Kategorisering av tumören

Vissa preparat skickas färska för speciellt omhändertagande enligt lokala instruktioner, men vanligtvis skickas materialet i 4 % buffrad formaldehydlösning. För optimal fixering bör formaldehydmängden vara 20 x (minst 10 x) preparatmängden.

Mycket små eller smala px-bitar (< 3 mm) kan läggas på filterpapper, för optimal identifiering och orientering vid paraffininbäddning.

Vid formalinfixering efter hysterektomi ska uteruskaviteten vara åtkomlig för formalinfixering (enligt lokal överenskommelse), annars riskerar tumörvävnaden att degenerera snabbt, vilket gör det svårare att komma fram till korrekt diagnos.

Preparatburken ska vara märkt med patientens namn och personnummer, samt numrering eller annan identifiering om flera burkar skickas. Om remissen skickas elektroniskt ska det finnas identifikationsnummer som kopplar remissen till rätt preparatburkar.

Eventuella avvikelser från gängse hantering bör noteras på medsänd remiss.

PAD-remissens anamnesdel bör innehålla:

• identifikation: patientens namn och personnummer
• eventuell preoperativ diagnos, inklusive tumörtyp, respektive djupväxt och frågeställning med adekvat anamnestisk information: sjukhistoria, ärftlighet, hormonstatus, hormonbehandling eller annan behandling, relevanta röntgenfynd och laboratoriedata
• beskrivning av vilka preparat som medföljer inklusive provtagnings- eller operationsmetod och preparatmärkning
• vilket datum preparaten är tagna
• namn på insändande läkare och avdelning, samt eventuell annan betalande avdelning.

Livmoderkroppscancer ska klassificeras enligt WHO 2020 de8304e3-ecc6-4c7a-a57d-b8be0351cc9342103882103874.

Begreppet endometriehyperplasi med atypi används synonymt med endometrial intraepitelial neoplasi (EIN). EIN samexisterar med adenokarcinom i 25–40 % av fallen.

Differentieringsgrad i endometrioida adenokarcinom anges enligt FIGO-systemet. Binär gradering enligt FIGO:s kriterier rekommenderas enligt WHO 2020, bland annat då reproducerbarheten mellan FIGO grad 1 och 2 har varit låg. För detaljerad referens, se Soslow RE-2019 7d49239a-7ab1-4c2f-97fb-fe54f6bef97689104006103874. Undantag kan vara aktuell inför eventuell fertilitetsbevarande behandling.

Låggradig endometrioid cancer:

• FIGO grad 1: mindre än 5 % solid tumörkomponent.
• FIGO grad 2: 5–50 % solid tumörkomponent.

Höggradig endometrioid cancer:

• FIGO grad 3: mer än 50 % solid tumörkomponent.

Skivepiteldifferentiering och morulabildning ses ofta i endometrioid cancer, men utesluts i bedömningen av andelen solid tumörkomponent.

Vid höggradig nukleär atypi i mer än 50 % av cellerna, uppgraderas tumören till nästkommande FIGO grad, men annan tumörtyp måste först uteslutas.

De serösa och klarcelliga typerna ska inte graderas.

Den vanligaste histologiska undergruppen är endometrioida adenokarcinom som utgör ca 80 % av all livmoderkroppscancer. Mucinöst adenocarcinom var tidigare en egen undergrupp men räknas nu in under endometrioida adenokarcinom. I gruppen endometrioida adenokarcinom inkluderas även varianter med skivepiteldifferentiering, villoglandulär, cilierad och sekretorisk bild. Gradering sker efter andel solid växt i tumören. FIGO grad 1-, 2- och 3-tumörer utgör cirka 43 %, 38 % respektive 17 % av de endometrioida adenokarcinomen i endometriet enl. material i kvalitetsregistret. (Se Fig 4 nedan) 0a8b0c83-2d0d-454d-a816-e7042e67b45251103884103874. Vid höggradig nukleär atypi i mer än 50 % av cellerna uppgraderas tumören till nästkommande FIGO grad. Skivepiteldifferentiering och morulabildning utesluts i bedömningen av solid tumörkomponent de8304e3-ecc6-4c7a-a57d-b8be0351cc93421038841038745b6c1f19-d09d-49df-9381-6f53e5cb051a91103884103874.Figur 4. Andel FIGO grad vid endometrioid endometriecancer. Icke endometrioid graderas inte. INCA data 2013–18

Serös cancer utgör cirka ca.10 % av adenokarcinomen. SEIC, Serous Endometrial Intraepithelial Carcinoma, är en icke-invasiv prekursor till seröst adenokarcinom. Ofta uppträder denna i en endometriepolyp eller på endometriets yta i ett atrofiskt endometrium. Risk för spridning finns vid intraepitelial växt. Serösa cancrar är vanligen aneuploida. Vid misstanke på serös endometriecancer kan man ha diagnostisk hjälp av p53 och MMR-proteiner, eftersom serös cancer nästan alltid har abnormt (positivt eller negativt) uttryck av p53, och förlust av MMR-proteiner oftast ses i endometrioida tumörer. Användning av dessa rekommenderas enligt nya europeiska riktlinjer 1a34000f-7b7a-49b4-aeed-e1fb93e0649760103886103874.

De klarcelliga adenokarcinomen utgör <10 % av all livmoderkroppscancer. Histologiskt ser man polygonala eller hobnail-liknande celler med klar eller eosinofil cytoplasma. Cellerna är arrangerade i papillära formationer, tubulocystiska strukturer eller ligger solitt. Kärnatypin är åtminstone fokalt höggradig. Ofta ses hyaliniserade stromapapiller i den papillära tumörkomponenten.

Differentialdiagnostiska svårigheter kan föreligga med andra cancertyper. Sekretorisk variant av endometrioid cancer är högt differentierad med lätt–måttlig kärnatypi och höga cylinderceller, men solida områden förekommer. Endometrioida cancrar kan även ha en uttalad komponent med glykogenrik, klar cytoplasma, klarcellig metaplasi ellerområden med skivepitelmetaplasi, som kan likna klarcellscancer, men områden med skivepiteldifferentiering och typiska endometrioida körtlar brukar ses. Arias-Stellas fenomen ter sig också klarcelliga men har låg proliferation och ofta samtidig deciduaförekomst.

Klarcellig cancer har negativt eller lågt uttryck för östrogen- och progesteronreceptorer jämfört med endometrioid cancer samt ett p53-uttryck som oftast är”wild-type”.

En blandad livmoderkroppscancer är sammansatt av minst 2 olika histologiska typer varav minst en är av icke endometrioid typ. Den minst förekommande typen måste utgöra minst 5 % av tumörcellerna. Även små mängder serös cancer (< 5 %) verkar försämra prognosen, varför detta ska anges Dessa ska skiljas från endometrioid cancer med varierande växtsätt.

Karcinosarkom betraktas som en epitelial tumör med sarkomatös differentiering. Handläggning och behandling ska ske som vid högrisk-livmoderkroppscancer. Både den epiteliala och den sarkomatösa komponenten är höggradiga. Karcinosarkom visar oftast ett polypöst växtsätt.

Odifferentierat karcinom är sällsynt och kan ha koppling till Lynchs syndrom.

Dedifferentierat karcinom har en odifferentierad komponent och en samtidig låggradig komponent (FIGO-stadium I eller II) av endometrioida karcinom.

Neuroendokrina tumörer är en grupp som morfologiskt visar neuroendokrin fenotyp. Dessa är mindre vanliga än i cervix, och representerar mindre än 1 % av livmoderkroppscancrarna.

Det morfologiska underlaget kan vara tillräckligt för att ställa histologisk diagnos av livmoderkroppscancer. När det finns differentialdiagnostiska svårigheter är immunhistokemiska färgningar till hjälp 9923d79b-678f-43d2-8823-48db32b8c9ee92103889103874f28535d3-f2f5-4f74-a68a-e3e39294ec99931038891038748040f2f9-4224-409b-87ba-a2daee121b06941038891038740807ea84-e061-4d54-a421-f61fba8d03cd951038891038748668a194-9391-4d15-9d03-9dd78140617b96103889103874.

Vid immunhistokemiska färgningar är låggradiga endometrioida tumörer (FIGO-stadium I–II) vanligen negativa för p16 och p53 medan de oftast är dubbelpositiva för både östrogenreceptorer (ER) och progesteronreceptorer (PgR) samt positiva för vimentin, åtminstone fokalt. Vid ökande FIGO-stadium förekommer p53-positivitet oftare men då oftast fläckvis. Endometrioida höggradiga (FIGO-stadium III-) tumörer kan visa positivitet för p16 men infärgningen är vanligen svag och fläckvis 9923d79b-678f-43d2-8823-48db32b8c9ee92103889103874f28535d3-f2f5-4f74-a68a-e3e39294ec9993103889103874. Se även tabell 2 nedan. ER- och PgR-färgningar uppvisar oftast svagare uttryck jämfört med högre differentierade tumörer.

Fläckvis, fokal eller svag (wild type) p53-infärgning är inte kopplad till mutation och ska betraktas som ospecifik (ej muterad). p53-färgningar kan variera mellan olika laboratorier.

Det kan vara svårt att skilja mellan låggradiga endometrioida (FIGO grad 1-2) tumörer och serös cancer. Vid uttalade cellatypier ska serös cancer övervägas även vid glandulärt växtsätt 9923d79b-678f-43d2-8823-48db32b8c9ee92103889103874f28535d3-f2f5-4f74-a68a-e3e39294ec9993103889103874. Vid immunhistokemiska färgningar är serösa tumörer vanligen p53-positiva (90 %), och då i mer än 75 % av cellerna. De övriga cirka 10 % är oftast helt negativa på grund av ett muteratp53-protein som immunhistokemin inte har affinitet till. Proliferationsmarkörerna (Ki67/MIB1) brukar vara utbrett positiva i mer än 80 % av tumörcellerna. För p16 krävs generell och stark infärgning för att klassificeras som p16-positiva. Fläckvis färgning är ospecifik.

Serösa och klarcelliga tumörer är ofta negativa, eller endast fokalt/partiellt positiva för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PgR), men kan vara heterogent infärgade med svag–stark infärgning i vissa fall, framför allt i körtelbildande serös cancer.

Serösa tumörer är negativa för vimentin.

Immunfärgningar kan variera mellan olika laboratorier och dålig fixering kan påverka resultatet och ge sämre infärgning.

Tabell 2. Immunhistokemiska färgningar för de vanligaste utfallen vid olika histologiska undergrupper av livmoderkroppscancer respektive den vanligaste typen av adenokarcinom i cervix.

Under de senaste åren har genetiska undersökningar gjorts, och ur detta har en indelning växt fram som relaterar till överlevnaden. Materialet bygger på ett antal tumörer som gensekvenserats och där man funnit vissa, relativt vanliga avvikelser i vissa gener som Polymerase E exonukleas domäner (POLE), mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) och mutation av p53-genen (TP53), som sedan har relaterats till överlevnad. En kliniskt tillämpbar variant på detta så kallade ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer) med sekvensering av POLE samt immunhistokemi på mismatch repair-proteiner (MMR), MSH2, MSH6, PMS2, MLH2 och p53-mutation diskuteras nu, men är inte klar för klinisk tillämpning i sin helhet ännu 7d49239a-7ab1-4c2f-97fb-fe54f6bef97689104011103874. Resultatet av MMR-proteinanalys kommer att påverka återfallsbehandlingen, se kapitel 13. POLE-analys kan komma att användas för att avstå från adjuvant behandling vid vissa serösa tumörer. ProMisE-klassificering rekommenderas i de uppdaterade europeiska riktlinjerna 731937aa-8958-4c29-8ca4-a98964e2a84959104011103874

Det är viktigt att remissen innehåller alla väsentliga anamnestiska uppgifter och övrig information enligt avsnitt 10.3.1 Remissinnehåll.

Eftersträvansvärt är att behandlingsgrundande preparat bedöms av en referenspatolog, eftersom det inte är sällsynt att en sådan bedömning avviker från den ursprungliga och att denna bedömning kan medföra en annan behandling e36313eb-1eab-4af4-baec-648f5ed764e597103890103874. Då antalet patologer i Sverige som är specialiserade på gynekologiska maligniteter är begränsat, bedömer vårdprogramgruppen att det inte är realistiskt att det är ett krav att alla vävnadsprover granskas av en referenspatolog. Det är istället lämpligt att prioritera svåra eller ovanliga diagnoser. Vid otydliga svar eller andra tveksamheter i ett PAD-utlåtande, exempelvis avvikelse mellan pre- och postoperativ bedömning, bör t.ex.en bedömning göras av en referenspatolog.

Andelen PAD som eftergranskas bör dock vara så hög som möjligt i relation till lokala och regionala resurser, och enligt SVF-kriterer ligger önskad nivå på >50%.