Neoadjuvant/preoperativ behandling av rektalcancer

Beroende på den kliniska situationen kan neoadjuvant/preoperativ behandling, med strålbehandling och/eller cytostatika, av lokaliserad rektalcancer ges med olika syften; krympa tumören för att underlätta radikal kirurgi, förebygga lokalrecidiv genom att behandla potentiella lokoregionala mikrometastaser eller att möjliggöra organbevarande behandling. Tidigare var lokalrecidiv ett stort kliniskt problem efter operation av rektalcancer. Tack vare bättre kirurgi och preoperativ strålbehandling har lokalrecidivrisken reducerats avsevärt under de senaste decennierna och ligger nu strax under 5 %. Strålbehandling är dock behäftad med seneffekter, varför det är viktigt att selektera rätt patienter till preoperativ behandling. Denna selektion baseras idag på MRT, följt av diskussion på MDK. Denna skall utmynna i en stadieindelning och behandlingsrekommendation.

Med bättre kirurgi och preoperativ strålbehandling ses numera betydligt färre lokalrecidiv än tidigare. Däremot har risken för fjärrmetastasering inte minskat nämnvärt. Därför behövs bättre systemisk behandling. Värdet av adjuvant cytostatika vid rektalcancer är inte lika klarlagt som vid koloncancer. Att istället ge cytostatika preoperativt har testats i flera nyligen presenterade studier. Den randomiserade svensk-holländska RAPIDO-studien d499a8ca-1847-4ab1-8c6a-3c560c4016331218944389218, som publicerades 2021 8cd7fe1b-c7ff-4d00-a755-d93988f9a6031228944389218, visade att 5x5 Gy följt av 6 cykler Capox (18 veckor) preoperativt gav en fördubblad andel pCR (28% vs 14%) och lägre risk för fjärrmetastasering (20% vs 27% vid 3 år) jämfört med standard preoperativ CRT och adjuvant cytostatika till selekterade patienter. Inga signifikanta skillnader sågs vad gäller postoperativa komplikationer, lokalrecidiv eller OS (89% i båda armarna vid 3 år). Inklusionskriterier var: T4, N2, Mrf+, EMVI eller lateral lymfkörtelmetastasering. Subgruppsanalys visar samma utfall i samtliga strata. I en polsk studie med liknande upplägg 3411caac-60d3-47ec-9c21-8839ca606c431238944389218 sågs ingen skillnad i lokal kontroll men åtminstone initialt en tendens till bättre OS med strålning 5x5 Gy följt av tre cykler FOLFOX jämfört med CRT. Efter att RAPIDO-studien stängde för inklusion 2016 har många centra i Sverige inkluderat patienterna i multicenterstudien LARCT-US (Locally Advanced Rectal Cancer Trial Uppsala Style), som bygger på experimentarmen i RAPIDO-studien, med 5x5 Gy men med kortare preoperativ cytostatikabehandling (12 veckor). På ASCO 2020 presenterades den franska Prodige 23-studien, där neoadjuvant mFOLFIRINOX före CRT gav signifikant högre andel kompletta remissioner och bättre metastasfri överlevnad än med enbart CRT som preoperativ behandling bdd3c10d-14b0-409d-9caa-15f7476167101248944389218. Sammantaget tyder dessa studier på positiva effekter med neoadjuvant kombinationscytostatika, genom att både bidra till fler patologiskt kompletta responser och minskad risk för fjärrmetastasering (se också nedan angående den kinesiska STELLAR-studien).

Andelen patienter som får preoperativ strålbehandling innan operation av rektalcancer varierar mycket mellan olika länder. I Sverige får 60–65 % av patienterna någon form av preoperativ strålbehandling, med mycket lite variation mellan olika regioner e3fd2987-66ac-41ca-8ddc-128f737990ca1258944489218aa0121e7-7ec5-4d7d-8fc2-c2926da0fe511268944489218. Majoriteten av dessa får 5x5 Gy. Av dem som strålas fick tidigare 15–25% CRT, men denna andel har sjunkit på senare år och var 2018 ca 10%. Lokalrecidivfrekvensen i Sverige ligger kring 5 %. I Norge förbehandlas färre patienter, numera ca 40 %, mestadels CRT vid cT4 eller hotad mrf (<2 mm, inte ≤ 1 mm som i Sverige). Lokalrecidivfrekvens och överlevnad ligger numera på samma nivå i Norge som i Sverige 73628c18-2916-43ea-8e63-4ac1f6427ba51278944489218 I en studie från Danmark, inkluderande relativt tidiga tumörstadier, rapporteras också 4–5 % lokalrecidiv trots att endast ca 30 % får preoperativ behandling, i form av CRT. Dessa jämförelser talar för att vi strålbehandlar onödigt många patienter i Sverige. I nedanstående behandlingsrekommendationer har därför kriterierna för behov av preoperativ strålbehandling skärpts och om dessa åtföljs kommer andelen patienter som strålbehandlas preoperativt att minska till cirka 50 %. Om de striktare kriterierna för att på MRT avgöra om körtelpositivitet föreligger eller inte kommer andelen som stårlbehandlas att minska ytterligare. Förhoppningen är att detta inte leder till fler lokalrecidiv.

Här beskrivs en rekommendation för selektion av patienter till rutinbehandling bestående av antingen kirurgi direkt, eller strålbehandling 5x5 Gy, med eller utan cytostatika, följt av kirurgi. En del förändringar har gjorts jämfört med föregående vårdprogram, vilket innebär att färre patienter kommer att bestrålas. Rekommendationerna består av tre olika behandlingsnivåer, 1) kirurgi direkt, 2) 5x5 Gy följt av kirurgi, 3) 5x5 Gy följt av cytostatika följt av kirurgi. Detta baseras på risk för såväl lokal- som fjärrecidiv.

Låg risk

Tidig cancer, risken för lokalrecidiv med enbart kirurgi är högst 6–8 %, där man kan avstå från preoperativ strålbehandling och operera direkt. Här ingår majoriteten av cT1-2 och numera alla höga cT3 mrf-. Vidare kan patienter med begränsad cT4a övervägas för kirurgi direkt. Nytt är också en mer selektiv bedömning avseende cN+. cN1 motiverar inte längre preoperativ strålbehandling, såvida inte mrf+ föreligger. ”Låg risk”-gruppen, där man kan avstå från preoperativ strålbehandling, har tidigare ansetts omfatta 20–40 % av patienterna, men kommer med dessa nya kriterier att bli större.

Intermediär risk

Primärt resekabel tumör där risken för lokalrecidiv med enbart kirurgi är högre än 6–8 % och kort preoperativ strålbehandling 5x5 Gy rekommenderas. Här ingår numera flertalet lågt belägna tumörer, T4a (om utbrett engagemang), T4b (om inväxt i lätt-resekabelt organ), EMVI, samt lymfkörtelmetastasering cN2 vid tumörer i mellersta och distala rektum. ”Intermediär risk”-gruppen har tidigare ansetts utgöra 40–60 %. De nya riktlinjerna innebär en migration mellan riskgrupperna men sannolikt kommer ”intermediär risk”-gruppen, där 5x5 Gy rekommenderas, att minska något. Å andra sidan kommer nu även majoriteten av ”högrisk”-patienter erhålla 5x5 Gy varför det totala antalet patienter som får 5x5 Gy att öka. För beskrivning av genomförandet av preoperativ 5x5 Gy och tidpunkt för operation, se nedan. I och med RAPIDO-studien kommer flera patientkategorier inom ”intermediär risk” gruppen att även erhålla neoadjuvant cytostatika.

Hög risk

Lokalt avancerad rektalcancer, där tumörkrympning behövs för att öka chansen för radikal kirurgi eller för att kunna begränsa det kirurgiska ingreppet. Standardbehandling i denna situation var tidigare CRT med fördröjd kirurgi, vilket nu ändras till 5x5 Gy med cytostatika. Exempel på situationer då tumörkrympning önskas inför kirurgi är om primärtumören växer ≤ 1mm från mesorektal fascia (mrf+) och vid inväxt i annat organ (cT4b), som inte är lätt att resecera, såsom prostata, vesiculae seminales, urinblåsa, bäckenvägg. Ett specialfall utgör metastasering till laterala lymfkörtlar, belägna utanför mesorektum, se avsnitt 16.2.3. Huvudsyftet är då att eradikera metastasen och på så vis kunna undvika lateral lymfkörtelutrymning. Detta har hittills varit en indikation för CRT. Huruvida 5x5 Gy följt av cytostatika är lika bra i denna situation ger inte RAPIDO-studien något tydligt svar på.
För patienter med nedsatt allmäntillstånd eller mycket komorbiditet, som ej bedöms tåla vare sig kombinationscytostatika eller CRT, är 5x5 Gy med fördröjd kirurgi ett alternativ.

Sekventiell behandling

Vilket behandlingsprotokoll bör användas framöver? Anledningen till de ändrade riktlinjerna är resultaten från RAPIDO-studien. Där gavs 5x5 Gy följt av 6 cykler CAPOX (18 veckor) och därefter kirurgi, vilket därför får ses som det evidensbaserade förstahandsvalet. Eftersom detta innebär en relativt lång preoperativ behandling rekommenderas en ny MRT av rektum efter 3 cykler CAPOX och vid dålig respons kunna avbryta behandlingen och operera patienten istället. Strålbehandling följt av 6 cykler CAPOX är behäftad med biverkningar. I RAPIDO-studien sågs diarré grad 3+ hos 18% av patienterna och 15% fick avbryta CAPOX i förtid pga biverkningar. Neurotoxiciteten av oxaliplatin är kummulativ.

I LARCT-US-protokollet ges 5x5 Gy följt av 4 cykler CAPOX (12 veckor) preoperativt. Prelimära resultat från LARCT-US (andel c+pCR, NAR-score) förväntas under slutet av 2021. Förhoppningen är att den kortare cytostatikabehandlingen ger färre biverkningar och att den antitumorala effekten är likvärdig. IDEA-studien tyder på att 3 månaders adjuvant CAPOX inte är sämre än 6 månaders CAPOX för majoriteten av patienter med koloncancer. LARCT-US-protokollet har använts som standardbehandling under senare år på flera håll i landet. Det finns goda skäl att betrakta detta som ett acceptabelt alternativ till RAPIDO-protokollet. Samma protokoll som i LARCT-US användes i en kinesisk studie, STELLAR, rapporterad på ASCO 2021 7a230ba2-ff76-40f0-a164-f69fcacf1a831288944689218. I studien inkluderades 599 patienter som randomiserades mellan konventionell CRT och det experimentella protokollet. En komplett remission (cCR+pCR) var signifikant vanligare efter den experimentella behandlingen (23% mot 13%, p=0,001). Sannolikheten för DFS och OS efter 3 år var också högre i experimentarmen än i kontrollarmen (65% och 87% mot 62% och 75%, ns respektive p=0,04). Dessa resultat stöder slutsatsen att LARCT-US protokollet också är bättre än tidigare referensbehandling CRT, men säger ingenting om RAPIDO-protokollet är mer effektivt.

Kemoradioterapi

Majoriteten av patienter som tidigare fått CRT kommer alltså nu i stället rekommenderas sekventiell behandling, se ovan. I vissa situationer kan dock CRT fortfarande vara ett alternativ, exempelvis till patienter som inte bedöms tåla CAPOX/FOLFOX, pga komorbiditet.

Vid CRT ges strålbehandling som regel upp till åtminstone 50 Gy på 25–28 fraktioner (dvs 1,8–2,0 Gy/fraktion) till primärtumör, kombinerat med capecitabin eller 5FU (för detaljer se nedan). Vid vissa centra ges en boost upp till 54 Gy. Optimal tidpunkt för kirurgi efter CRT är oklar. På många håll görs en utvärdering av tumörrespons efter cirka 6 veckor och kirurgi efter cirka 8 veckor, vilket i flertalet fall kan vara rimligt. Om ytterligare tumörregress behövs, exempelvis vid överväxt på laterala strukturer eller högt upp mot sakrum, vilka är svårresekabla utan betydande morbiditet, kan man vänta upp till 12 veckor med kirurgi, under förutsättning att tumören svarat på behandlingen, dvs tumörregress noterats på MRT.

I Stockholm III-studien jämfördes operation direkt (3–7 dagar) med fördröjd kirurgi (4–8 veckor) efter kort preoperativ strålbehandling 5x5 Gy till patienter med primärt resekabel rektalcancer. Inga skillnader sågs beträffande lokalrecidivrisk, RFS eller OS. Effektmässigt verkar det alltså inte spela så stor roll om man väljer operation direkt eller fördröjt. Det finns för- och nackdelar med båda alternativen. Fördelarna med direkt kirurgi är mindre akutbiverkningar av strålbehandlingen (enterit uppträder som regel först efter 1–2 veckor) och att patienten snabbare ”blir av med sin cancer”. Detta leder också till att eventuell adjuvant cytostatika kan komma igång snabbare. En fördel med fördröjd kirurgi är att man uppnår fler kompletta remissioner (15 % vs 1 %), vilket i Stockholm III-studien dock inte påverkade lokalrecidivrisk eller överlevnad. Komplett remission verkar således inte ha något egenvärde om man ändå skall operera bort tumören. Däremot kan en komplett remission vara värdefull om man väljer en ”watch and wait”-strategi, se 13.3. I studien noterades färre postoperativa komplikationer med fördröjd kirurgi. Detta verkar dock bara gälla om operationen genomförs dag 5–7 efter avslutad strålbehandling, vilket även tidigare studier har visat. Vid direktkirurgi bör därför ingreppet genomföras inom det snäva intervallet 2–4 dagar efter att strålbehandlingen är klar. Fördröjd kirurgi kan ha fördelar. Väntetiden till operation kan användas till att vid behov optimera patienten inför kirurgi, med exempelvis nutritionsstöd, rökavvänjning och fysisk aktivitet. En annan potentiell vinst med fördröjd kirurgi är att man under vänteperioden har möjlighet att ge systemisk cytostatikabehandling, se nedan. Ytterligare en fördel med fördröjd kirurgi är att patienter som går i komplett respons (cCR) potentiellt kan slippa kirurgi. Åsikterna om när man ska operera efter kort preoperativ strålbehandling skiljer sig åt i landet. I vissa regioner har man konsekvent gått över till fördröjd kirurgi, medan andra regioner håller kvar vid de gamla rutinerna, d.v.s. operation 2–4 dagar efter avslutad strålbehandling.

Exakta kriterier för selektion av patienter till preoperativ strålbehandling är svåra att ge. I nedanstående tabell 12 har vårdprogramgruppen sammanställt grundrekommendationer baserade på cTNM enligt MRT. Detta är en reviderad version jämfört med föregående vårdprogram. Denna lathund kan användas som ett stöd vid MDK-diskussionen och gäller för patienter utan fjärrmetastaser, i gott allmäntillstånd, som bedöms tåla den onkologiska behandlingen och kurativt syftande resektion. I slutändan handlar det ändå om en individuell bedömning där avvikelser från dessa grundrekommendationer kan bli aktuella.

Tabell 12. Indikationer för preoperativ strålbehandling vid rektalcancer utifrån MRT-baserat cTNM-stadium.

*Vid T4a: om begränsad utbredning kan kirurgi direkt övervägas

**Ingick i RAPIDO-studien varför 5x5 + cyt kan vara ett alternativ pga relativt hög risk för fjärmetastasering. Enbart cytostatika utan strålbehandling (jfr koloncancer – FOxTROT-studien) kan också övervägas.

Förklaringar:

Höjdangivelsen avser avståndet i cm, uppmätt med stelt rektoskop, från analöppningen till tumörens nedre kant. En diskussion pågår internationellt om att ändra definitionen av rektum och i stället använda MRT.

Intersfinkterplan ligger mellan interna och externa sfinktermusklerna c4a9635b-9788-4f55-accc-7bf5656b018a1298944889218. I praktiken innebär ”växt i intersfinkterplan” att tumören engagerar analkanalen.

T1: invasion i submukosa, T2: invasion i muscularis propria, T3: invasion utanför muscularis propria (T3a: <1 mm, T3b: 1–5 mm, T3c: 6–15 mm, T3d> 15 mm), T4a: serosagenomväxt, peritonealt engagemang, T4b: överväxt på annat organ. Lätt resekt: ”lätt resektabelt” organ såsom bakre vaginalvägg. Svårt resekt: ”svårt resektabelt” organ, såsom prostata, urinblåsa, bäckenvägg.

N1a: 1 perirektal lgl-met, N1b: 2–3 perirektala lgl-met, N1c: TD perirektalt, N2: >3 perirektala lgl-met. För att klassa lgl som patologisk krävs: i) diameter kortaxel >9 mm + minst 1 av kriterierna ”rund form”, ”oregelbunden kant”, ”heterogen signal”, eller ii) diameter kortaxel 5–8 mm + minst 2 av kriterierna ovan eller iii) diameter kortaxel <5 mm + samtliga 3 kriterier ovan. Detta är en lätt modifierad version av riktlinjer [74], från European Society of Gastrointestinal Radiology.

Mrf+ = mesorektal fascia engagerad (<1 mm marginal), Lat lgl = lymfkörtelmetastaser utanför mrf.

Perit omsl = peritoneala omslagsvecket

TD = tumor deposit

EMVI = extramural vaskulär invasion.

0 = ingen preoperativ behandling, op direkt,

5x5 = kort preoperativ strålning 5x5 Gy, op inom 4 dagar efter avslutad strålning eller 4 – 8 veckor efter avslutad strålning.

5x5 + cyt = kort preoperativ strålning 5x5 Gy följt av CAPOX x 4–6 (eller FOLFOX x 6-9)

Figur 7. T2-viktad coronar MRT-bild som visar det intersfinkteriska planet.

För sekventiell behandling med strålbehandling och preoperativ cytostatika, se ovan. En annan strategi är att ge enbart cytostatika som preoperativ behandling. Vid tidiga tumörer finns pCR-nivåer kring 25 % rapporterade 11eb1f23-4ec0-431e-8630-f7b4fa9afce01308945289218. En randomiserad kinesisk studie visade lägre andel pCR med preoperativ cytostatika än med CRT a24f3862-a92d-49ae-b1ba-078b4b123b6c1318945289218 vid stadium II/III, överlevnadsdata har ännu ej rapporterats. Att ge enbart cytostatika preoperativt kan därför inte rekommenderas som standardbehandling, undantaget patienter med lokalt avancerad rektalcancer där det finns kontraindikationer mot strålbehandling, exempelvis pga tidigare bäckenbestrålning.

En hög rektalcancer, belägen ovan peritoneala omslagsvecket, kan i princip betraktas som en koloncancer. I FOxTROT-studien randomiserades patienter med koloncancer T3-4/N0-2 till kirurgi direkt eller 3 cykler FOLFOX följt av kirurgi (n=1052), med adjuvant FOLFOX i båda armarna. Första data från studien presenterades på ASCO 2019 72730657-b93b-44c5-8e6a-ab854c2d75e91328945289218. I cytostatikaarmen sågs signifikant histologisk downstaging och högre andel radikalt opererade, och en gräns-signifikant lägre recidivrisk vid 2-år (17% vs 21%, p=0.04), jämfört med direktkirurgi. Överlevnadsdata har ännu inte presenterats. Även om FOxTROT-studien ännu inte är entydigt positiv, har användningen av neoadjuvant cytostatika av koloncancer ökat, fr.a. vid lokalt avancerad sjukdom. Motsvarande strategi kan därför övervägas även vid högt belägen rektalcancer, om det inte finns indikation för strålbehandling.

Vid rektalcancer med synkrona fjärrmetastaser kan det bli aktuellt med både strålbehandling, cytostatika och kirurgi. Detta blir ofta individuella bedömningar beroende på bl.a. resektabilitet, tumörbörda och symtombild. Se Bilaga 2 (lever) och kapitel 15.  Viktigt att dessa patienter diskuteras på MDK. För patienter med symtomgivande rektaltumör och begränsad fjärrmetastasering kan man lämpligen börja med strålbehandling 5x5 Gy följt av kombinationscytostatika och därefter eventuellt operabilitetsbedömning. Denna behandling kan väljas även vid lokalt avancerad, potentiellt resektabel rektaltumör och resektabla fjärrmetastaser. Vid liten icke-symtomgivande primärtumör och utbredda fjärrmetastaser är det oftast lämpligare att starta med cytostatika och ge strålbehandling 5x5 Gy i senare skede vid begynnande symtom från rektaltumören. Om sådan patient kan bli föremål för kurativt syftande metastaskirurgi kan strålbehandlingen 5x5 Gy ges före den planerade metastaskirurgin, varvid ”väntan” inför primärtumörkirurgin blir fallet.

Enbart onkologisk behandling i kurativt syfte vid rektalcancer har visats fungera i fallserier där urvalskriterier och extern validitet dock är osäker afb6535d-948e-4db4-81c1-63014132a3f5133894518921847523ac0-3c35-4081-8b82-e4da7daf4fc31348945189218640a4c13-44b2-4775-ac44-da0c5e72fbab13589451892183a19f26c-d227-4653-9130-5367a7e2a80a13689451892180a06b154-fb2f-4d06-b240-26387e85d3061378945189218070935e1-f846-4597-b461-1d41c949a6201388945189218. Framför allt har detta rört patienter som har behandlats med preoperativ behandling inför kirurgi och där ett komplett tumörsvar (kliniskt komplett respons, cCR) har upptäckts vid radiologisk och klinisk utvärdering efter förbehandling och innan kirurgi. Patienter med komplett respons har då erbjudits att avvakta kirurgi och istället sättas i ett kontrollprogram med tät uppföljning.

Aktuella stråldoser i dessa fallserier varierar, men 45–54 Gy är de stråldoser som är vanligast. Även preparatval respektive schema för cytostatika varierar, såväl intravenös 5-fluorouracil med leukovorin som peroral capecitabin har använts i tillägg till strålning.

Vid tidiga tumörer kan cCR uppnås efter radiokemoterapi i upp emot hälften av fallen, medan motsvarande siffra vid lokalt avancerade tumörer ligger på 10–20 %. Under uppföljning finns en risk för lokal tumöråterväxt (tumour regrowth) som är runt 20–30 % 3a19f26c-d227-4653-9130-5367a7e2a80a1368945189218.

Sedan 2016 finns ett nationellt studieprotokoll med registrering och utvärdering av patienter med cCR efter preoperativ behandling 6e4d4b83-386e-4e85-a77f-f873af533e741398945589218. Alla patienter som fått preoperativ behandling (radiokemoterapi eller strålbehandling) med avsikt att genomföra kirurgi 6–8 veckor efter strålslut (enligt rekommendation) bör utvärderas avseende tumörsvar innan kirurgi utförs. Denna utvärdering ska ske så att det är möjligt att operera patienten 8 veckor efter avslutade preoperativ behandling. Utvärdering sker med hjälp av multiparametrisk MRT, endoskopi och palpation. Kriterier för cCR finns tydligt angivna i studieprotokollet och bör följas inför inklusion i studien. Bedömningen ska ske vid något av de centrum i Sverige som deltar i den nationella studien och patienterna får därefter skriva på informerat samtycke och inkluderas i prospektiv tät uppföljning inklusive livskvalitetsmätningar, även detta via de nationella centra. Ansvariga för studien är Eva Angenete (Göteborg) och Anna Martling (Stockholm).

Tidiga tumörer ska behandlas enligt vårdprogrammet och preoperativ radiokemobehandling bör inte ges på indikationen möjlig komplett respons. Detta eftersom de cirka 50 % av patienterna som inte svarar med komplett respons då är försatta i en försämrad position avseende såväl sjuklighet som dödlighet efter kurativ syftande kirurgi. Dock pågår flera internationella studier av organbevarande behandling vid tidig rektalcancer. En av dessa är STAR-TREC 692f62fd-6710-4ac7-a3ce-c7d87cf3a0fa1408945689218, där man i England, Holland och Danmark nyligen avslutat en genomförbarhetsstudie och under 2021 startar en fas 3-del med ett tvåstegs-förfarande där patienten först får välja mellan organbevarande behandling och direktkirurgi. Patienter som väljer organbevarande behandling randomiseras till antingen 5x5 Gy eller 25x2 Gy med capecitabin. Första utvärdering sker efter 11–13 veckor. Vid komplett remission går patienten in i ett uppföljningsprogram. Flera centra i Sverige kommer att delta i STAR-TREC (kontaktpersoner: Anna Martling och Pehr Lind, Stockholm).

Tidigare givet 1,8 Gy x 28 + cytostatika (Capecitabin eller FLv)

Target utgörs av GTV med marginal. Stråldos 1,8 Gy x 17 - 22 (30,6 – 39,6 Gy) + cytostatika (Capecitabin eller FLv).

Tidigare givet 5 Gy x 5

Target utgörs av GTV med marginal. Stråldos 1,8 Gy x 17 - 22 (30,6 – 39,6 Gy) + cytostatika (Capecitabin eller FLv) alternativt 4x5 Gy.

Symtomlindrande där ovanstående kemoradioterapi ej bedöms som lämplig

Target utgörs av GTV med marginal. Stråldos 4x5 Gy.

Till patienter som opererats utan preoperativ strålbehandling och där PAD visar R1-resektion eller andra karaktäristika förknippade med hög lokalrecidivrisk kan postoperativ CRT övervägas 11eb1f23-4ec0-431e-8630-f7b4fa9afce01308945889218. Ett alternativ är att istället ge adjuvant cytostatika, vilket ofta är att föredra fr.a. vid samtidig förekomst av faktorer associerade med ökad risk för fjärrmetastaser, såsom N+ eller EMVI+.

Användningen av brachyterapi vid rektalcancer har varit liten i Sverige. Det finns erfarenheter från olika internationella centra som visar att det finns en nisch i vissa kliniska situationer 628a72fa-bbcf-4b93-af8d-631e7a67f56f1478946089218. Nischen är så stor att kompetens för brachyterapi bör byggas upp på i första hand två centra i Sverige. Erfarenhet av brachyterapi finns hittills i Uppsala och Örebro. Verksamheten bör inte spridas på för många händer då den kräver lämplig utrustning och personlig skicklighet. I Uppsala finns utrustning för kontaktterapi samt endoluminal brachyterapi och i Örebro finns utrustning för interstitiell brachyterapi. 

Syftet med brachyterapi är att lokalt åstadkomma tillräckligt hög stråldos för att samtliga tumörceller lokalt kan eradikeras 1567b540-8f09-4a17-bdec-ba4bd59816691488946089218 när andra alternativ är otillräckliga eller olämpliga samt minska stråldosen till riskorgan i närheten. Det rör sig främst om patienter som är (mycket) gamla eller har betydande samsjuklighet, eller där abdominal kirurgi av andra orsaker (religiösa, kulturella) inte är möjlig. Brachyterapin kan i vissa fall ges som enda behandling men den kompletteras ofta med extern (kemo)radioterapi mot regional sjukdom 3a1d2226-e350-49f8-87c0-be36d4fefa541498946089218.

De tekniker som främst kommer i fråga är brachyterapi med efterladdning (Iridium 192) som kan ges antingen endoluminalt eller interstitiellt (tumörer större än 35 mm) och kontaktterapi med kV–röntgenstrålar (så kallad Papillon-terapi för tumörer upp till 35 mm). Dessa tekniker kan bidra till att organbevarande behandling blir aktuell för fler patienter. En internationell randomiserad studie pågår där värdet av kontaktterapi testas vid god respons på extern radiokemoterapi 09ee53f6-aa55-4ea5-979a-a35db7eb3eb31508946089218, kontaktperson är Calin Radu, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Målet med strålterapi är att ge tumörinnehållande vävnad en adekvat stråldos, ibland så hög som möjligt, och intilliggande normalvävnad så liten stråldos som möjligt. Protoner har fysiska egenskaper som gör att detta mål lättare uppnås. Protonterapi finns tillgänglig i Sverige sedan 2015 då den nationella anläggningen Skandionkliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala var färdig för patientbehandlingar. Jämförande dosplaneringsstudier vid lokalt avancerad rektalcancer visar på dosfördelar som kan vara kliniskt relevanta adf2b05b-62cb-4791-9730-11ee65850e481518946189218. Med Skandionkliniken finns möjlighet att i prospektiva kliniska studier ta reda på hur mycket bättre protoner är och i vilka stadier vinsterna uppväger kostnaderna. Dessa är främst de lokalt avancerade tumörerna som växer över på andra organ och strukturer som inte lätt kan opereras bort med radikalitet eller utan betydande morbiditet. Tidigare strålbehandlade patienter med lokalrecidiv eller recidiv i närheten av tidigare strålbehandlat område är också grupper som skulle kunna vara lämpliga för protonbehandling, särskilt patienter med recidiv lateralt i bäckenet. Potentiellt aktuella patienter kan diskuteras på den nationella protonkonferens som hålls varje onsdag kl 13.00 via videolänk. Där jämförs dosplaner för foton- resp. protonbehandling. Om man finner klara dosimetriska fördelar med protonbehandling kan patienten därefter remitteras till Skandionkliniken.

Under 2021 påbörjas en studie (PRORECT) där patienter som får preoperativ strålbehandling 5x5 Gy och cytostatika ad modum LARCT-US randomiseras mellan protoner och fotoner (kontaktperson: Alexander Vallman, Karolinska sjukhuset).

Riskorganen vid rektalcancerbestrålning är främst tunntarm och analsfinktrarna men också urinblåsa, inre genitalia och nerver. Patienter som bestrålats för rektalcancer har en 50-procentig ökad risk att få försämrad analfunktion efter en främre resektion. Eftersom inkontinensbesvär är vanliga hos äldre människor som opererats för rektalcancer även utan bestrålning har denna ökade risk endast kunnat konstateras i långtidsuppföljning av studierna där patienterna självrapporterat symtom 377bd3b2-f48d-4487-b26e-8752d4e84e2e1538946489218. Någon form av anala inkontinensbesvär ökar från cirka 40 % till cirka 60 % med strålbehandling. Mer påtagliga besvär med nattlig inkontinens ökar från cirka 8 % till 14 %. Om dessa besvär beror på direkt bestrålning av sfinktrarna eller påverkas av strålning av kvarvarande rektalstump eller nerver och kärl i lilla bäckenet är inte känt. De flesta studier har gjorts på patienter som bestrålats mot sfinktrarna. Det är viktigt att sfinktrarna inte bestrålas om inte tumören är så lågt belägen att en rektumamputation anses nödvändig. Vid tumörer 10 cm eller högre upp i rektum medför DT–planering med individuellt inritad target mindre bestrålning av kritiska strukturer. Även vid tumörer mellan 5–10 cm innebär DT–planeringen minskad risk för normalvävnadsbestrålning och/eller bättre targettäckning. Mesorektums mest anala del, vilken kan innehålla metastasförande lymfkörtlar är den volym som oftast bestämmer nedre fältgräns för tumörer på denna nivå.

Norska studier har också visat en påverkan på sexuell funktion hos både kvinnor e80a9c09-6677-486c-b190-ef19a1e644c41548946489218 och män 716211ca-aad9-43b4-8f78-f809fc38788e1558946489218 noterats. Vidare kan man se påverkan på manlig testosteronproduktion, framför allt om tumören är lågt belägen då dos till testiklarna kan vara svårt att undvika. Det finns stor risk för att spermieproduktionen och ovariefunktionen upphör efter strålning. Individualiserad nedre fältgräns kan påverka dosen till testiklarna. Med hänsyn till detta är det viktigt att inför neo–adjuvant strålbehandling med patienter i barnalstrande åldrar diskutera konsekvenser för fertilitet och möjlighet till infrysning av könsceller/vävnad.

Studierna har också visat ökad risk för sena tarmkomplikationer med ileus och diffusa subileusliknande buksmärtor 377bd3b2-f48d-4487-b26e-8752d4e84e2e1538946489218. I studierna har denna ökning noterats först efter 6–8 år och risken efter 13–15 års uppföljning är ökad med 50–100 % (från cirka 7–8 % till 12–14 %). Dessa riskökningar har setts i studier där bestrålad tarmvolym var betydligt större än den som används idag. Undvikande av bestrålning av lymfkörtlar ovanför bifurkationen iliaca interna–externa minskar sannolikt risken. Om det p.g.a. förekomst av patologiska lymfkörtlar i den regionen eller högt presakralt bedöms önskvärt att inkludera lymfkörtlar också upp mot a. mesenterica inferiors avgång från aorta kan detta sannolikt göras med modern strålteknik utan att risken för sen ileus förväntas bli större än den som studierna visat.

I en tidigare långtidsuppföljning av Uppsalastudien och SRCT sågs en ökad risk för sekundära maligniteter framför allt inom men också utanför bestrålad vävnad 299d9999-5854-47e1-97b1-3bd6753f93e51568946489218. Sedan dessa har dock tre nyare studier, baserade på större patientpopulationer och med längre uppföljning, inte kunnat påvisa någon signifikant ökning av risken för sekundära maligniteter med tillägg av vare sig kort eller lång preoperativ strålbehandling jämfört med enbart kirurgi 52dee9cf-a3e2-4e20-8702-4a407934d6c41578946489218ff110abf-8916-4c93-9ceb-dce9dd7fef3115889464892185a7435c6-9830-4ad2-8473-ee236ee959101598946489218. Som ett positivt ”bifynd” noterades i två av dessa studier 52dee9cf-a3e2-4e20-8702-4a407934d6c415789464892185a7435c6-9830-4ad2-8473-ee236ee959101598946489218 en minskad incidens av prostatacancer bland patienter som fått strålbehandling. I nuläget finns alltså inget som tyder på att preoperativ strålbehandling av rektalcancer skulle öka risken för sekundära maligniteter.

• Fraktionering och behandlingstid
  • Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy, helst givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Av olika skäl måste ibland behandlingen ges med avbrott för helgdagar. Detta får undantagsvis accepteras men total behandlingstid bör inte överstiga 8 dagar

Relation till andra behandlingar

• Kirurgi
  • Behandlingen ges preoperativt med syfte att minska risken för lokalrecidiv, dvs. påverka tumörceller som riskerar bli kvar efter kirurgin (neoadjuvant behandling)
  • Kirurgin genomförs optimalt inom 3–4 dagar efter sista strålfraktionen om behandlingen ges måndag–fredag. Startar behandlingen mitt i en vecka opereras patienten lämpligen 2–3 dagar efter sista strålfraktionen. Total tid bör inte överstiga 10 dygn från strålstart till operationsdag. Om detta inte är möjligt är det bättre om operationen fördröjs minst 4 veckor
• Cytostatika
  • Behandlingen skall inte kombineras med cytostatika

Rutiner under pågående behandling:

• Vid akut toxicitet i form av lågt sittande ryggsmärta med utstrålning glutealt eller ner i benen, kan man överväga att minska dosen till spinalkanal/nervrötter under resterande fraktioner. Ett sätt som tidigare användes var att sänka övre fältgränsen 2–3 cm nedom promontorium. Om patienten får ont även efter nästa fraktion, kan, om tumören sitter lågt ner, ytterligare reduktion av dosen till nervrötterna, alternativt en sänkning av övre fältgräns ske (översta lymfkörtelstationerna blir då inte adekvat bestrålade). En kort kortison–kur kan prövas, men dess värde har inte specifikt studerats. Med modern strålteknik är dock denna biverkan numera mycket ovanlig.

Dosspecifikation och targetdos:

• Targetdosen definieras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987).
• Behandlingen ges en gång dagligen med 1,8 Gy-2,0 Gy per fraktion, fem dagar per vecka. Mot PTVN ges en totaldos av 45 Gy. Totaldosen i PTVT är normalt 50 Gy, där olika fraktionssätt kan väljas, till exempel 1) 25 fraktioner à 1,8 Gy till hela behandlingsvolymen, följt av en boost på tre fraktioner mot PTVT till en slutdos av 50,4 Gy ”s.k. shrinking field teknik”. 2) 1,8 Gy per fraktion till PTVN och 2,0 Gy per fraktion till PTVT, 25 fraktioner, dvs ”simultan integrerad boost”. För att öka chansen till cCR eller för att öka chansen till radikal resektion vid avancerade tumörer, har vissa centra ökat dosen till PTVT till cirka 54 Gy. Ett alternativ som skall studeras (bland annat OPERA–studien) är att ge en boost med brachyterapi.

Relation till andra behandlingar:

• Behandlingen kombineras med cytostatika. Lämpligen ges capecitabin 825 mg/m² 2 gånger dagligen 7 dagar per vecka under strålbehandlingstiden. Ett alternativt schema med något lägre dosintensitet är 900 mg/m² 5 dagar per vecka, dvs. enbart de dagar strålbehandlingen ges. Ytterligare ett alternativ då capecitabin inte bedöms lämpligt är att ge 5FU bolus 400 mg/m2 följt 30–40 minuter senare av bolus calciumfolinat 100 mg, dag 1, 2, 11, 12, 21 och 22
• God kunskap om när cytostatika bäst ges i relation till strålbehandlingen saknas, men farmakokinetiska data talar för att capecitabin bör ges 1–2 timmar före strålningen och därefter 12 timmar senare. 5FU ges också cirka 1 timme före strålningen
• Utvärdering av behandlingsresultat görs första gången så att patienten kan opereras vid 8 veckor. Har tumören då inte regredierat påtagligt rekommenderas kirurgi. Vid komplett eller mycket god regress görs nästa utvärdering efter ytterligare cirka 6 veckor. Om patienten då är i komplett remission (cCR) påbörjas uppföljningsprogrammet om patienten är villig att avstå kirurgi. I annat fall rekommenderas kirurgi (se även 13.3.3 Organbevarande behandling).

Specificering av volymer:

• CTVN vid kurativt syftande behandling
  • Se ovan
• CTVT vid palliativ behandling eller kort förväntad överlevnad
  • Omfattar oftast enbart primärtumören och eventuellt patologiska lgl med 1 cm marginal. Finns fjärrmetastaser finns det ingen anledning att bestråla lgl profylaktiskt, såvida inte fjärrmetastaserna kan opereras radikalt

Dosspecifikation och targetdos:

• Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Behandlingen ges lämpligen måndag–fredag, men kan även påbörjas en annan veckodag. I samband med stora helger får behandlingsuppläggningen individualiseras. Total behandlingstid bör dock inte överstiga 8 dagar.

Relation till andra behandlingar:

• Eventuell operation genomförs 6 till 8 veckor senare eller efter det ev. cytostatikabehandling avslutats
• Behandlingen skall inte kombineras med samtidig cytostatika
• Om cytostatikabehandling planeras efter strålbehandlingen, startas denna lämpligen 2--3 veckor efter sista strålfraktionen.
• Om strålbehandling 5x5 Gy planeras efter kombinationscytostatika, bör man avvakta med start av strålbehandlingen tills eventuella akuta biverkningarna (fr.a. diarré och benmärgspåverkan) av cytostatika har minskat till grad <1.