tumören inför kirurgi.

Kirurgi är grundpelaren vid behandling av livmoderkroppscancer, eftersom den i flertalet fall är botande som enda åtgärd. Kirurgi bör om möjligt även ligga till grund för stadieindelning och planläggning av postoperativ icke-kirurgisk behandling eller fortsatt omhändertagande. I flertalet fall med disseminerad cancer är hysterektomi även viktig ur palliativ synvinkel för att minska blödningar och besvärande lokalsymtom.

En del patienter är olämpliga för kirurgi, till följd av allmäntillstånd eller samsjuklighet. Kurativt syftande intrakavitär brachyterapi eller palliativ extern strålbehandling kan då vara ett alternativ.

De uppdaterade europeiska riktlinjerna år 2020 1 avspeglar fortfarande brist på solida data gällande adjuvant behandling. Som tidigare varierar riktlinjerna utifrån behandlingstraditioner i de olika europeiska länderna. I det adjuvanta skedet har vi valt att inte utöka behandlingsindikationerna i de lägen där vi inte ser att evidens för förbättrad överlevnad finns.

12.2

Riskbedömning

12.2.1

Preoperativ riskgruppsindelning

I och med implementeringen av portvaktskörteldiagnostik som rutin på alla livmoderkroppscancerpatienter som bedöms tåla postoperativ onkologisk behandling, bortfaller behovet av rutinmässig hög–lågriskgruppering baserat på myometrieinvasion eller cervixengagemang. Emellertid finns under en övergångsperiod ett fortsatt behov av riskstratifiering i de regioner där portvaktskörteldiagnostik ännu inte tillämpas fullt ut, se kapitel 12.3.2 Portvaktelkörteldiagnostik.

Vid utredning inför eventuell fertilitetsbevarande behandling krävs en noggrannare preoperativ bedömning av myometrieinvasion med både ultraljud och MR, vilket även är aktuellt om ovarialsparande kirurgi är påtänkt.

12.2.2

Postoperativ riskbedömning och prognostiska faktorer

Den postoperativa riskbedömningen syftar till att hitta de patienter som har ökad risk för återfall och avgöra om postoperativ behandling är indicerad. Ställningstagandet till postoperativ behandling bör baseras på stadium, icke-endometrioid histopatologi, höggradig (FIGO grad 3) och djupväxt > 50 % i myometriet.

Utöver ovanstående riskfaktorer finns ytterligare prognostiska faktorer såsom ålder, tumörstorlek, DNA-ploidi, lymfovaskulär invasion (LVSI), P53-mutation och förekomst av hormonreceptorer.

LVSI (lymphovascular space invasion) som innebär tumörinväxt i lymf/blodkärl, har i en nyligen publicerad studie baserad på data från Svenska kvalitetsregistret för gynekologisk cancer visat sig vara den starkaste faktorn för lymfkörtelmetastasering hos kvinnor med endometrioid endometriecancer (justerat för ålder, differentieringsgrad, DNA-ploidi och myometrieväxt). Det fanns även ett samband mellan LVSI och försämrad överlevnad hos kvinnor utan lymfkörtelmetastasering 101. I en studie baserad på ett sammanslaget material från de båda randomiserade PORTEC-studierna inkluderande kvinnor med endometrioid endometriecancer i stadium I, var signifikant LVSI den starkaste oberoende riskfaktorn för bäckenrecidiv, distansmetastaser och försämrad totalöverlevnad. Extern adjuvant strålbehandling minskade risken för bäckenrecidiv i denna studie 102. LVSI kan vara en faktor som invägs i bedömningen om en patient som inte genomgått lymkörteldiagnostik bör reopereras.

Behandlingsprediktiva faktorer är sådana som kan förutse effekt av behandling. Dessvärre finns i dagsläget få sådana vid endometriecancer. Tumörens hormonreceptorstatus (östrogen- och gestagenreceptorer) kan ge stöd för hormonell behandling vid återfall. Flera behandlingsprediktiva faktorer förväntas komma enligt pågående studier utgående från den genomiska kategoriseringen av livmoderkroppscancer 103.

12.3

Kirurgi

Minimalinvasiv kirurgi är förstahandsvalet för det stora flertalet kvinnor med livmoderkroppscancer 104. Undantag utgör kvinnor med kirurgisk eller anestesiologisk kontraindikation till minimalinvasiv kirurgi och kvinnor med misstanke om lokalavancerad eller intraabdominellt spridd cancer. I de senare fallen bör öppen bukkirurgi utföras. Patienter med misstänkt avancerad tumörstatus, samsjuklighet eller funktionsstatus (performance status) som utgör kontraindikation för all typ av kirurgi ska diskuteras på MDK.  

Operation av livmoderkroppscancer börjar med en undersökning av hela bukhålan inklusive oment, diafragma, lever, tarmpaket och peritoneum. Resultatet av denna undersökning ska framgå av operationsberättelsen.

Tumörmisstänkta peritoneala förändringar biopseras för fryssnitt. Om det i detta skede föreligger en tidigare okänd intraabdominellt spridd sjukdom bör laparotomi övervägas. 

En infracolisk omentresektion alternativt en stor omentbiopsi bör utföras vid icke-endometrioid histologi (dit räknas inte mucinös tumör) och kan övervägas i de fall där tumören visar genomväxt till uterusserosan. Buksköljvätska till cytologi behöver inte tas.

Operationen ska omfatta en total hysterektomi och SOEB. Hysterektomin bör utföras på ett sådant sätt att fria marginaler åstadkoms och radikalitet uppnås. 

Operation vid spridd tumör. Vid spridd tumör i bukhålan kan primärkirurgi utföras med målet att uppnå makroskopisk tumörfrihet innefattande makroskopiskt förstorade körtlar 105.

12.3.1

Bevarande av ovarier

Bevarande av ovarier hos premenopausala kvinnor kan övervägas vid EIN eller låggradig livmoderkroppscancer med ytlig myometrieinvasion 106. Förutsättningen är att ovarierna är av normalt utseende vid transvaginalt ultraljud och peroperativ inspektion. Salpingektomi bör utföras. Stadieindelning med portvaktskörteldiagnostik utförs enligt kapitel 12.3.2 Portvaktskörteldiagnostik, även i de fall ovarierna sparas. BRCA1–2-mutation, Lynchs syndrom eller annan relevant ärftlighet för cancer utgör kontraindikation för ovariesparande kirurgi 1.

Vid överraskande fynd av låggradig endometrioid cancer med ytlig invasion efter hysterektomi (vanligtvis på benign indikation) behöver inte normala ovarier avlägsnas. Vid djup myometrieinvasion eller icke-endometrioid histologi tar man ställning till restaging operation och/eller postoperativ onkologisk behandling enligt fertilitetsbevarande handläggning, se kapitel 12.3.4 Fertilitetsbevarande handläggning.

12.3.2

Portvaktskörteldiagnostik

Detektion av portvaktslymfkörtlar (Sentinel Lymph Nodes, SLN) vid endometriecancer som alternativ till preoperativ riskgruppering och full körtelutrymning i bäcken och paraaortalt vid preoperativ förmodad högriskcancer har därför flera avgörande fördelar:

  • Samtliga kvinnor med endometriecancer (oavsett historisk riskgruppsindelning) kan erbjudas tillförlitlig kirurgisk stadieindelning.
  • Patienter som tidigare betraktades som preoperativ högriskendometriecancer besparas full körtelutrymning.
  • Konsekvenserna av en felaktig preoperativ riskgruppering elimineras.
  • Den preoperativa utredningen förenklas när rutinmässig kvalificerad bedömning av myometrieinvasionsgrad eller eftergranskning av endometriebiopsier inte längre behöver utföras.
  • Andelen patienter med sant isolerade paraaortala metastaser minskar med SLN eftersom mikroskopisk metastasering till bäckenkörtlar upptäcks via ultrasnittning och immunhistokemi av SLN.
12.3.2.1

Bakgrund

Komplett kirurgisk stadieindelning innefattande pelvin- och paraaortal lymfkörtelutrymning tar relativt stora sjukvårdsresurser i anspråk och ställer höga krav på kirurgisk kompetens. Ingreppet är förenat med ökad risk för såväl peroperativa som postoperativa komplikationer där lymfödem intar en särställning 107. Den traditionella indelningen av endometriecancer i en preoperativ låg- respektive högriskgrupp har motiverats av att sjukligheten vid lymfkörtelutrymning ansetts överstiga vinsterna med att identifiera en relativt låg andel metastaser i lågriskgruppen. Detta har emellertid inneburit att spridning till lymfkörtlar har förblivit odiagnostiserad i lågriskgruppen. Lymfkörtelmetastaser har historiskt sett ansetts ovanligt i lågriskgruppen men senare studier som inkluderat ultrasnittning av lymfkörtlar har visat en förekomst på upp till 12 % 108109. Den preoperativa riskgruppsindelningen baseras på mätning av myometrieinfiltration med ultraljud eller MRT och på histologisk tumörtyp. I en ny svensk populationsbaserad studie uppvisade ultraljud/MRT en sensitivitet på 62–77 % och en specificitet på 72–81 % för att detektera myometrieinfiltration större än 50% 101. Således både över- och underdiagnostiseras myometrieinfiltrationen i betydande grad. Vidare har ett flertal studier visat att preoperativt diagnostiserad FIGO-stadium I–II endometrioid cancer ändras i cirka 8–10 % av fallen till högriskhistologier i operationspreparatet 55110111. Sammantaget kommer i storleksordningen 25 % av preoperativt förmodade lågriskpatienter postoperativt visa sig vara felaktigt riskgrupperade.

Portvaktskörteldiagnostik är etablerat vid ett flertal cancersjukdomar såsom bröst- och vulvacancer. Vid endometriecancer har utvecklingen av nya spårämnen ingivit förhoppningar om förbättrad och förenklad portvaktskörteldiagnostik. Ett flertal prospektiva studier har varit avgörande för införandet av tekniken vid endometriecancer. I den randomiserade FILM-studien visade sig i indocyaningrönt (ICG) vara överlägset isosulfanblått för detektion av portvaktskörtlar och konkluderar att ICG bör vara förstahandsval av tracer 112. I den första prospektiva studien som utvärderade den diagnostiska säkerheten av SLN (FIRES-studien) uppnådde man en sensitivitet på 97 % för detektion av körtelmetastaser och ett negativt prediktivt värde på närmare 100 %. Dock definierade och inkluderade studien paraaortala SLN:s, vilket från ett lymfanatomiskt och kirurgiskt morbiditetsperspektiv är tveksamt. Räknat på pelvina SLN:s sjönk sensitiviteten till 92 % 113. Svagheten i studien var dock huvudsakligen att bilateral detektion av portvaktslymfkörtlar endast uppnåddes i drygt 50 % vilket innebar att en stor andel kvinnor ändå fick genomgå någon form av lymfkörtelutrymning. I den svenska studien SHREC studerades SLN i bäckenet som ett alternativ till komplett körtelutrymning bland 257 kvinnor med högrisk endometriecancer 114. Sensitiviteten för detektion av pelvina metastaser för hela algoritmen (som även inkluderade extirpation av makrometastaser) var 100 % och andelen isolerade paraaortala metastaser var endast 3,5 % (vilket motsvarar mindre än 1 % i den totala gruppen). Det sistnämnda var ett resultat av ultrastaging där 16 % kvinnor med enbart ”lågvolymsmetastaser” (mikrometastaser eller ITC) visade sig ha paraaortal spridning. Utan ultrastaging av portvaktslymfkörtlarna hade dessa paraaortala metastaser betraktats som isolerade. I SHREC-studien, där kirurgin utfördes av ett litet antal erfarna kirurger, uppnåddes vidare en bilateral kartläggning av portvaktslymfkörtlar på 95 % vilket ger stöd för bred implementering av tekniken, eftersom risken för kompletterande körtelutrymning vid utebliven kartläggning därmed blir försumbar. I synnerhet skillnaden i graden av kartläggning av portvaktslymfkörtlar mellan de två studierna FIRES och SHREC understryker vikten av kirurgisk vana, vilket även bekräftas av studier som undersökt inlärningskurvan vid SLN 115116. Sammantaget ger dessa studier stöd för att SLN kan ersätta komplett körtelutrymning med bibehållen diagnostisk säkerhet men med färre biverkningar. Risken för symtomgivande lymfödem har visat sig minska från cirka 20 % till cirka 1 % och risken för lymfcystor i bäckenet från 12 % till 2,5 % vid enbart SLN jämfört med full körtelutrymning117118. Det vetenskapliga stödet för SLN baseras främst på kvinnor med högrisk endometriecancer men är rimligen applicerbart även på lågriskgruppen. För denna grupp är dock avvägningen mellan potentiellt ökad kirurgiskt orsakad sjuklighet och förbättrad diagnostik viktig. I SHREC-studien noterades inga intraoperativa komplikationer relaterade till detektion eller extirpation av SLN. Den låga förekomsten av lymfödem som hittills observerats efter SLN (jämfört med full körtelutrymning) indikerar att risken för postoperativt lymfödem är låg vid tillägg av portvaktskörteldiagnostik till enkel hysterektomi. En nyligen publicerad studie från Sverige ger också stöd för anatomisk kartläggning av de lymfkörtlar som vanligen identifieras som portvaktslymfkörtlar vilket i kombination med mycket hög lyckandegrad minimerar behovet av kompletterande full körtelutrymning vid utebliven kartläggning 109. Ur ett samhällsperspektiv torde en full implementering av portvaktskörteldiagnostik över tid få betydande effekter på resursåtgång och förhoppningsvis även leda till förbättrad överlevnad för kvinnor med endometriecancer där gruppen kvinnor med låggradig endometrioid cancer röner särskilt intresse eftersom körtelmetastasering tidigare ofta förblev odiagnostiserad. Det är i dagsläget svårt att exakt avgöra effekter på resursåtgång ur ett vidare perspektiv och studier av detta pågår relaterat en kontext där en centralisering sannolikt också kommer att leda till generellt kortare operationstider och frånvaron av full körtelutrymning leder till ett minskat behov av lymfödembehandling.

12.3.2.2

Implementering

Sammantaget rekommenderas att den absoluta majoriteten av kvinnor med endometriecancer, oavsett preoperativ riskgrupp, erbjuds detektion av portvaktslymfkörtlar eftersom det är först i denna situation som konceptets alla fördelar uppnås. Det finns stark evidens för att detektion av SLN ska centraliseras till universitetskliniker och att det även på dessa kliniker utförs av ett begränsat antal kirurger som speciellt utbildats i tekniken. Fortsatta studier kommer också att krävas för att kvalitetssäkra ett implementerat SLN-koncept. Under en implementeringsfas bör tillämpning av SLN-konceptet, och selektion av patienter för SLN till kliniker med tillräcklig vana enligt ovan, fortlöpande diskuteras och anpassas efter regionala förutsättningar med en långsiktig målsättning att nå en full implementering enligt givna kriterier. Under en sådan implementeringsfas kan patienter med preoperativ låggradig endometrioid cancer utan tecken till djup myometrieinvasion opereras på hemsjukhus. Dessa patienter ska då informeras om möjligheten till SLN-diagnostik vid ett universitetssjukhus för att ytterligare minska risken för odiagnostiserade lymfkörtelmetastaser samt reoperation. Med hänsyn till principen om likvärdig vård bör en målsättning vara att detektion av SLN bör vara fullt implementerat i Sverige innan 2025.

Patienter som av ålders- eller samsjuklighetsskäl inte bedöms vara betjänta av adjuvant onkologisk behandling bör däremot inte genomgå SLN eller annan lymfkörteldiagnostik. Patienter med lokalavancerad eller metastaserad cancer ska också undantas och för övrigt opereras i enlighet med föreliggande vårdprogram. Vid anestesiologisk kontraindikation till minimalinvasiv kirurgi bör detektion av SLN med därtill anpassad teknik eftersträvas. Om sådan saknas kan anatomiskt baserad körteldiagnostik tillämpas (se nedan).  Högt BMI är inte en kontraindikation till SLN eller minimalinvasiv teknik utan bör snarast betraktas som en tilläggsindikation. I de fall det råder tveksamhet bör patienter som uppfyller ett eller flera av ovanstående diskuteras på MDK avseende omfattning av kirurgi och om patienterna kan anses vara betjänta av onkologisk efterbehandling. En studie har visat att cirka 85 % av EC-patienter uppfyller kriterierna för SLN med minimalinvasiv kirurgi 117.

En fortlöpande nationell kvalitetssäkring av SLN-konceptet bör inkludera:

  • analys av andel patienter med endometriecancer som genomgått adekvat SLN-diagnostik
  • analys av frekvensen av faktiskt erhållna/förväntade lymfkörtelmetastaser i förhållande till histologi
  • frekvensen av intraoperativa och postoperativa komplikationer associerade med detektion och borttagande av SLN
  • nationellt samarbete rörande utbildning i SLN-teknik
  • underlag för nationellt forskningssamarbete.
12.3.3

Kirurgisk teknik för att detektera portvaktskörtlar

Omfattningen av lymfbanor där portvaktskörtlar ska identifieras baseras endast på preoperativ histologi i två grupper 109:

  • Gruppen ”låggradig endometrioid” där portvaktskörteldiagnostiken endast omfattar de övre parametriebanorna (Upper Paracervical Pathways, UPP).
  • Gruppen ”höggradig endometrioid, odifferentierad cancer och icke-endometrioid cancer” där portvaktskörteldiagnostiken omfattar såväl de övre som nedre parametriebanorna (UPP + Lower Paracervical Pathways, LPP).

 Detektion av portvaktskörtlar ska utföras innan hysterektomin och inleds med injektion av 4 x 0,25 ml, 2,5 mg/ml indocyaningrönt (ICG) klockan 2, 4, 8 och 10 i cervix där hälften sprutas submuköst och hälften cirka 1,5 cm in i cervixstromat. Därefter öppnas de presakrala (endast högriskhistologier), pararektala och paravesikala avaskulära spatierna på sådant sätt att de presakrala lymfbanorna och övre lymfovaskulära parametrierna behålls intakta. Därefter bedöms ICG-upptaget i lymfbanor och lymfkörtlar. Ipsilateral reinjektion av ICG rekommenderas vid uteblivet ICG-upptag längs UPP.

Två typer av portvaktskörtlar kan definieras: typ 1 utgörs av en ICG-positiv juxtauterin körtel med en afferent ICG-positiv lymfbana, medan typ 2 definieras som en ICG-negativ juxtauterin lymfkörtel med en   afferent lymfbana i avsaknad av andra ICG-positiva  ipsilaterala  körtlar längs respektive UPP- och LPP-lymfbanor. I tillägg ska makroskopiskt  misstänkta körtlar oavsett ovanstående alltid avlägsnas.  

I avsaknad av portvaktskörtlar typ 1–2 definierade enligt ovan kan lymfkörtlar på anatomiskt typiska lokalisationer ”portvaktskörtel anatomi” tas. Se algoritm.

”Portvaktskörtel anatomi” kan bara definieras längs UPP och ska omfatta såväl interiliakala körtlar som proximala obturatoriuskörtlar. Se figur 1.

I avsaknad av portvaktskörtlar typ 1–2 längs LPP, utförs en full presakral körtelutrymning, då typiska lokalisationer inte kan definieras i detta område på grund av variation i lokalisation och sido- och överkorsning 119120.

Samtliga portvaktskörtlar ska genomgå ultrasnittning och immunhistokemi.

12.3.3.1

Adekvat portvaktskörteldetektion

Kap 12.3.3.1.pngFör att betraktas som en fullgod ersättning för en körtelutrymning i bäckenet ska bilateralt minst 1 portvaktskörtel typ 1–2 eller minst 2 ”portvaktskörtelanatomi” detekteras längs UPP bilateralt och minst 2 portvaktskörtlar typ 1–2 (höger + vänster) eller presakral körtelutrymning längs LPP (gäller enbart vid icke-endometrioid histologi samt höggradig endometrioid histologi).

Kap 12.3.3.1 (2 av 3).pngKap 12.3.3.1 (3 av 3).pngUndantag från portvaktskörteldiagnostik

Portvaktskörteldiagnostik bör erbjudas alla kvinnor med tidig livmoderkroppscancer enligt ovan. I ett övergångsskede kan dock logistiska och andra skäl göra att metoden inte kan tillämpas fullt ut i alla regioner. I dessa fall bör nedanstående urvalsprinciper  tillämpas:

Patienter som uppfyller följande kriterier kan opereras av tumörkirurg med hysterektomi och SOEB enligt ovanstående kirurgiska principer, dock utan portvaktskörteldiagnostik:

  • låggradig endometrioid histologi (grad 1–2)
  • ingen misstanke om djupväxt i myometriet eller infiltration i cervixstroma vid kvalificerat ultraljud eller MRT-undersökning.

Patienter med något av följande kriterier ska remitteras till universitetssjukhus för primärkirurgi med portvaktskörtelteknik:

  • höggradig endometrioid histologi (grad 3)
  • icke-endometrioid livmoderkroppscancer
  • stark misstanke om djupväxt (> 50 %) i myometriet eller infiltration i cervix
  • de kvinnor som efter information önskar remittering för portvaktskörteldiagnostik.
12.3.3.2

Restaging kirurgi

Behov av restaging kan uppstå vid överraskande fynd av livmoderkroppscancer efter hysterektomi eller vid överraskande histopatologiska fynd efter operation med enbart hysterektomi +/- SOEB på grund av tidig låggradig livmoderkroppscancer eller EIN.

Restaging vid livmoderkroppscancer ska utföras på universitetsklinik och i första hand med minimalinvasiv kirurgi.

Om portvaktskörteldiagnostik inte har utförts vid primärkirurgi eller när livmoderkroppscancern är ett överraskningsfynd bör restaging utföras i följande fall:

  • vid upptäckt av icke-endometrioid adenokarcinom
  • vid fynd av endometrioid adenokarcinom med någon av följande riskfaktorer:
    • invasion i cervixstroma
    • myometrieinvasion > 50 %
    • höggradig tumör (grad 3)
  • vid avsaknad av lymfovaskulär invasion kan man vid endometrioid histologi och endast en riskfaktor välja att avstå körteldiagnostik via restaging.

Som alternativ till full pelvin körtelutrymning kan portvaktskörteldiagnostik (inklusive ultrastaging) utföras med ”anatomisk portvaktskörtelteknik” 109 vid övre banor (UPP) för låggradig endometrioid histologi och vid portvaktskörtelprovtagning från övre och nedre lymfatiska banor vid höggradig endometrioid eller icke-endometrioid histologi (se kapitel Kirurgisk teknik för att detektera portvaktskörtlar 12.3.3).  

12.3.4

Fertilitetsbevarande handläggning

Livmoderkroppscancer är ovanligt hos premenopausala kvinnor, endast 4 % är under 40 år 121. Livmoderbevarande behandling i fertilitetssyfte är möjlig för hyperplasi med atypi eller EIN och högt differentierad endometrioid cancer utan myometrieinfiltration 1. Den histopatologiska diagnosen ska bekräftas med hysteroskopi eller fraktionerad abrasio och granskas av referenspatolog. MRT ska utföras för att utesluta myometrieinvasion. Det ska inte finnas tecken till extrauterin sjukdom, det vill säga inga förstorade lymfkörtlar eller ovariella förändringar. Portvaktskörteldiagnostik bör övervägas. Behandling med hög dos peroralt gestagen medroxyprogesteronacetat (Provera)(400–600 mg/d) eller megestrolacetat (160–320 mg/d). Alternativ behandling kan vara GnRH-analog i kombination med hormonspiral. Enbart hormonspiral som behandling har troligen inte tillräcklig terapeutisk effekt. Effekt av behandlingen utvärderas med förnyad endometriebiopsi eller fraktionerad abrasio och MRT efter 6 månader. Cirka 75 % svarar på behandlingen men återfallsrisken är stor (30–40 %). Chansen att få barn efter behandling rapporteras till 28 % men 39 % med hjälp av assisterad reproduktion 122. Kontakt med reproduktionsmedicinskt centrum ska ske i ett inledande behandlingsskede för att bedöma och optimera patientens förutsättningar för, och typ av, sannolika reproduktionsfrämjande åtgärder. Överviktiga patienter bör ges råd och hjälp till nödvändig viktnedgång. Försök att uppnå graviditet bör påbörjas så snart som möjligt efter avslutad gestagenbehandling. Underhållsbehandling med gestagen bör övervägas i de undantagsfall patienten önskar vänta med graviditet. Uppnås inte graviditet trots försök, rekommenderas histologisk kontroll av endometriet minst var 6:e månad. Om graviditet inte uppnåtts på ett år (vanligen med reproduktionsfrämjande åtgärder), bör nytt samråd ske mellan patienten, ansvarig tumörkirurg och reproduktionsmedicinsk specialist.

I de fall fertilitetssparande behandling övervägs så ska patienten vara välinformerad om att det är ett avsteg från rekommenderad behandling, och att hysterektomi rekommenderas efter uppnådd graviditet eller när fertilitetsönskemål inte längre kvarstår eller är rimliga. Vid utebliven effekt av behandling inom 6 månader eller progress under behandling, rekommenderas definitivbehandling med operation enligt rekommendationerna i detta vårdprogram.

12.4

Onkologisk behandling

Kap 12.4 Fogur 5.pngFigur nr 5. Postoperativ behandling. Kirurgiskt stadium I–III. Radikalt opererade. Figuren gäller under förutsättning att adekvat lymfkörteldiagnostik genomförts. Figuren finns i större format i bilaga 1.

I de fall patienten inte är lymfkörtelbedömd och har stadium IB–IIIA eller icke endometrioid histologi bör diskussion angående körtelutrymning ske på MDK, där man noggrant får väga in patientens allmäntillstånd och samsjuklighet. Om lymfkörtelutrymning sker och detta ger ett högre stadium behandlas patienten utefter detta. Om patienten inte genomgår lymfkörtelutrymning ändras inte den onkologiska handläggningen som rekommenderas utifrån övriga riskfaktorer som stadium och histologi.

12.4.1

Primär läkemedelsbehandling

12.4.1.1

Cytostatikabehandling

Kombinationen av karboplatin och paklitaxel (KarPak) betraktas som första linjens behandling vid livmoderkroppscancer.

Cisplatin, karboplatin, doxorubicin och paklitaxel har alla uppvisat aktivitet i ett flertal fas II-studier. I en fas III-studie från år 2004 påvisades att kombinationen cisplatin, doxorubicin och paklitaxel gav en högre totalöverlevnad (OS) än kombinationen cisplatin och doxorubicin men till priset av oacceptabel toxicitet 123. I en senare studie presenterade Miller et al. på ASCO 2012 att kombinationen karboplatin och paklitaxel (KarPak) inte var sämre än trippelbehandlingen 124. KarPak betraktas efter detta som förstahandsvalet vid livmoderkroppscancer.

12.4.1.2

Preoperativ cytostatikabehandling (NACT)

Vid spridd äggstockscancer har man ofta god effekt av cytostatika i syfte att krympa tumören inför kirurgi, varför man tänkt att motsvarande skulle kunna gälla för livmoderkroppscancer. Inga randomiserade studier finns vid livmoderkroppscancer, men mindre retrospektiva studier talar för en sämre effekt än vid äggstockscancer. I ett par nyare studier kunde dock 40–60 % genomgå fördröjd primärkirurgi efter NACT 125126. I dagsläget finns dock inte tillräcklig evidens för att rekommendera NACT, men det kan övervägas i utvalda fall 1.

12.4.1.3

Förebyggande (postoperativ) cytostatikabehandling

Ett flertal studier har utförts för att klargöra om cytostatika ger en förlängd överlevnad i ett postoperativt skede. Dessvärre har många har inkluderat patienter med både hög och låg risk, ofta i kombination med strålbehandling i ena eller båda armarna vilket försvårat bedömningen av resultatet. De flesta studierna har varit negativa.

Vid tumörsjukdom begränsad till uterus (stadium I–II) saknas idag evidens för nytta av förebyggande cytostatikabehandling. ENGOT EN 2-studien inkluderade patienter med högriskhistologi i stadium I–II där man randomiserade till KarPak x 6 eller enbart kontroller. Inklusionen är avslutad men uppföljningsfasen pågår. Den enda studie med relativt stor andel patienter i tidigt stadium som visat fördel för tillägg av cytostatika är en randomiserad studie som inkluderade patienter med stadium I–II samt med positiv buksköljvätska (då klassificerat som stadium IIIA) med i huvudsak högriskhistologi. Patienterna fick postoperativ extern strålbehandling +/- vaginal brachyterapi och randomiserades till 4 kurer cytostatika (växlande regimer, i början mest cisplatin/doxorubicin och senare KarPak), eller ingen ytterligare behandling. Man fann att de som fått tillägg av cytostatika hade en signifikant längre progressionsfri överlevnad 127. När dessa data poolades med en italiensk studie med liknande design kunde även en signifikant förlängd cancerspecifik överlevnad och en trend till förbättrad totalöverlevnad (p = 0,7) konstateras i gruppen som fått postoperativa cytostatika 128.

Internationellt växlar det hur gruppen i stadium I–II med icke-endometrioid histologi behandlas i brist på bra evidens. I Sverige liksom i andra länder styr förekomst av icke-endometrioid tumörcellskomponent (helt eller blandtumör) val av behandling.  I många länder inklusive Sverige betraktas o ges förebyggande cytostatikabehandling med KarPak, hos oss 4 cykler i avvaktan på resultatet från ENGOT EN 2-studien där resultat förväntas komma år 2023. Även i stadium II med 2 eller fler riskfaktorer rekommenderas denna behandling. Med tanke på svag evidens för förebyggande behandling i tidiga stadier får man alltid överväga nytta/vinst för den enskilda patienten baserat på allmäntillstånd, samsjuklighet och patientens önskemål.

Seröst endometrialt intraepitelialt karcinom (SEIC) är en prekursor till serös livmoderkroppscancer. I de flesta fall uppkommer de i endometriepolyper och växer vanligtvis inte in i myometriet. De bör opereras som en serös livmoderkroppscancer. Om SEIC är ett postoperativt fynd bör patienten genomgå restaging som en serös livmoderkroppscancer. Rekommendationen är i dagsläget att avstå från förebyggande behandling 47. De bör dock följas som livmoderkroppscancer, eftersom återfallsrisken är 12,5–40 % 444546.

Den nya molekylära klassifikationen av endometriecancer (ProMisE, se patologiavsnittet) rekommenderas i de nya europeiska riktlinjerna 1. I dagsläget har det inte någon klar behandlingsprediktiv användning men man förväntas kunna ha nytta av MMR-proteinanalys när immunterapi blir godkänt på denna diagnos. Patienter med POLE-mutation har en god prognos och kan i framtiden kanske besparas förebyggande onkologisk behandling 129.

12.4.1.4

Cytostatikabehandling vid avancerad sjukdom (och recidiv)

Vid mer avancerad tumörsjukdom (stadium III–IV), oavsett om patienten är radikalt opererad eller inte, är evidensen för nytta av förebyggande cytostatikabehandling starkare.

I en Cochranerapport publicerad 2014 konkluderar man att postoperativ cytostatikabehandling tycks öka den progressionsfria överlevnaden (PFS) med cirka 25 % jämfört med postoperativ strålbehandling vid stadium III och IV. Data för OS var inte mogna 130131.

I den randomiserade fas III multicenterstudien PORTEC 3, publicerad 2019, inkluderades 660 kvinnor med livmoderkroppscancer i stadium I–III (högriskfaktorer i stadium I). De fick strålbehandling mot bäckenet 48,6 Gy och randomiserades till endera ingen ytterligare behandling eller tillägg av 2 cykler cisplatin under strålbehandlingen följt av 4 cykler KarPak. I en 5 års ”post hoc” analys fann man både ökad PFS (7 %, p = 0,016) och OS (5 %, p = 0,034) vid tillägg av cytostatika. Den största effekten såg man vid stadium III och för serös histologi. Vid återfall var fjärrmetastaser vanligast i båda grupperna och medianöverlevnaden endast 1,4 år. Biverkningarna var likartade i båda armarna men med mer neuropatier hos dem som fått cytostatika 132.

I GOG 258, också publicerad 2019 och även den en randomiserad fas III multicenterstudie, randomiserades 736 kvinnor med livmoderkroppscancer i stadium III och IVA (75 % IIIC) till att postoperativt få antingen enbart cytostatika eller kombinerad cytostatika- och strålbehandling. I cytostatikaarmen fick patienterna Kar (AUC6)/Pak x 6. I kombinationsarmen gavs strålbehandling mot bäckenet 45 Gy med 2 cykler cisplatin följt av Kar (AUC 5–6)/Pak x 4 med benmärgsstöd. Bara 75 % klarade att få de 4 cyklerna KarPak. Som förväntat såg man fler lokala återfall i bäcken och vagina hos dem som inte strålbehandlats. Samtidigt noterades högre förekomst av distansåterfall i kombinationsarmen. Man fann ingen skillnad i PFS mellan armarna. Data på totalöverlevnad är inte mogna än 133. I båda studierna rekommenderas fortsatt användande av strålbehandlingsmodaliteten.

Behandlingsupplägget i studierna PORTEC 3 och GOG 258 skiljer sig från behandlingspraxis i Sverige, där vi startar med cytostatikabehandling och därefter ger strålbehandling. Dessa två behandlingsupplägg är inte jämförda med varandra varför man inte kan säga vilket som är bäst. När det svenska behandlingsupplägget med cytostatikabehandling följt av strålbehandling infördes resonerade man att starta med cytostatikabehandling skulle vara gynnsamt för att behandla eventuell fjärrspridning först, och att cytostatikabehandling har sämre effekt i strålbehandlat område. I GOG 258 diskuterar man att man i kommande studier kanske också borde starta med cytostatikabehandlingen och ge strålbehandlingen efter 133.

I Sverige har vi valt att ge kombinationen cytostatika och strålbehandling i första hand till patienter med känd körtelspridning, det vill säga i stadium IIIC, samt vid lokal spridning till vagina eller parametrier, i stadium IIIB. Patienterna får KarPak x 4 följt av strålbehandling mot bäckenet 45–46 Gy.

Vid portvaktskörteldiagnostik får man mer detaljerat svar på spridning i lymfkörtlar i bäckenet i form av makrometastaser, mikrometastaser och isolerade tumörceller (ITC) jämfört med traditionell lymfkörtelutrymning. Patienter med makro- och mikrometastaser stadieindelas och behandlas som stadium IIIC, medan ITC inte påverkar stadieindelningen men noteras med N0(i+) efter. Evidens för hur patienter med ITC ska behandlas saknas, de fåtaliga studier som adresserar frågan har pekat på en god prognos men samtidigt har de flesta fått postoperativ behandling 134135136137. I Sverige har vi då valt att rekommendera att patienter med ITC i en körtel behandlas efter övriga riskfaktorer, medan patienter med ITC i 2 eller flera körtlar betraktas som en mer spridd sjukdom och rekommenderas behandling som stadium IIIC i avvaktan på mer evidens. I de nya europeiska riktlinjerna nämner man ITC men konstaterar att dess prognostiska värde är okänt och lämnar inga behandlingsrekommendationer 1. Som alltid måste patientens allmäntillstånd och samsjuklighet vägas in i detta beslut.

Patienter med spridning till äggstockar eller annan spridning utanför uterus, där indikation för strålbehandling saknas, får i första hand 6 cykler KarPak.

12.4.2

Målinriktad behandling

Till skillnad mot cytostatikabehandling, som är en generell behandling som påverkar snabbväxande celler, riktar sig målriktad behandling mot ett specifikt mål i cellen. Den mest beprövade målriktade behandlingen vid metastaserande livmoderkroppscancer är hormonbehandling.

12.4.2.1

Hormonbehandling

12.4.2.1.1

Förebyggande (postoperativ) hormonbehandling

Det finns ingen evidens för nytta av förebyggande hormonbehandling vid livmoderkroppscancer till skillnad från exempelvis bröstcancer. I en Cochraneanalys från 2014 baserad på 7 studier med totalt 4 375 patienter fann man inga belägg för att postoperativ gestagenbehandling efter primär kirurgi förhindrar eller fördröjer återfall. Det sågs ingen överlevnadsvinst jämfört med enbart opererade patienter 138.

12.4.2.1.2

Behandling vid avancerad sjukdom eller recidiv

12.4.2.2

Angiogeneshämmare

Angiogeneshämmare i postoperativ situation bör bara ges inom ramen för kliniska studier.

I övrigt se kapitel Behandling av återfall, 13.3.2.2 Angiogeneshämmare.

12.4.2.3

Immunterapi

Immunterapi i postoperativ situation bör bara ges inom ramen för kliniska studier.

I övrigt se kapitel Behandling av återfall, 13.3.2.3 Immunterapi.

12.4.2.4

Övriga

12.4.3

Strålbehandling

12.4.3.1

Primär extern strålbehandling (ERT)

Primär ERT kan ges som enda behandling, i palliativt syfte till patienter som av någon anledning inte opererats och där annan behandling inte bedöms lämplig, exempelvis i dosen 4 Gy x 5–7 eller 3 Gy x 10.

12.4.3.2

Primär intrauterin brachyterapi (BT)

Intrauterin brachyterapi är ett alternativ till kirurgi för patienter i kliniskt stadium I–II med hög operationsrisk till följd av samsjuklighet. Behandlingen anses vara kurativ i 70–80 % av fallen 139140141.

Dosplanering bör ske med hjälp av DT- eller MRT-bilder tagna med applikatorerna på plats. HR-CTV inritas som hela uterusvolymen. Enligt rekommendationer från GEC ESTRO 142 kan HDR-brachyterapi ges med dosen 6 x 7 Gy till HR-CTV. Enligt Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN):s rekommendationer bör patienten få en total dos (EQD2) > 48 Gy till uterus, cervix och 1–2 cm av vagina när endast brachyterapi används 143.

Kap 12.4.3.2 Figur 1.pngFig. 1. Contouring for medically inoperable endometrial cancer using intraoperative magnetic resonance imaging (MRI) or computer tomography (CT). (a) Sagittal slices of T2-weighted MRI showing gross tumor volume (light blue) and clinical target volume including uterus, cervix, and upper vagina (red) with adjacent sigmoid colon (dark blue), rectum (orange), bowel (green), and bladder (yellow) 143.

12.4.3.3

Förebyggande (postoperativ) extern strålbehandling (ERT)

Förebyggande postoperativ ERT har använts i syfte att minska risken för lokala körtelåterfall i bäckenet och vaginala metastaser 144. Ett flertal randomiserade studier har dock samstämmigt visat att strålbehandlingen minskar risken för lokala återfall, men att den inte påverkar 5-årsöverlevnaden i stadium I–II 144145146147, varför man nu avstår strålbehandling i denna grupp.

I de uppdaterade europeiska riktlinjerna rekommenderar man IIIB–IIIC postoperativ behandling med cytostatika och strålbehandling mot bäckenet 1.

Trots att evidensen för överlevnadsvinst vid postoperativ strålbehandling i stadium III är bristfällig, minskar risken för lokala återfall 133. Vid redan konstaterad lokal spridning förväntas en större andel lokala återfall jämfört med stadium I–II. Därför rekommenderas fortfarande postoperativ ERT vid stadium IIIB och IIIC. Vid ERT mot pelvina lymfkörtelstationer och tumörbädd rekommenderas behandling med 1,8–2 Gy/fraktion till en slutdos av 45–46 Gy.

I en studie av Aloisi et al. (2018) 134 på sammanlagt 207 patienter med positiv portvaktskörtel kunde man visa att risken för återfall var 37,5 % hos de 8 patienter som fått både pelvin och paraaortal strålbehandling, jämfört med 30 % risk i hela gruppen (varav 95 stycken fick pelvin strålbehandling + cytostatika) 134. Av de 8 som fick paraaortal strålbehandling, drabbades 3 patienter av återfall där spridningen var till fjärrlokaler, inte paraaortalt. Därför vet man ännu inte om paraaortal strålbehandling minskar risken för paraaortala återfall. Med stöd av Abu Rustums studier 134136 rekommenderas idag att man avstår från paraaortal strålbehandling vid fynd av positiv portvaktskörtel på de vanligaste stationerna i obturatoriuslogen och vid iliaca externa och interna. Man anser att man kan lämna det paraaortala området obehandlat eftersom risken för återfall ännu inte har visat sig vara större för patienter som inte har fått paraaortal strålbehandling 134136.

Förekomst av isolerade paraaortala körtelmetastaser är ovanligt. Däremot är paraaortala körtelmetastaser oftast en del i en i övrigt spridd sjukdom där cytostatikabehandling förmodas göra störst nytta. Sammanfattningsvis förordas paraaortal strålbehandling endast i utvalda fall. Paraaortalt strålfält övervägs vid känd paraaortal spridning (till exempel bortopererad paraaortal makrometastas, bulky nodes paraaortalt) 134.

12.4.3.4

Planering av förebyggande postoperativ ERT

Enligt gemensamma riktlinjer från RTOG, NCIC och ESTRO 148149 vid förebyggande postoperativ strålbehandling av livmoderkroppscancer med IMRT/VMAT-teknik bör följande ingå i CTV:

  • Lymfkörtelstationerna vid iliaca communis, interna och externa. Inkluderande av misstänkta lymfkörtlar, lymfocele och eventuella metallmarkeringar.
  • Strålfältets övre gräns ska gå strax nedanför disken L4/L5.
  • CTV ska modifieras så att doser till skelettstrukturer, muskler, blåsa och tarm minimeras.
  • Presakrala körtlar ska inkluderas vid engagemang av cervix stroma och bör övervägas vid körtelmetastasering.

Targetområde

Targetdefinition - CTV

Övre gräns – iliaca communis körtlar

Från 7 mm nedanför L4/L5 ned till bifurkationen av a. iliaca communis, sedan till a. iliaca externa och interna med 7 mm marginal. Förläng bakre och laterala gränsen till psoasmuskeln och kotkroppen. CTV ska också omfatta ett 1–1,5 cm brett mjukdelsområde anteriort om kotkroppen i medellinjen (ovan a. iliaca communis bifurkation).

Iliaca externa körtlar

Från bifurkationsnivå av a. iliaca communis utefter till nivå med kraniala delen av caput femoris (då a. iliaca externa blir a. femoralis). 7 mm marginal.

Iliaca interna körtlar

Från bifurkationsnivå av a. iliaca communis, inkluderande dess grenar (obturatorius och hypogastricus) ned till paravaginal vävnad i nivå med vaginaltoppen. 7 mm marginal. I nivå med vaginaltoppen syns kärlen sämre, bakre gräns m. piriformis. Lateral gräns bäckenvägg.

Övre vagina

Från vaginaltoppen ned till 3 cm distal alternativt 1 cm ovan nedre begränsningen av foramen obturatorium (det som är mest distalt). CTV kan överlappa blåsa och rektum i medellinjen för att behålla minst 1,5 cm avstånd mellan främre och bakre CTV-gräns.

Parametrier/paravaginal vävnad

Från vaginaltoppen till mediala kanten av m. obturatorius interna/ramus ischii bilateralt. Bilda ”brygga” mellan iliaca interna-fälten med 0,5 cm marginal som kan sträcka sig in till perivesikulärt eller perirektalt fett.

Presakrala körtlar

Anteriort om S1- och S2-området (nedre gränsen S2 alternativt då m. piriformis syns väl). Rita 1,5 cm band över främre sakrum. Täck hela mesorektala området.

Paraaortala körtlar

 

CTV ska innefatta området från aortabifurkation till njurkärl, vilket oftast innebär att kraniala begränsningen ligger i höjd med L1–L2. CTV är kärlen med 7 mm marginal.

 

12.4.3.5

Förebyggande postoperativ vaginal strålbehandling (VBT)

Postoperativ vaginal brachyterapi (VBT) har i studier visat sig förebygga isolerade vaginala återfall lika bra som extern strålbehandling men med mindre biverkningar. Dock har man inte kunnat påvisa någon förbättring av den totala överlevnaden 150. VBT kan övervägas vid vissa tillfällen, till exempel vid icke-fria resektionsränder. Behandlingen rekommenderas att starta inom 6–8 veckor postoperativt. Dosen ska ges till övre 2/3 delar av vagina med 0,5 cm dosspecifikationsdjup från vaginalytan. När den vaginala brachyterapin ges som singelbehandling är den rekommenderade dosen 3 Gy x 6. Vid kombinationsbehandling med ERT är den rekommenderade dosen 2,5 Gy x 4 eller 5 Gy x 2.

För närvarande rekommenderar vi endast VBT till patienter med snäva eller icke-fria resektionsränder. Tidigare given VBT kan ge upphov till svårigheter att ge kurativt syftande strålbehandling i ett senare skede om det skulle behövas.

Nästa kapitel
13 Behandling av återfall