Behandling av primär behandlingssvikt och återfall
Rekommendationer
- Vid svikt på singelbehandling byts regimen till annat singelpreparat vid hCG < 3 000 IU/L, i annat fall till kombinationsbehandling.
- Vid svikt på kombinationsbehandling övergår man till EP/EMA alternativt TE/TP.
- Vid återfall ska kombinationsbehandling övervägas i första hand oberoende av riskgrupp.
- Kirurgi ska alltid övervägas som del i återfallsbehandling.
- Patienter med behandlingsresistent eller återkommande sjukdom trots två tidigare kombinationsregimer ska diskuteras på internationell multidisciplinär konferens. Högdos cytostatikabehandling med stamcellstransplantation eller immunterapi kan vara aktuell.
- Idag saknas det formellt godkänd indikation och hälsoekonomisk prövning av PD1/PDL1-hämmare vid de nu aktuella indikationerna.
Återfall efter avslutad primärbehandling i komplett remission för GTN är generellt låg. Omkring 8 % av högriskpatienter återfaller i sin sjukdom, jämfört med 3,5 % av lågriskpatienter 220. Riskfaktorer för behandlingssvikt eller återfall är stor initial tumörbörda, otillräcklig primärbehandling, misslyckade potentiella behandlingar eller kompliansproblematik. Övriga kända riskfaktorer för återfall är mer än 12 månaders intervall mellan föregående graviditet och start av cytostatika, mer än 14 veckor från start av cytostatika till hCG-normalisering och närvaro av lunglesioner efter avslutad behandling 176. Majoriteten (75 %) av de fåtal återfallen diagnostiseras inom första året efter behandlingsavslut. I en stor genomgång av över 4 000 fall av GTN i Storbritannien fann man inga återfall efter 7 år efter avslutad behandling 220. En ny graviditet inom det första året efter behandlingsavslut har inte visat sig öka risken för återfall 221.
Lågriskfall
Man räknar med att i princip 100 % av alla patienter i lågriskgruppen botas med behandling. Mellan 30 och 90 % av alla patienter går i komplett remission på metotrexat enbart. Vid svikt på metotrexat finns publicerade data som rekommenderar byte till den andra singelregimen daktinomycin vid hCG-nivåer < 1 000 IE/L. Om svikten inträffar vid högre S-hCG-värden (> 1 000 IE/L) byter man till kombinationsbehandling, företrädesvis EMA/CO med etoposid, metotrexat och daktinomycin alternerande med cyklofosfamid och vinkristin 222. Eftersom så hög andel som drygt 90 % av alla lågriskpatienter går i komplett remission på någon av singelregimerna metotrexat eller daktinomycin, så finns det numer en acceptans på många centrum att öka gränsvärdet på hCG till 3 000 IU/L innan byte till den mer toxiska regimen med EMA/CO. Om svikt uppstår även efter övergång till daktinomycin rekommenderas byte till EMA/CO 176. Ett alternativ till EMA/CO kan vara karboplatin AUC 6 var tredje vecka som alternativ behandling i högriskgruppen 190191. I TrophImmun, en fas 2-studie från Frankrike, behandlades 15 patienter med lågrisk GTN som sviktat på första linjens singelbehandling med avelumab, en humaniserad antikropp mot proteinet PD-L1. Toxicitetsprofilen var gynnsam, men endast 50 % gick i komplett remission 223.
Vid återfall efter behandling med sedvanliga lågriskprotokoll kan singelbehandling övervägas i utvalda fall, men resultat från studier saknas och den generella rekommendationen är kombinationsbehandling med i första hand EMA/CO. Behandling för återfall av lågrisk GTN är fortsatt kurativ.
Högriskfall
Uppskattningsvis 20 % av högriskpatienterna sviktar på primärbehandling med EMA/CO eller får återfall, men 75–80 % svarar på ytterligare behandling och prognosen är ändå mycket god 34151. Vid svikt på EMA/CO används oftast EP/EMA som första salvagebehandling. Regimen är betydligt mer benmärgstoxisk än EMA/CO, varför profylaktisk benmärgsstimulerande behandling rekommenderas från behandlingsstart. Med tillägg av cisplatin i kuren rekommenderas även full hydrering och magnesiumtillskott. I en av de ursprungliga rapporterna om EP/EMA behandlades 42 patienter med svikt på EMA/CO (inklusive 8 patienter med PSTT), och komplett remission uppnåddes hos 34 patienter (81 %) 224. I en annan studie rapporterades 23 av 28 patienter (82 %) uppnå komplett remission efter regimbyte från EMA/CO till EP/EMA, i vissa fall i kombination med kirurgi eller helhjärnstrålning 225. En annan cytostatikaregim som visats vara likvärdig med EP/EMA är TE-TP, där paklitaxel och etoposid alterneras varannan vecka med paklitaxel och cisplatin. TE/TP har en betydligt gynnsammare biverkningsprofil än EMA-EP och tolereras därför bättre, och har också visat relativt bra resultat hos tidigare tungt behandlade patienter 226.
Patienter med behandlingsresistent eller återkommande sjukdom trots två tidigare kombinationsregimer bör diskuteras på multidisciplinär konferens. Eftersom sjukdomen är ovanlig, är prospektiva kliniska studier svåra att bedriva, särskilt för återkommande sjukdom. Alternativa cytostatikaregimer finns tillgängliga för patienter som utvecklar resistens eller återkommande sjukdom, men ingen av dessa har använts i en tillräckligt stor patientkohort för att identifiera en specifik regim som det optimala valet 227.
För patienter som sviktar på åtminstone två kombinationsregimer har högdos cytostatikabehandling med efterföljande autolog stamcellstransplantation beskrivits. Rapporterna innefattar ett fåtal patienter och resultaten är divergerande, och man har inte kunnat fastställa några prognostiska variabler för vilka patienter som svarar på behandlingen 228229 En av de största sammanställningarna har inkluderat 32 patienter med någon form av behandlingsrefraktär GTN, varav 13 patienter (41 %) överlevde sin sjukdom och 9 (28 %) botades utan ytterligare behandling. Bättre effekt sågs vid två efterföljande behandlingar. Behandlingen är dock mycket toxisk och förenlig med en hög behandlingsrelaterad sjuklighet och en dödlighet på upp mot 10 % 230.
Pembrolizumab är en humaniserad antikropp som binder till programmerat celldödprotein 1 (PD-1) och därigenom blockerar liganderna 1 och 2 (PD-L1/PD-L2) från receptorinteraktion. I en rapport, där 4 patienter med behandlingsresistent eller återkommande GTN fick pembrolizumab, gick 3 av patienterna (75 %) i komplett remission på given behandling. Uppföljningstiden var 24, 15 och 5 månader. Alla patienter hade tumörer med > 90 % PD-1-uttryck. Dessutom uttryckte tumörerna hos de 3 patienterna med behandlingssvar tumörinfiltrerande lymfocyter (TILs), vilket saknades hos den patient som inte svarade på behandlingen 231. Idag saknas det formellt godkänd indikation och hälsoekonomisk prövning av PD1/PDL1-hämmare vid de nu aktuella indikationerna.
En amerikansk rapport finns om en 36-årig patient med metastaserade koriokarcinom med svikt på flera linjers kombinationscytostatika inklusive stamcellstransplantation, som uppnådde remission i minst 4 år på en kombination av monoklonal anti-endoglin-antikropp och bevacizumab 232. Detta resultat har dock inte kunnat upprepas.
Kirurgins roll vid behandlingssvikt eller återfall
Innan man går över till ytterligare cytostatikabehandling vid svikt eller återfall bör aktuellt tumörstatus kartläggas ordentligt. Kirurgisk åtgärd bör övervägas beroende på tumörlokalisation och omfattning, och kan i vissa fall bli botande. Indikationer för kirurgi vid metastaserad GTN är framför allt hemostaskontroll och exstirpation av cytostatikaresistenta tumörfoci. Ett flertal centrum har försökt etablera preoperativa prognostiska faktorer för optimalt utfall av kirurgi. I en översiktsartikel om kirurgisk behandling av cytostatikaresistent GTN sammanfattar Feng et al. indikationerna för kirurgi. Dessa innefattar tillräckligt gott performance status för att klara planerat ingrepp, avsaknad av aktiv tumör utanför planerat operationsområde, ej spridd cytostatikaresistent sjukdom och så lågt preoperativt hCG som möjligt 232. Ytterligare data talar för att negativa prognostiska faktorer för lyckad återfallskirurgi är ålder över 35 år, föregående icke-molär graviditet, metastaser till andra organ än uterus och lunga och preoperativt hCG > 10 IU/L 233. Dessa faktorer kan bidra till val av patienter för salvagekirurgi, men en individuell bedömning av varje patient är förstås nödvändig.