Behandling av återfall

Den vanligaste återfallslokalen är i vaginaltoppen. Alla återfall bör om möjligt verifieras cytologiskt eller histopatologiskt. Om analys av MMR-proteiner inte tidigare är gjord, bör det göras på preparat i återfallssituationen, inför ställningstagande till eventuell behandling med immunterapi. Vid dMMR bör patienten i vissa fall remitteras till onkogenetisk mottagning, se Kapitel 7 Ärftlighet. Vid recidiv av låggradig endometrioid tumör bör ER-uttrycket analyseras för ställningstagande till hormonbehandling.

Vid återfall av livmoderkroppscancer bör man i första hand överväga om kirurgi eller strålbehandling är möjlig i kurativt syfte. Samtliga patienter med första återfall bör diskuteras vid MDK.

Trots avsaknad av stöd i randomiserade fas III-studier är kombinationen karboplatin AUC 5 + paklitaxel 175 mg/m² (KarPak) den mest använda första linjens cytostatikabehandling för livmoderkroppscancer även vid återfall i livmoderkroppscancer och anses vara tämligen väl tolererad [128, 143]. God evidens för val av andra linjens behandling saknas. 

Majoriteten av genomförda studier är små och äldre [191, 192]. Man vet sedan tidigare att antracykliner har effekt vid livmoderkroppscancer och de prövas därför ofta efter platinumbaserad behandling. På grund av lindrigare biverkningsprofil väljs ofta liposomalt doxorubicin i dosen 40 mg/m2 var 4:e vecka [193]. Även taxaner förefaller ha effekt vid återfall i livmoderkroppscancer, även om det vetenskapliga stödet är svagt. I studieform har paklitaxel i dosen 175–200 mg/m² var 3:e vecka utvärderats [194]. Kliniskt finns det en del erfarenhet av att administrera paklitaxel 80 mg/m2 veckovis, med en lindrigare toxicitetsprofil än vid 3-veckorsintervall. Detta finns även med som ett alternativ i de uppdaterade europeiska riktlinjerna [66].

Två retrospektiva studier har utvärderat effekten av platinuminnehållande cytostatika vid återfall hos patienter som tidigare fått platinum i adjuvant behandling [195, 196], och har visat måttlig effekt av återbehandling med KarPak hos patienter ju längre tid som förflutit sedan den adjuvanta behandlingen. Sammantaget är evidensen låg, men vid intervall om minst 
(6-) 12 månader sedan postoperativ behandling med KarPak kan denna behandling övervägas på nytt, i enlighet med europeiska riktlinjer [98]. När det gäller ytterligare linjers behandling kan man konstatera att utöver de mest effektiva cytostatika (cisplatin, karboplatin, antracykliner och taxaner) finns inga vetenskapliga evidens för att andra typer av cytostatika har någon behandlingseffekt.

Den randomiserade, placebokontrollerade fas III-studien ENGOT-en6/RUBY del 1 [197] utvärderades tillägget av PD-1-hämmaren dostarlimab till KarPak vid primärt avancerad (stadium IIIA–IV) eller återfall i livmoderkroppscancer. Primära effektmåtten var PFS bland patienter som hade dMMR–MSI-H tumör samt totalöverlevnad (OS) i den hela populationen (oavsett MMR-status). Man fann en klart förbättrad PFS med tillägg av dostarlimab jämfört med placebo: för patienter med dMMR/MSI-H tumör var PFS 61,4 % i dostarlimabgruppen jämfört med 15,7 % i placebogruppen vid uppföljning efter 24 månader (HR 0,28). För patienter med pMMR/MSS var PFS i dostarlimabgruppen 28,4 % jämfört med 18,8 % i placebogruppen (HR 0,76). Vid interimsanalys  i RUBY med 51% mogna OS-data uppnåddes det primära effektmåttet med en signifikant minskning av risken för dödsfall (HR 0,69) i hela populationen för patienter som behandlades med dostarlimab plus KarPak jämför KarPak plus placebo. Risken för dödsfall var lägre i dMMR/MSI-H-populationen (HR 0,32) och en trend till OS fördel för dostarlimab sågs i pMMR-gruppen (HR 0,79). Baserat på denna studie har EMA och NT-rådet godkänt behandling med dostarlimab i kombination med KarPak följt av underhållsbehandling med dostarlimab oavsett MMR status. 

Tillägg av PD-(L)-1-hämmare  till KarPak har även studerats i ytterligare tre randomiserade fas III-studier (NRG GY-018/KEYNOTE-868 [198], AtTEND/ENGOT-en7 [199] och GOG-3041/DUO-E) [200] , där designen skiljer sig något åt men samtliga visar tydlig vinst med tillägg av PD-(L)1-hämmare till KarPak vid primärt avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer, med samstämmigt störst vinst för patienter med tumörer som är dMMR/MSI-H (HR 0, 30 i NRG GY-018 , HR 0,36 i AtTEND och HR 0, 42 i DUO-E ). Baserat på attNRG GGY-018, RUBY och DUO-E visade signifikant PFS vinst med PD-1-(L)-1-hämmare som tillägg till KarPak jämfört med tillägg av placebo även i pMMR gruppen, så finns ett EMA godkännande för dostarlimab, pembrolizumab och durvalumab oavsett MMR-status. För durvalumab finns endast indikation för pMMR-tumörer tillsammans med olaparib, vilket inte är godkänt av NT-rådet i dagsläget. Baserat på ovan rekommenderas patienter med recidiverande sjukdom, där kurativt syftande behandling med operation eller strålbehandling inte är möjlig, PD-(L) 1-hämmare i kombination med KarPak följt av PD-(L) 1-hämmare till progress eller intolerabel toxicitet, dock maximalt 2 år. Vårdprogramgruppen rekommenderar i första hand detta behandlingsalternativ till patienter som inte tidigare erhållit platinumbaserad cytostatika, men kombinationen kan även övervägas till patienter där minst 12 månader förflutit sedan KarPak givits adjuvant. Om en patient som haft effekt av PD-(L)-1-hämmare får återfall/progress när behandlingen avslutas efter 2 år kan återstart av behandling övervägas, även om evidens för detta saknas.  

NT-rådets generella rekommendation är att alltid rekommendera det läkemedel som har lägst kostnad. För närvarande rekommenderas därför dostarlimab i kombination med KarPak (DostarKarPak). Dostarlimab ges i dosen 500 mg var 3:e vecka i 4 cykler följt av 1 000 mg var 6:e vecka till progress eller intolerabel toxicitet, dock maximalt 2 år. De immunrelaterade biverkningarna är välkända, för mer information, se avsnitt 15.8.3 Omvårdnad i samband med immunterapi och Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare - RCC Kunskapsbanken (cancercentrum.se).

Fas 1-studien GARNET, omfattande 129 patienter med dMMR/MSI-H som erhöll PD-1-hämmaren dostarlimab i monoterapi, har visade lovande resultat med ORR på 43,5 %. Vid uppföljning efter i median 16,3 månader hade 89,4 % av patienterna som svarat på behandlingen en kvarvarande respons [201]. Baserat på denna studie godkände EMA dostarlimab som behandling vid dMMR/MSI-H livmoderkroppscancer som progredierat under eller efter platinuminnehållande cytostatika. Även PD-1-hämmaren pembrolizumab har visat god effekt i avancerade solida tumörer med dMMR/MSI-H bortom annan tillgänglig behandling [202, 203]. I KEYNOTE-158 [204] behandlades studiepersonerna med pembrolizumab 200 mg var tredje vecka upp till 35 cykler. ORR var 48 %, median PFS 13,1 månader (95 % CI 4,3–34,4 månader). Bland patienterna som svarat på behandling hade över hälften kvarvarande respons vid uppföljning efter i mediantid 42,6 månader. Både dostarlimab och pembrolizumab är godkända för användning till patienter med återfall i eller primärt avancerad livmoderkroppscancer med dMMR/MSI-H som progredierat under eller efter tidigare platinumbaserad cytostatikabehandling (givet adjuvant eller vid spridd sjukdom). Av ekonomiska skäl rekommenderar NT-rådet dostarlimab 500 mg var 3:e vecka i 4 cykler följt av 1 000 mg var 6:e vecka i alla efterföljande cykler till progress eller intolerabel toxicitet, dock maximalt 2 år. Om en patient som haft effekt av dostarlimab får återfall/progress när behandlingen avslutas efter 2 år kan man överväga att återstarta behandling.

I fas III-studien Study 309-KEYNOTE-775  randomiserades 827 patienter med avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer, efter 1–2 linjers platinumbaserad behandling, till behandling med PD-1 hämmaren pembrolizumab i kombination med multikinashämmaren lenvatinib eller prövarens val av cytostatika (doxorubicin alternativ vvpaklitaxel). Medianöverlevnad för hela gruppen som erhöll pembrolizumab/lenvatinib var 18,3 månader, att jämfört med 11,4 månader i cytostatikagruppen (HR 0,62). Patienter med dMMR hade störst nytta (HR 0,37), men man ser en vinst i överlevnad även för patienter med pMMR i pembrolizumab/lenvatinib-armen (HR 0,68), med en medianöverlevnad på 17,4 månader att jämföra med 12 månader i cytostatikagruppen [205]. Nästan 90 % av patienterna som fick studiebehandlingen rapporterade ≥ grad 3-biverkningar jämfört med drygt 72 % i cytostatikagruppen. Den vanligaste biverkan vid studiebehandling var hypertoni (64 % oavsett grad). En tredjedel av patienterna i pembrolizumab/lenvatinib-armen avbröt ena eller båda studiepreparaten till följd av biverkningar, över 60 % fick göra ett uppehåll i behandlingen av endera preparaten eller reducera dosen av lenvatitnib. Kombinationsbehandling med pembrolizumab/lenvatinib rekommenderas vid pMMR och avancerad sjukdom som progredierat efter tidigare platinumbehandling. Med tanke på biverkningsprofilen behöver patienter bör ha gott allmäntillstånd, väljas med omsorg avseende komorbitet och följas upp noggrant. Biverkningar uppstår oftast inom tre månader, ibland redan första behandlingsveckan, och hanteras med understödjande behandling, dosreduktion av lenvatinib, behandlingsuppehåll av ena eller båda preparaten, eller avslutande av behandlingen [206]. Initialt krävs tät sjuksköterskekontakt och monitorering av blodtryck, vikt, EKG, proteinuri och blodprover. Lämpligen ges pembrolizumab 200 mg var tredje vecka tillsammans med lenvatinib de första kurerna för att ha möjlighet att förebygga och hantera biverkningar, och när behandlingen tolereras väl kan pembrolizumab 400 mg ges var sjätte vecka.

Endokrinbehandling kan vara ett alternativ för kvinnor med avancerad sjukdom, vid såväl primärinsjuknande som återfall, där kurativ behandling inte är möjlig. Evidensen är i första hand empirisk. I en Cochraneanalys från 2010, omfattande fem randomiserade studier med hormonbehandling till totalt 542 patienter med avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer, sågs ingen skillnad i OS eller PFS med högdos gestagen eller i kombination med annan behandling. Författarna påpekar dock att antalet patienter i de inkluderade studierna är för få för att signifikanta skillnader ska kunna påvisas. Gestagenbehandling i form av medroxiprogesteronacetat (MPA) 200 mg/dag bedömdes ha något bättre effekt i termer av progressionsfri och total överlevnad, jämfört med behandling i den högre dosen 1 000 mg/dag [207].

Även om det vetenskapliga stödet är begränsat så finns det god klinisk erfarenhet av att använda hormonbehandling vid avancerad sjukdom. Behandlingen kan övervägas främst vid låggradig endometrioid, långsamväxande och särskilt vid hormonreceptorpositiv sjukdom. Cirka 10 % av de hormonreceptornegativa tumörerna kan ändå ha effekt av hormonbehandling [208].  ER-uttryck över 10% klassificeras som hormonreceptorpositiv enligt nya ESGO-ESTRO-ESP guidelines (presenterat vid ESGO 2025, ej publicerat). Då hormonreceptorstatus skiljer sig mellan  metastas och primärtumör i cirka 20% av fallen rekommenderas analys av hormonreceptoruttryck vid återfall om möjligt [209].

En lämplig dos ärMPA200 mg/dag peroralt. Högre doser MPA förbättrar inte överlevnaden, men ger mer biverkningar såsom tromboser [207, 210].
Aromatashämmare har utvärderats i små fas II-studier omfattande patienter med primärt avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer. [211, 212] I singel-arm studien PARAGON från 2019 studerades araomatashämmaren anastrozol vid återfall av hormonreceptorpositiv livmoderkroppscancer på 82 patienter. Där sågs en behandlingsrespons på 7 % och ytterligare 37 % hade stabil sjukdom vid uppföljning efter tre månader [213]. Behandling med aromatashämmare medför ökad risk för benskörhet, varför bentäthetsmätning (DEXA) bör genomföras om behandlingen pågår i flera år.
Sammanfattningsvis är aromatashämmare väl tolerabla och klinisk erfarenhet av behandlingsresponser finns även om evidensnivån för behandling är låg  [211, 212]. Fulvestrant är en kompetetiv ER-antagonist med en affinitet som är jämförbar med östradiol, som har prövats i mindre fas-II studier vid endometriecancer.  Data är ännu begränsade och rekommenderas efter MPA och aromatashämmare [214, 215]. Selektiva ER-modulatorer som tamoxifen som singelbehandling har låg evidens men kan prövas. Tamoxifen ges peroralt 20–40 mg dagligen. Det finns visst stöd från små prospektiva studier att sekventiell behandling med gestagener och tamoxifen fungerar lika bra som singelbehandling med gestagener [216-218]. 

I utvalda fall kan levonorgestrel-spiraler användas som palliativ behandling till patienter med inoperabel livmoderkroppscancer. Det vetenskapliga stödet för denna behandling är ytterst begränsat, men det finns viss klinisk erfarenhet av att det kan fungera väl. 

Låggradiga biverkningar såsom illamående, viktökning och ödem är vanliga under endokrinbehandling [219]. Risken för ventromboser bör övervägas och behovet av antikoagulantia värderas individuellt. Aromatashämmare är den hormonella behandling som är associerad med lägst risk för tromboser. 

Hos patienter med begränsad tumörbörda med låggradiga endometrioida, hormonreceptorpositiva tumörer där en lägre risk för toxicitet är eftersträvansvärt rekommenderas således endokrinbehandling. För patienter som svarar på peroral hormonbehandling och tolererar den väl, kan behandlingen fortgå under flera år [220].

Angiogeneshämmare bör bara ges inom ramen för kliniska studier vid avancerad och återfall i livmoderkroppscancer. 

Angiogeneshämmaren bevacizumab är inte godkänt på indikationen livmoderkroppscancer i Sverige, eller av EMA, efter att ha utvärderats både som singelbehandling [221], i kombination med KarPak vid primärt avancerad eller återfall i livmoderkroppscancer [222-224], eller i kombination med temsirolimus [225].

Multikinashämmaren lenvatinib, som bland annat hämmar VEGF-receptorn, har endast visat måttlig effekt som singelbehandling vid återfall i livmoderkroppscancer [226]. Däremot visar kliniska studier en synergistisk effekt när lenvatinib kombineras med PD-1-hämmaren pembrolizumab. Se avsnitt 13.3.2.1 Immunterapi.

Kombinationen av aromatashämmaren letrozol och proteinkinashämmaren palbociklib har utvärderats i en placebokontrollerad fas II-studie omfattande 78 patienter med primärt avancerad (stadium IV) eller återfall i livmoderkroppscancer [227]. Samtliga patienter hade östrogenreceptorpositiv endometrioid livmoderkroppscancer och randomiserades till letrozol + placebo eller letrozol + palbociklib med behandling till progress. Primär end-point var PFS, som ökade från 3 månader i letrozolarmen till 8,3 månader i kombinationsarmen (HR 0,56). Den hematologiska toxiciteten i kombinationsarmen var dock hög (anemi och neutropeni) och 25 % av patienterna som fick letrozol + palbociklib fick avbryta behandlingen. Resultaten anses lovande och en fas III-studie planeras. 

Med anledning av de goda resultaten av PARP-hämmare i äggstocks-/äggledarcancer studeras nu även PARP-hämmare vid livmoderkroppscancer. Fas 3-studien DUO-E [200] utvärderade tillägg av PARP-hämmaren olaparib till KarPak +/- PD-L-1-hämmaren durvalumab vid primärt avancerad eller recidiverande livmoderkroppscancer. Patienter i behandlingsarmarna KarPak+durvalumab och KarPak+durvalumab+olaparib hade en tydlig överlevnadsvinst jämfört patienter som fick enbart KarPak i dMMR/MSI-H gruppen. Vid 18-månaders uppföljning var PFS i median 62,7% i KarPak+duralumab+olaparib-gruppen och 67,9% i KarPak+durvalumab-gruppen jämfört med 31,7% i KarPak-gruppen (HR 0,41 respektive 0,42). Således pekar resultaten på att patienter med dMMR/MSI-H inte har ytterligare nytta av olaparib-tillägg. Däremot hade patienter med pMMR/MSS nytta av att lägga olaparib till KarPak+durvalumab (PFS, HR 0,57 KarPak+durvalumab+olaparib och HR 0,76 KarPak+durvalumab jämfört med KarPak). Baserat på DUO-E har EMA godkänt patienter med pMMR/MSS durvalumab i kombination med KarPak följt av durvalumab och olaparib men indikation är i dag inte subventionerad enligt NT-rådet. Resultat från den liknande RUBY del 2-studien inväntas, där dostarlimab kombineras med niraparib för att utvärdera tillägget av PARP-hämmare. 

Trastuzumab har utvärderats i en liten fas II-studie med primärt avancerad (stadium III–IV) eller återfall i HER2-amplifierad serös livmoderkroppscancer. Patienterna randomiserades till antingen cytostatikabehandling med sex cykler KarPak eller KarPak + Trastuzumab följt av underhållsbehandling med trastuzumab. Primär end-point var PFS. Både PFS och OS var signifikant förlängd i trastuzumabgruppen både totalt sett och stratifierat för primär livmoderkroppscancer respektive återfall i sjukdomen. Den största skillnaden sågs i gruppen med primär livmoderkroppscancer, där median PFS ökade från 9,3 till 17,7 månader vid tillägg av trastuzumab (HR 0,12). Median OS var 24,4 månader i cytostatikaarmen, men har ännu inte uppnåtts i trastuzumabgruppen (HR 0,49) [228]. Trastuzumab är inte godkänt på denna indikation av EMA. Flera kliniska prövningar med HER2-riktad terapi i form av så kallade antikropps-drog-konjugat (ADC) pågår vid livmoderkroppscancer.

Standardbehandling av vaginala återfall av livmoderkroppscancer är primär extern strålbehandling (ERT) plus brachyterapi [229]. Strålbehandlingstekniken får anpassas efter patientens ålder, allmäntillstånd, återfallets lokalisation, storlek, djupväxt och närhet till riskorganen. Valet av brachyterapiteknik (intrakavitär kontra interstitiell) baseras på djupet av invasionen i vaginalväggen, sjukdomsutbredning och tillgänglighet. Hos utvalda patienter med mer ytliga (< 5 mm) återfall kan enbart intrakavitär vaginal brachyterapi väljas. För lesioner som invaderar ett djup på 5 mm eller mer ger intrakavitär vaginal brachyterapi mindre fullständig tumördos på djupet jämfört med interstitiell teknik. Kombinationsbehandling med ERT och vaginal brachyterapi föredras, eftersom det är förknippat med bättre kontroll och studier har visat att mer än 50 % kan nå en god primärläkning av isolerade vaginala återfall och en 5-årsöverlevnad på 50–75 % [164].

Vid solitära återfall centralt i bäckenet, kan patienten behandlas med enbart ERT på samma sätt som adjuvant behandling, men med boost över tumören på 2 Gy-fraktioner upp till åtminstone 64–66 Gy beroende på storlek och läge.

Ofta ger tumörväxt i vagina bäckensymtom i form av blödningar, flytningar, infektioner och smärta som allvarligt nedsätter livskvaliteten, även om denna växt är en del i en generaliserad cancersjukdom. På palliativ indikation kan man då överväga lokal vaginal strålbehandling med individuell planering eventuellt i kombination med en begränsad extern strålbehandling mot en del av bäckenet eller uterus och med en lägre, palliativ slutdos, exempelvis 8 Gy x 1–2 eller 4 Gy x 5.

Paraaortala lymfkörtlar

Om man enbart ser tecken på paraaortal lokalisation kan ERT vara ett alternativ som kan leda till bot med kurativt syftande doser. 
Även om bot inte alltid uppnås kan man få en god och ibland långvarig palliativ effekt av denna behandling. Dos och fraktionering får avgöras utifrån storlek och lokalisation. Paraaortala lymfkörtelmetastaser är dock i flertalet fall en del av en mer generaliserad tumörsjukdom. Strålbehandling kan då övervägas och får planeras noggrant med hänsyn till riskorgan och eventuellt tidigare given strålbehandling. Exempelvis kan 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 ges.

Lymfkörtelmetastasering till regionen vid truncus celiacus, mediastinum och fossa supraclavicularis kan också behandlas med ERT med relativt begränsade strålfält. I fossa supraclavicularis (ofta på vänster sida) kan man i allmänhet uppnå lokal tumörkontroll medan övriga lokalisationer är mera svårbehandlade och intentionen oftast palliativ. Exempelvis ges 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5.

Vid enstaka, solitära lung- eller levermetastaser bör behandlingen diskuteras på MDK där möjligheten till kirurgi och radiofrekvensablation också bör övervägas. Strålbehandling kan ges lokalt med god effekt, eventuellt i form av stereotaktisk behandling. I de flesta fall är metastaserna multipla med utbredning i båda lungorna eller till mer än en leverlob, och då är strålbehandling oftast inte aktuell.

Metastaser till skelett, CNS, hud och andra ovanliga lokalisationer förekommer i enstaka fall och behandlas då som metastaser från andra primärtumörer.