Kategorisering av tumören

Vissa preparat skickas färska för speciellt omhändertagande enligt lokala instruktioner, men vanligtvis skickas materialet i 4 % buffrad formaldehydlösning. För optimal fixering bör formaldehydmängden vara 20 x (minst 10 x) preparatmängden.

Mycket små eller smala px-bitar (< 3 mm) kan läggas på filterpapper, för optimal identifiering och orientering vid paraffininbäddning.

Vid formalinfixering efter hysterektomi ska uteruskaviteten vara åtkomlig för formalinfixering (enligt lokal överenskommelse), annars riskerar tumörvävnaden att degenerera snabbt, vilket gör det svårare att komma fram till korrekt diagnos.

Preparatburken ska vara märkt med patientens namn och personnummer, samt numrering eller annan identifiering om flera burkar skickas. Om remissen skickas elektroniskt ska det finnas identifikationsnummer som kopplar remissen till rätt preparatburkar.

Eventuella avvikelser från gängse hantering bör noteras på medsänd remiss.

Samtliga portvaktskörtlar bäddas i sin helhet, och på sådant sätt att man kan avgöra antal lymfkörtlar med eller utan metastas i respektive fraktion. Ultrastaging görs med följande protokoll som ett minimum 22ee2c1b-58de-4a55-9478-8ef97d82981484103880103874. HE + cytokeratin, nivåsnittning på 200 mm samt ny HE.

Det rekommenderas starkt att färskfruset tumörmaterial samt ev. andra patientprover (plasma, helblod etc) efter patientsamtycke och enligt befintligt regelverk, systematiskt sparas i biobank för framtida forskning.

PAD-remissens anamnesdel bör innehålla:

• identifikation: patientens namn och personnummer
• eventuell preoperativ diagnos, inklusive tumörtyp, respektive djupväxt och frågeställning med adekvat anamnestisk information: sjukhistoria, ärftlighet, hormonstatus, hormonbehandling eller annan behandling, relevanta röntgenfynd och laboratoriedata
• beskrivning av vilka preparat som medföljer inklusive provtagnings- eller operationsmetod och preparatmärkningsinformation
• ev. redan utförda tilläggsanalyser (molekylär analys eller immunhistokemi för MMR och p53) på tidigare biopsimaterial
• vilket datum preparaten är tagna
• namn på insändande läkare och avdelning, samt eventuell annan betalande avdelning.

Livmoderkroppscancer ska klassificeras enligt WHO 2020 b2b4f055-e820-4b5e-b5a9-566cc9e574ff42103882103874. Endometrial intraepitelial neoplasi (EIN) har ersatt begreppet endometriehyperplasi med atypi.

Differentieringsgrad i endometrioida adenokarcinom anges enligt FIGO-systemet. Binär gradering enligt FIGO:s kriterier rekommenderas enligt WHO 2020, bland annat eftersom reproducerbarheten mellan FIGO-grad 1 och 2 har varit låg. För detaljerad referens, se Soslow RE-2019 ae79348e-5506-41cd-a245-a00abd4095ee83104006103874. Undantag kan vara aktuellt inför eventuell fertilitetsbevarande behandling.

Låggradig endometrioid cancer:

FIGO-grad 1: mindre än 5 % solid tumörkomponent.

FIGO-grad 2: 5–50 % solid tumörkomponent.

Höggradig endometrioid cancer:

FIGO-grad 3: mer än 50 % solid tumörkomponenSkivepiteldifferentiering och morulabildning ses ofta i endometrioid cancer, men utesluts i bedömningen av andelen solid tumörkomponent.

Vid höggradig nukleär atypi i mer än 50 % av cellerna, uppgraderas tumören till nästkommande FIGO-grad, men annan tumörtyp måste först uteslutas.

De serösa och klarcelliga typerna ska inte graderas.

Molekylär klassificering förväntas få allt större betydelse framöver och kompletterar de histologiska undergrupperna för riskklassificering.

Den vanligaste histologiska undergruppen är endometrioida adenokarcinom som utgör ca 80 % av all livmoderkroppscancer. Mucinöst adenokarcinom var tidigare en egen undergrupp men räknas nu in under endometrioida adenokarcinom. I gruppen endometrioida adenokarcinom inkluderas även varianter med skivepiteldifferentiering, villoglandulär, cilierad och sekretorisk bild. Gradering sker efter andel solid växt i tumören. Tumörer av FIGO-grad 1, 2 och 3 utgör cirka 43 %, 38 % respektive 17 % av de endometrioida adenokarcinomen i endometriet enligt material i kvalitetsregistret a8bb0a82-a353-4681-8819-469d361fd51951103884103874. Vid höggradig nukleär atypi i mer än 50 % av cellerna uppgraderas tumören till nästkommande FIGO-grad. Skivepiteldifferentiering och morulabildning utesluts i bedömningen av solid tumörkomponent b2b4f055-e820-4b5e-b5a9-566cc9e574ff421038841038744cd8586b-c510-4cc5-b4fc-9143eae820ba85103884103874.

Serös cancer utgör cirka ca. 10 % av adenokarcinomen. SEIC, Serous Endometrial Intraepithelial Carcinoma, är en icke-invasiv prekursor till seröst adenokarcinom. Ofta uppträder denna i en endometriepolyp eller på endometriets yta i ett atrofiskt endometrium. Risk för spridning finns vid intraepitelial växt. Serösa cancrar är vanligen aneuploida. Vid misstanke om serös livmoderkroppscancer kan man ha diagnostisk hjälp av p53 och MMR-proteiner, eftersom serös cancer nästan alltid har abnormt (positivt eller negativt) uttryck av p53, och förlust av MMR-proteiner oftast ses i endometrioida tumörer. Användning av dessa rekommenderas enligt nya europeiska riktlinjer fee9d510-751a-4115-a030-7b8568c2529c60103886103874.

De klarcelliga adenokarcinomen utgör < 10 % av all livmoderkroppscancer. Histologiskt ser man polygonala eller hobnail-liknande celler med klar eller eosinofil cytoplasma. Cellerna är arrangerade i papillära formationer, tubulocystiska strukturer eller ligger solitt. Kärnatypin är åtminstone fokalt höggradig. Ofta ses hyaliniserade stromapapiller i den papillära tumörkomponenten.

Differentialdiagnostiska svårigheter kan föreligga med andra cancertyper. Sekretorisk variant av endometrioid cancer är högt differentierad med lätt till måttlig kärnatypi och höga cylinderceller, men solida områden förekommer. Endometrioida cancrar kan även ha en uttalad komponent med glykogenrik, klar cytoplasma, klarcellig metaplasi eller områden med skivepitelmetaplasi, som kan likna klarcellscancer, men områden med skivepiteldifferentiering och typiska endometrioida körtlar brukar ses. Arias-Stellas fenomen ter sig också klarcelliga men har låg proliferation och ofta samtidig deciduaförekomst.

Klarcellig cancer har negativt eller lågt uttryck för östrogen- och progesteronreceptorer jämfört med endometrioid cancer samt ett p53-uttryck som oftast är ”wild-type”.

En blandad livmoderkroppscancer är sammansatt av minst 2 olika histologiska typer, varav minst en är av icke endometrioid typ. Den minst förekommande typen måste utgöra minst 5 % av tumörcellerna. Även små mängder serös cancer (< 5 %) verkar försämra prognosen, varför detta ska anges. Dessa ska skiljas från endometrioid cancer med varierande växtsätt.

Karcinosarkom betraktas som en epitelial tumör med sarkomatös differentiering. Handläggning och behandling ska ske som vid högrisk-livmoderkroppscancer. Både den epiteliala och den sarkomatösa komponenten är höggradiga. Karcinosarkom visar oftast ett polypöst växtsätt.

Odifferentierat karcinom är sällsynt och kan ha koppling till Lynchs syndrom.

Dedifferentierat karcinom har en odifferentierad komponent och en samtidig låggradig komponent (FIGO-grad I eller II) av endometrioida karcinom.

Neuroendokrina tumörer är en grupp som morfologiskt visar neuroendokrin fenotyp. Dessa är mindre vanliga än i cervix, och representerar mindre än 1 % av all livmoderkroppscancer.

Det morfologiska underlaget kan vara tillräckligt för att ställa histologisk diagnos av livmoderkroppscancer. När det finns differentialdiagnostiska svårigheter är immunhistokemiska färgningar till hjälp 4fab2af6-a23c-44a5-a690-4a5a2ca3f343861038891038749d62f9e4-f74c-4c67-804a-4fb40c22e44687103889103874b33ffebb-8d19-43dc-a788-0d14afe17bc2881038891038745a29ac42-5ae5-4f66-9eab-65666e500a4f8910388910387401fd1724-bbd6-4068-ae7c-e0797ec2d3c190103889103874.

Vid immunhistokemiska färgningar är låggradiga endometrioida tumörer vanligen negativa för p16 och uppvisar wild type infärgning för p53, medan de oftast är dubbelpositiva för både östrogenreceptorer (ER) och progesteronreceptorer (PgR) samt positiva för vimentin, åtminstone fokalt. Vid höggradiga endometrioida tumörer förekommer p53 mutation och de kan visa positivitet för p16 men infärgningen är vanligen svag och fläckvis 4fab2af6-a23c-44a5-a690-4a5a2ca3f343861038891038749d62f9e4-f74c-4c67-804a-4fb40c22e44687103889103874. Se även tabell 1. ER- och PgR-färgningar uppvisar oftast svagare uttryck jämfört med högre differentierade tumörer.

Fläckvis, fokal eller svag (wilde type) p53-infärgning är inte kopplad till mutation och ska betraktas som ospecifik (ej muterad). p53-färgningar kan variera mellan olika laboratorier.

Det kan vara svårt att skilja mellan låggradiga endometrioida tumörer och serös cancer. Vid uttalade cellatypier ska serös cancer övervägas även vid glandulärt växtsätt 4fab2af6-a23c-44a5-a690-4a5a2ca3f343861038891038749d62f9e4-f74c-4c67-804a-4fb40c22e44687103889103874. Vid immunhistokemiska färgningar är serösa tumörer vanligen p53-positiva (90 %), och då i mer än 75 % av cellerna. De övriga cirka 10 % är oftast helt negativa på grund av ett muterat p53-protein som immunhistokemin inte har affinitet till. Proliferationsmarkörerna (Ki67/MIB1) brukar vara utbrett positiva i mer än 80 % av tumörcellerna. För p16 krävs generell och stark infärgning för att klassificeras som p16-positiva. Fläckvis färgning är ospecifik.

Serösa och klarcelliga tumörer är ofta negativa, eller endast fokalt/partiellt positiva, för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PgR), men kan vara heterogent infärgade med svag till stark infärgning i vissa fall, framför allt i körtelbildande serös cancer.

Serösa tumörer är negativa för vimentin.

Immunfärgningar kan variera mellan olika laboratorier och dålig fixering kan påverka resultatet och ge sämre infärgning.

Tabell 1. Immunhistokemiska färgningar för de vanligaste utfallen vid olika histologiska undergrupper av livmoderkroppscancer respektive den vanligaste typen av adenokarcinom i cervix

Under de senaste åren har det blivit alltmer uppenbart att den traditionella klassificeringen av livmoderkroppscancer brister i reproducerbarhet och resulterar i heterogena molekylära subgrupper, vilket försvårar implementering av precisionsmedicin och införandet av målriktad behandling. The Cancer Genome Atlas (TCGA) föreslog en klassificering av livmoderkroppscancer 
i fyra distinkta molekylära grupper med skillnader i bakomliggande mutationer, svar på behandlingar och prognos:

1. POLE-muterade: Ultramuterade (> 100 mutationer per miljon baspar (mut/Mb) med patogena variationer i exonukleasdomänen av DNA polymeras epsilon (POLE)
2. Mikrosatellitinstabila: hypermuterade (10–100 mut/Mb)
3. Copy number-high med frekventa patogena varianter i TP53
4. Copy number-low med frekventa avvikelser i fosfoinositid 3-kinas (PI3K) och WNT-signalering 5e1f1070-bc93-43eb-83e2-6e9beeecc9ce91104011103874.

Ett flertal publikationer på stora väldefinierade kohorter har visat att surrogatmarkörer kan användas för att införa TCGA-liknande indelning i klinisk rutin:

1. POLE-muterade
2. dMMR/MSI high
3. p53-abnormal
4. No specific molecular profile, NSMP/p53 wt.

Tabell 2. Molekylär klassificering och histopatologiska karaktäristika a54c71f6-0bcb-457e-ba56-e0775b30394d92104011103874

BMI: Body Mass Index,

dMMR: mismatch repair deficient, 

IHC: immunhistokemi,

MSI: mikrosatellitinstabilitet,

NSMP: no specific molecular profile,
POLE: polymeras epsilon.

En genpanel kan användas för klassificeringen, vilket ger fördelar med enklare och snabbare logistik samt hög reproducerbarhet. Genpanelen GMS 560 är under införande på alla svenska universitetssjukhus via Genomic Medicine Sweden. I denna panel ingår hundratals mutationer, kopietalsförändringar och mikrosatellitinstabilitet. Den information som behöver svaras ut för molekylär klassificering är POLE-mutation, MMR-generna MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2, mikrosatellitinstabilitet och TP53-mutation. Utöver detta analyseras alltså många ytterligare gener, och vid behov kan fler av dessa svaras ut (t.ex. ERBB1/HER2, homolog rekombinationsdefekt och tumörmutationsbörda).

Figur 4. Genpanel för molekylär klassificering

Alternativt kan analyserna göras sekventiellt: först en riktad sekvensering av POLE på alla patienter, därefter immunhistokemisk diagnostik av MMR-proteiner på gruppen med POLE wild type och slutligen p53-analys med immunhistokemi på gruppen som varken har avvikelser i POLE eller MMR-proteinerna. Se Bilaga 1 Alternativ sekventiell molekylär klassificering.

I första hand rekommenderas att den molekylära analysen utförs på det diagnostiska provet. Detta för att den molekylära klassificeringen ska hinna bli klar vid tidpunkten för beslut om eventuell tilläggsbehandling. Det är dock viktigt att man hittar ett optimalt regionalt flöde där det är tydliggjort när den molekylära analysen utförs så att den utförs vid ett tillfälle, men att analysen utförs på operationspreparat i de fall där material från den diagnostiska biopsin inte räcker för sådan analys (vilket det vanligen gör). Molekylär analys kan även utföras på paraffinbäddat material.

En mindre andel tumörer kategoriseras som ”multi-classifiers”, dvs. klassas som både POLE-muterade och antingen dMMR/MSI-H eller p53-abnormal. Vid samtidig POLE-mutation och p53-abnormal ska tumören klassas som POLE-muterad; vid samtidig dMMR/MSI-H och p53-abnormal som dMMR/MSI-H. Vid samtidig POLE-mutation och dMMR är data mer begränsad, och remiss till onkogenetisk mottagning för testning för Lynchs syndrom rekommenderas.

Gruppen NSMP innehåller en stor andel ER/PgR-positiva tumörer, där ER-positivitet verkar vara associerat med förbättrad prognos 08aaea09-8d7e-44ad-b1d4-938314d0d85393104011103874.

Det är viktigt att remissen innehåller alla väsentliga anamnestiska uppgifter och övrig information enligt avsnitt 10.3.1 Remissinnehåll.

Eftersträvansvärt är att behandlingsgrundande preparat bedöms av en referenspatolog, eftersom det inte är sällsynt att en sådan bedömning avviker från den ursprungliga och att denna bedömning kan medföra en annan behandling 048f424a-aa12-4d67-9494-997eee3b45f994103890103874. Eftersom antalet patologer i Sverige som är specialiserade på gynekologiska maligniteter är begränsat, bedömer vårdprogramgruppen att det inte är realistiskt att det är ett krav att alla vävnadsprover ska granskas av en referenspatolog. Det är i stället lämpligt att prioritera svåra eller ovanliga diagnoser. Vid otydliga svar eller andra tveksamheter i ett PAD-utlåtande, exempelvis avvikelse mellan pre- och postoperativ bedömning, bör t.ex. en bedömning göras av en referenspatolog.

Andelen PAD som eftergranskas bör dock vara så hög som möjligt i relation till lokala och regionala resurser, och enligt SVF-kriterier ligger önskad nivå på > 50 %.

Stadieindelningen för livmodercancer är kirurgisk, baserade på postoperativa fynd sedan FIGO 1988 och uppdaterades i FIGO 2009 7e05e53b-adfa-4c13-8c58-0094127ad05595156712103874. För patienter som inte opererats används en äldre klinisk stadieindelning (FIGO 1971). Nyligen har en ny stadieindelning publicerats, FIGO 2023, i vilken histopatologiska riskfaktorer och molekylärgenetiska faktorer har adderats för att bättre avspegla prognosen 3494a136-eabe-4842-a3a8-89099d06ec3f96156712103874. Det är ett helt nytt sätt att se på stadieindelning för gynekologiska tumörer men det finns liknande stadieindelningar för andra tumörformer, tex bröstcancer sedan 2018 7b3405dd-4d34-4c59-832f-2fd47a54168a97156712103874. Strävan är att återspegla prognosen och om möjligt vara ett underlag för behandlingsrekommendationer. I FIGO 2023 finns det fler substadier än i FIGO 2009 och de varierar beroende på om det är aggressiv eller icke-aggressiv histologi, om LVSI finns och i de fall molekylgenetiska analyser är kända så tas de hänsyn till. Det har kommit några publikationer som verifierar den prognostiska träffsäkerheten i retrospektiva material, bl.a. Schwameis et al, 2023 9cb45170-1979-4b79-b56b-c04111a6839298156712103874 och Matsuo et al, 2023 ddceed39-3c97-4619-a7e8-78f8278573c699156712103874. Den nya stadieindelningen planerar att införas under 2025 samtidigt med motsvarande ändringar i Kvalitetsregistret för gynekologisk cancer och inkluderas därför inte i denna version.

Tabell 3. Stadieindelning enligt FIGO 2009

*Stadium I–IIIB kan ha tillägget N0(i+) vilket innebär isolerade tumörceller (ITC) i en eller flera körtlar.