Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Kategorisering av tumören

Rekommendationer

Följande bör besvaras i ett diagnostiskt PAD-utlåtande:

  • om cancer föreligger
  • histologisk typ
  • FIGO grad vid endometrioid typ.

Följande bör besvaras i ett postoperativt PAD-utlåtande:

  • histologisk typ
  • FIGO grad vid endometrioid typ
  • myometrieinvasionsdjup (mindre eller till och med halva myometriets tjocklek eller mer)
  • tumörstorlek, största diameter
  • uppenbar invasion i (lymf- eller blod-) kärl
  • cervikal stromainvasion
  • extrauterin spridning inklusive växt på serosaytan
  • antal lymfkörtlar per station inklusive antal lymfkörtlar med makrometastaser, mikrometastaser eller isolerade tumörceller per station
  • för kvinnor under 50 år: förekomst av MMR-proteiner.
10.1

Patologins roll i den diagnostiska processen

Vid undersökning av preparat ska patologen i görligaste mån identifiera tumörtyp och tumörursprung och andra karaktäristika som påverkar vidare behandling.

Ett välbevarat och välfixerat preparat gör att specialanalyser (immunhistokemi med mera) kan göras med bästa möjliga kvalitet, vilket kan vara avgörande för diagnostik och subtypning.

Preparatet ska (om möjligt) besvaras med tumörtyp enligt WHO och utbredning enligt FIGO:s stadieindelning, samt kirurgiska marginaler eftersom detta påverkar val av behandling. Specialanalyser kommer att bli aktuella, till exempel enligt en nyare mutationsbaserad indelning, så kallad Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (ProMisE) med sekvensering av Polymerase E exonukleas domäner (POLE), mikrosatellitinstabilitet (MSI) med mismatch repair-proteiner (MMR)) och TP53-mutation 89.

Mer detaljerad information om den diagnostiska processen finns i KVAST:s dokument på webbplatsen för Svensk Förening för Patologi.

10.2

Anvisningar för provtagarens hantering av provet

Vid undersökning av preparat ska patologen i görligaste mån identifiera tumörtyp och tumörursprung och andra karaktäristika som påverkar vidare behandling.

10.2.1

Provhantering

Vissa preparat skickas färska för speciellt omhändertagande enligt lokala instruktioner, men vanligtvis skickas materialet i 4 % buffrad formaldehydlösning. För optimal fixering bör formaldehydmängden vara 20 x (minst 10 x) preparatmängden.

Mycket små eller smala px-bitar (< 3 mm) kan läggas på filterpapper, för optimal identifiering och orientering vid paraffininbäddning.

Vid formalinfixering efter hysterektomi ska uteruskaviteten vara åtkomlig för formalinfixering (enligt lokal överenskommelse), annars riskerar tumörvävnaden att degenerera snabbt, vilket gör det svårare att komma fram till korrekt diagnos.

Preparatburken ska vara märkt med patientens namn och personnummer, samt numrering eller annan identifiering om flera burkar skickas. Om remissen skickas elektroniskt ska det finnas identifikationsnummer som kopplar remissen till rätt preparatburkar.

Eventuella avvikelser från gängse hantering bör noteras på medsänd remiss.

10.3

Anamnestisk remissinformation

10.3.1

Remissinnehåll

PAD-remissens anamnesdel bör innehålla:

  • identifikation: patientens namn och personnummer
  • eventuell preoperativ diagnos, inklusive tumörtyp, respektive djupväxt och frågeställning med adekvat anamnestisk information: sjukhistoria, ärftlighet, hormonstatus, hormonbehandling eller annan behandling, relevanta röntgenfynd och laboratoriedata
  • beskrivning av vilka preparat som medföljer inklusive provtagnings- eller operationsmetod och preparatmärkning
  • vilket datum preparaten är tagna
  • namn på insändande läkare och avdelning, samt eventuell annan betalande avdelning.
10.4

Klassificering av tumören

Följande bör besvaras i ett diagnostiskt eller preoperativt PAD-utlåtande:

  • om cancer föreligger
  • vilken histologisk typ
  • vilken FIGO grad vid endometrioid (enligt WHO 2020 rekommenderas en indelning i höggradiga och låggradiga tumörtyper där höggradig motsvarar FIGO grad 3 och låggradig motsvarar FIGO grad 1-2)
  • för kvinnor under 50 år, med bekräftad livmoderkroppscancer, bör screening för MSI (mikrosatellitinstabilitet) med immunhistokemi av MMR-proteiner utföras.

Följande bör besvaras i ett postoperativt PAD-utlåtande:

  • histologisk typ
  • höggradig/låggradig vid endometrioida tumörer, alternativt FIGO grad
  • myometrieinvasionsdjup (mindre eller till och med halva myometriets tjocklek eller mer)
  • tumörstorlek, största diameter
  • uppenbar invasion i (lymf- och blod-) kärl
  • tumörlokalisation
  • engagemang av cervixstroma eller mukosa
  • extrauterin spridning inklusive växt på serosaytan
  • antal lymfkörtlar per station inklusive antal lymfkörtlar med metastas per station
  • om den preoperativa diagnosen är känd och om den avviker mot den slutliga diagnosen, är det lämpligt att kommentera anledningen till detta
  • för kvinnor under 50 år bör svar på MMR proteiner finnas, om detta inte gjorts tidigare på preoperativt tumörmaterial.

Vid portvaktskörteldiagnostik utförs nivåsnittning med immunhistokemi för keratiner, enligt lokala protokoll och utsvaras med:

  • Samtliga portvaktskörtlar bäddas i sin helhet, och på sådant sätt att man kan avgöra antal lymfkörtlar med eller utan metastas i respektive fraktion. Ultrastaging görs med följande protokoll som ett minimum (Ref Burg LC – 2020):
  • HE + cytokeratin, nivåsnittning på 200 µm samt ny HE.
  • Separat information om antalet lymfkörtlar med enbart ”Intratumorala Tumörceller (ITC) vilket motsvaras av maligna cellkluster < 0,2 mm och < 200 celler. Dessa kodas med pN0(i+), det vill säga inte som egentlig metastas. Se KVAST-dokument för bröstcancer.

Svarsdelen ska även innehålla:

  • namn på ansvarig diagnostiker
  • svarsdatum
  • typ av svar (preliminärt, definitivt, konsultationsutlåtande).
10.4.1

Klassifikationsregler

Livmoderkroppscancer ska klassificeras enligt WHO 2020 43.

Begreppet endometriehyperplasi med atypi används synonymt med endometrial intraepitelial neoplasi (EIN). EIN samexisterar med adenokarcinom i 25–40 % av fallen.

10.4.1.1

Gradering

Differentieringsgrad i endometrioida adenokarcinom anges enligt FIGO-systemet. Binär gradering enligt FIGO:s kriterier rekommenderas, med undantag för eventuell fertilitetsbevarande behandling, enligt WHO 2020, bland annat då reproducerbarheten mellan FIGO grad 1 och 2 har varit låg. För detaljerad referens, se Soslow RE-2019 89.

Låggradig endometrioid cancer:

  • FIGO grad 1: mindre än 5 % solid tumörkomponent.
  • FIGO grad 2: 5–50 % solid tumörkomponent.

Höggradig endometrioid cancer:

  • FIGO grad 3: mer än 50 % solid tumörkomponent.

Skivepiteldifferentiering och morulabildning ses ofta i endometrioid cancer, men utesluts i bedömningen av andelen solid tumörkomponent.

Vid höggradig nukleär atypi i mer än 50 % av cellerna, uppgraderas tumören till nästkommande FIGO grad, men annan tumörtyp måste först uteslutas.

De serösa och klarcelliga typerna ska inte graderas.

10.4.2

Histologiska undergrupper

10.4.2.1

Endometrioida adenocarcinom

Den vanligaste histologiska undergruppen är endometrioida adenokarcinom som utgör 75–80 % av all livmoderkroppscancer. Mucinöst adenocarcinom var tidigare en egen undergrupp men räknas nu in under endometrioida adenokarcinom. I gruppen endometrioida adenokarcinom inkluderas varianter med skivepiteldifferentiering, villoglandulär, cilierad, mucinös och sekretorisk bild. Gradering sker efter andel solid växt i tumören, och grad 1-, 2- och 3-tumörer utgör cirka 43 %, 38 % respektive 17 % av de endometrioida och mucinösa adenokarcinomen i endometriet 52. Vid höggradig nukleär atypi i mer än 50 % av cellerna uppgraderas tumören till nästkommande FIGO grad. Skivepiteldifferentiering och morulabildning utesluts i bedömningen av solid tumörkomponent 4390.Kap 10.4.2.1 Figur 4.pngFigur 4. Andel FIGO grad vid endometrioid endometriecancer. Icke endometrioid graderas inte. INCA data 2013–18

10.4.2.2

Seröst adenocarcinom

Serös cancer utgör cirka 5–10 % av adenokarcinomen. SEIC, Serous Endometrial Intraepithelial Carcinoma, är en icke-invasiv prekursor till seröst adenokarcinom. Ofta uppträder denna i en endometriepolyp eller på endometriets yta i ett atrofiskt endometrium. Risk för spridning finns vid intraepitelial växt. Serösa cancrar är vanligen aneuploida. Vid misstanke på serös endometriecancer kan man ha diagnostisk hjälp av p53 och MMR-proteiner, eftersom serös cancer nästan alltid har abnormt (positivt eller negativt) uttryck av p53, och förlust av MMR-proteiner oftast ses i endometrioida tumörer. Användning av dessa rekommenderas enligt nya europeiska riktlinjer 1.

10.4.2.3

Klarcelligt adenocarcinom

De klarcelliga adenokarcinomen utgör cirka 2 % av all livmoderkroppscancer. Histologiskt ser man polygonala eller hobnail-liknande celler med klar eller eosinofil cytoplasma. Cellerna är arrangerade i papillära formationer, tubulocystiska strukturer eller ligger solitt. Kärnatypin är åtminstone fokalt höggradig. Ofta ses hyaliniserade stromapapiller i den papillära tumörkomponenten.

Differentialdiagnostiska svårigheter kan föreligga med sekretorisk cancer och andra cancertyper. Sekretorisk (endometrioid variant) cancer är högt differentierad med lätt–måttlig kärnatypi och höga cylinderceller, men solida områden förekommer. Endometrioida cancrar kan ha en uttalad komponent med glykogenrik, klar cytoplasma. Ibland förekommer områden med skivepitelmetaplasi, som kan likna klarcellscancer, men områden med skivepiteldifferentiering och typiska endometrioida körtlar brukar ses. Arias-Stellas fenomen ter sig också klarcelliga men har låg proliferation och ofta samtidig deciduaförekomst.

Klarcellig cancer har negativt eller lågt uttryck för östrogen- och progesteronreceptorer jämfört med endometrioid cancer samt ett p53-uttryck som oftast är fläckvis, fokalt eller svagt ”wild-type”.

10.4.2.4

Övriga tumörtyper

10.4.2.4.1

Blandade (mixed) adenokarcinom

En blandad livmoderkroppscancer är sammansatt av minst 2 olika histologiska typer varav minst en är av icke endometrioid typ. Den minst förekommande typen måste utgöra minst 5 % av tumörcellerna. Även små mängder serös cancer (< 5 %) verkar försämra prognosen, varför detta ska anges (till exempel fokalt seröst inslag). Dessa ska skiljas från endometrioid cancer med varierande växtsätt.

10.4.2.4.2

Karcinosarkom (malign mesodermal Műllersk blandtumör)

Karcinosarkom betraktas som en epitelial tumör med sarkomatös differentiering. Handläggning och behandling ska ske som vid högrisk-livmoderkroppscancer. Både den epiteliala och den sarkomatösa komponenten är höggradiga. Karcinosarkom visar oftast ett polypöst växtsätt.

10.4.2.4.3

Odifferentierat och dedifferentierat karcinom

Odifferentierat karcinom är sällsynt och kan ha koppling till Lynchs syndrom.

Dedifferentierat karcinom har en odifferentierad komponent och en samtidig låggradig komponent (FIGO-stadium I eller II) av endometrioida karcinom.

10.4.2.4.4

Neuroendokrina tumörer

Neuroendokrina tumörer är en grupp som morfologiskt visar neuroendokrin fenotyp. Dessa är mindre vanliga än i cervix, och representerar mindre än 1 % av livmoderkroppscancrarna.

10.4.3

Immunhistokemi

Det morfologiska underlaget kan vara tillräckligt för att ställa histologisk diagnos av livmoderkroppscancer. När det finns differentialdiagnostiska svårigheter är immunhistokemiska färgningar till hjälp 9192939495.

Vid immunhistokemiska färgningar är låggradiga endometrioida tumörer (FIGO-stadium I–II) vanligen negativa för p16 och p53 medan de oftast är dubbelpositiva för både östrogenreceptorer (ER) och progesteronreceptorer (PgR) samt positiva för vimentin, åtminstone fokalt. Vid ökande FIGO-stadium förekommer p53-positivitet oftare men då oftast fläckvis. Endometrioida höggradiga (FIGO-stadium III-) tumörer kan visa positivitet för p16 men infärgningen är vanligen svag och fläckvis 9192. Se även tabell 2 nedan. ER- och PgR-färgningar uppvisar oftast svagare uttryck jämfört med högre differentierade tumörer.

Fläckvis, fokal eller svag (wild type) p53-infärgning är inte kopplad till mutation och ska betraktas som ospecifik (ej muterad). P53-färgningar kan variera mellan olika laboratorier.

Det kan vara svårt att skilja mellan låggradiga endometrioida (FIGO grad 1-2) tumörer och serös cancer. Vid uttalade cellatypier ska serös cancer övervägas även vid glandulärt växtsätt 9192. Vid immunhistokemiska färgningar är serösa tumörer vanligen p53-positiva (90 %), och då i mer än 75 % av cellerna. De övriga cirka 10 % är oftast helt negativa på grund av ett muterat p-53-protein som immunhistokemin inte har affinitet till. Proliferationsmarkörerna (Ki67/MIB1) brukar vara utbrett positiva i mer än 75 % av tumörcellerna. För p16 krävs generell och stark infärgning för att klassificeras som p16-positiva. Fläckvis färgning är ospecifik.

Serösa och klarcelliga tumörer är ofta negativa, eller endast fokalt/partiellt positiva för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PgR), men kan vara heterogent infärgade med svag–stark infärgning i vissa fall, framför allt i körtelbildande serös cancer.

Serösa tumörer är negativa för vimentin.

Immunfärgningar kan variera mellan olika laboratorier och dålig fixering kan påverka resultatet och ge sämre infärgning.

 

P53

P16

ER

PgR

VIM

Ki67

CEA

HPV

Non-dip­loidi

Endometrioid, G1–2

Wild type

Neg/Ospec

Pos

Pos

(Pos)

<50 %

Neg

Neg

Sällan

Endometrioid, G3

Wild type

Neg/Ospec

Neg/ pos

Neg/ pos

-

-

-

Neg

Ibland

Serös

Abb

Pos

Neg

Neg

(Neg)

>50 %

Neg

Neg

Ofta

Klarcellig

Wild type

Neg/Ospec

Neg

Neg

(Pos)

Ofta låg

(Neg)

Neg

Ofta

Cervixcancer, ordinär typ

Wild type

Pos

Neg

Neg

Neg

-

Ofta pos

Pos

-

Tabell 2. Immunhistokemiska färgningar för de vanligaste utfallen vid olika histologiska undergrupper av livmoderkroppscancer respektive den vanligaste typen av adenokarcinom i cervix.

10.4.4

Molekylära undersökningar

Under de senaste åren har genetiska undersökningar gjorts, och ur detta har en indelning växt fram som relaterar till överlevnaden. Materialet bygger på ett antal tumörer som gensekvenserats och där man funnit vissa, relativt vanliga avvikelser i vissa gener som Polymerase E exonukleas domäner (POLE), mikrosatellitinstabilitet (MSI) och mutation av p53-genen (TP53), som sedan har relaterats till överlevnad. En kliniskt tillämpbar variant på detta så kallade ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer) med sekvensering av POLE samt immunhistokemi på mismatch repair-proteiner (MMR), MSH2, MSH6, PMS2, MLH2 och p53-mutation diskuteras nu, men är inte klar för klinisk tillämpning i sin helhet ännu 89. Resultatet av MMR-proteinanalys kommer att påverka återfallsbehandling i vissa situationer när immunterapi blir godkänt i Sverige, vilket förväntas ske under år 2021. POLE-analys kan komma att användas för att avstå från adjuvant behandling vid vissa serösa tumörer. ProMisE-klassificering rekommenderas i de uppdaterade europeiska riktlinjerna 1.

10.4.5

Eftergranskning av PAD

Det är eftersträvansvärt att samtliga behandlingsgrundande preparat bedöms av en referenspatolog, eftersom det inte är sällsynt att en sådan bedömning avviker från den ursprungliga och att denna bedömning då medför en annan behandling. Den ideala situationen är därför att alla preparat inklusive preoperativa biopsier och hysterektomipreparat bedöms av en referenspatolog. Antalet patologer i Sverige som är specialiserade på gynekologiska maligniteter är dock begränsat. Vårdprogramgruppen bedömer därför att ett krav på att alla vävnadsprover granskas av en referenspatolog inte är realistiskt, och därför är det lämpligt att prioritera svåra eller ovanliga diagnoser. Andelen PAD som eftergranskas bör dock vara så hög som möjligt i relation till lokala och regionala resurser.

Vid otydliga svar eller andra tveksamheter i ett PAD-utlåtande, exempelvis avvikelse mellan pre- och postoperativ bedömning, bör därför en bedömning göras av en referenspatolog. Det är också viktigt att remissen innehåller alla väsentliga anamnestiska uppgifter och övrig information enligt avsnitt 10.3.1 Remissinnehåll.

Nästa kapitel
11 Multidisciplinär konferens (MDK)